Clases Inmuno 2 Parcial

Sistema de Complemento
Qu es el sistema del Complemento?

Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 Pr- del suero, que interaccionan entre s de modo regulado formando una cascada enzimtica, permitiendo una amplificacin de la respuesta humoral.
La activacin y fijacin del C a microorganismos constituye un importantsimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminacin del antgeno y generando una respuesta inflamatoria.
La mayora de los componentes del complemento se sintetizan en el hgado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan clulas epiteliales y el factor D el adipocito.
Existen varios receptores especficos para distintos componentes activados del complemento, y que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos.
Nomenclatura En la va clsica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes son (segn su orden de actuacin): C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.
Muchos son proenzimas (zimgenos) que requieren su rotura proteoltica para convertirse en enzimas activas. Las formas inactivas se denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b es iC4b.
Nomenclatura
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6,C7, C8, C9 ) via Clsica y complejo ataque de membrana Requieren escisin proteoltica para activarse Cuando estn activos ej: C4b2a = Convertasa de C3 Al unirse a la accin, muchos factores del complemento son escindidos proteolticamente en dos fragmentos a y b.
etc
Los fragmentos b, normalmente ms grandes se unen al complejo molecular en formacin. Al unirse adquieren capacidad enzimtica para actuar sobre el siguiente componente.
Los fragmentos a, ms pequeos migran y sirven como agente quimiotcticos para clulas de la inflamacin.
Excepto fragmento C2a que es el ms grande a a
Nomenclatura factor B, factor D, factor P=> via alterna Receptores del complemento
Receptor C5a Sistema de numeracin para fragmentos vg: ( CR1 a CR4)
Actividad
Defensa contra bacterias Eliminacin de Inmunocomplejos Individuos deficientes en complemento >desarrollo de infx. Recurrentes por bacterias > prod. De inmunocomplejos Opsonizacin, activacin de leucocitos, lisis de clulas blanco.
Opsonizacin
La fagocitosis es especialmente efectiva cuando las clulas fagocticas pueden utilizar ambos, un receptor para Fc y un receptor para complemento (CR1, CR3, CR4) pues el patgeno a destruir est doblemente sealizado.
Activacion de leucocitos
Fragmentos pequeos (a) difunden facilmente Se unen a M quimiotaxis Lisis de Celulas Blanco (MAC)
Insercin de cilindro en bicapa lipidica
Fragmentacin osmtica
Activacin del complemento

Reconocer lo extrao en el contexto de lo propio
Cel. T y Anticuerpos.
El complemento tambin lo realiza Clulas del Individuo poseen moleculas que evitan el depsito de C3b Superficie de clulas extraas no poseen tales molculas
De Donde provienen Higado, especialmente Bazo y ndulos linfticos medula sea M C1q y C3
Via Clasica
Comprende 4 componentes ( C1 {q,r,s}, C2, C3, C4 )
Unidad de Reconocimiento (C1 {q,r,s}, );

Unidad activacin Enzimatica (C2, C3, C4)
Unidad de Ataque de membrana ( C5 a C9)
Se inicia por unin de C1q a complejos Ag-Ab. La unin de Ab al Ag causa cambios conformacionales en su porcin Fc(CH2)del Ab unido, permitiendo la unin de C1q. C1q no se une a anticuerpos libres. Los dems componentes se aaden en serie. Los isotipos IgG e IgM (en menor medida IgA) son capaces de unir C1q.
C1q se une al Ag-Ab. C1(rs) hidroliza C4 en C4a + C4b C4b se une a la superficie bacteriana
C4b une C2 y C1s lo hidroliza en C2a + C2b
C4b2a C3 convertasa hidroliza C3 en C3a + C3b Algunos C3b se unen a C4b2a y forman C4b2a3b
Produccin amplificada de C3b y unin a superficies.
C2a se une a C4b y forman C4b2a convertasa de C3
C4b2a3b es la convertasa de C5
C3
C3a potente mediador de la inflamacin Acta como anafilotoxina y estimula la liberacin de histamina Quimiotctico para PMN y neutrfilos C3b unida a C4b2a Convertasa de C5 C3b lejos de C4b2a en forma independiente fagocitosis C3b opsonina
ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

la ruta clsica conecta con el SI adaptativo por medio de su interaccin con inmunocomplejos. La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecfica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clsica, pero que se inicia sin necesidad de Acs, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
Rutas de Activacin
Va Clsica
Acs Acs se se unen unen al al Ag Ag especfico especfico o o la la superficie superficie del del patgeno patgeno
Va Lectinas
Protena Protena Ligadora Ligadora de de Manosa Manosa se se une une a a la la superficie superficie del del patgeno patgeno
Va Alterna
Superficie Superficie del del patgeno patgeno constituye constituye un un ambiente ambiente local local que que activa activa C C
Activacin del Complemento

Opsonizacin Opsonizacin del del patgeno, patgeno, facilitando facilitando captura captura y y muerte muerte por por fagocitos fagocitos
Reclutamiento Reclutamiento de de
clulas clulas inflamatorias inflamatorias
Lisis y muerte del patgeno
El C1q tiene forma de ramillete, su extremo carboxi-terminal tiene configuracin globular, y es el sitio de unin a la porcin Fc de la inmunoglobulina.
C1q se puede unir a dos o ms IgG a travs de sus respectivos dominios C 2; en esta unin simultnea colabora el hecho de que las distintas molculas de IgG forman parte de un mismo inmunocomplejo .
Se puede unir a dos o ms dominios C 3 de distintas subunidades de la misma molcula pentamrica de IgM. En esta unin interviene un cambio conformacional previo de la IgM: la IgM pentamrica libre es plana, pero al unirse al antgeno adopta una configuracin "en grapa" (los brazos Fab forman ngulos con las porciones Fc), y es entonces cuando el C1q puede unirse a distintos monmeros del mismo pentmero de IgM.
La va Alterna
Comprende 4 componentes: ( C3, factor B, factor D, factor P ) Iniciada por la unin de C3b a superficies bacterianas (va clsica) o de modo espontneo. El resto de los componentes se aaden en serie.
Resultados de la va Alternativa
Elevada produccin de C3b y unin de C3b a superficies microbianas. Produccin de C3Bb3b, que funciona como convertasa de C5 capaz de activar C5 e iniciar MAC
C3b se une a superficies microbianas
C3b une el factor B para formar C3bB
El Factor D hidroliza al factor B en Ba + Bb C3bBb es convertasa de C3 Forman C3bBb3b convertasa de C5
Produccin de C3b amplificada. Unin de C3b a superficies amplificada. Algunos C3b se unen a C3bBb.
El Complejo de Ataque a Membranas (MAC)

Comprende 5 componentes ( C5, C6, C7, C8, C9 )
Iniciado por activacin del componente C5 por las

convertasas de C5 producidas en las
vas clsica y lectinas va alternativa (C4b2a3b) (C3bBb3b)
Los otros componentes se aaden en serie. Ambas convertasas de C5 hidrolizan C5 en C5a + C5b
C5b forma un complejo con C6 y C7 que se une a la superficie microbiana. C8 y mltiples C9s se unen y forman un poro que atraviesa la pared microbiana C9 sera acelerador del proceso
La va de las Lectinas
Comprende 4 componente: MBL MPB (lectina unidora de manosas), MASP (sern proteasa activada por la anterior), C4 y C2
Iniciada por la unin de MBL a manosa de superficies microbianas. C4 y C2 se unen, de modo similar a lo que ocurre en la va clsica. Produciendo la misma convertasa de C3: C4b2a que induce produccin de C3b.
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

En la activacin del complemento, el punto central es la formacin de una C3-convertasa, capaz de convertir catalticamente el componente C3 en C3b y C3a.
Fragmentos pequeos del Complemento actan como Anafilotoxinas

Mediadores solubles de la inflamacin C5a > C3a > C4a Inducen liberacin de Histamina por los mastocitos C5a Atrae y activa granulocitos
Numerosas Clulas tienen Receptores para fragmentos del Complemento

Para fragmentos b: estimulan la captura y fagocitosis de microbios con C3b o C4b en su superficie Para fragmentos a: inducen degranulacin de mastocitos; atraen y activan neutrfilos.
Clulas con receptores de complemento ( CR )

Macrfagos y monocitos Granulocitos (Neutrfilos, Basfilos y Eosinfilos) y Mastocitos Eritrocitos Linfocitos B Plaquetas Clulas endoteliales
Su capacidad destructiva, hace que los componentes activados de complemento puedan construir peligro para la vida. Las clulas de mamferos tienen en superficie numerosas molculas que pueden inactivar o destruir los componentes del complemento que se les unen.
PRINCIPALES PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO

Los productos ms importantes que resultan de la activacin del complemento son: 1)Opsoninas : C3b y C4b (opsonizan los antgenos y solubilizan los complejos inmunes). 2)Anafilotoxinas : C3a, C4a y C5a (tienen funciones quimiotcticas, activan a los fagocitos, inducen la degranulacin de basfilos y clulas cebadas y producen contraccin del musculo liso).
El C3a, el C4a y el C5a se llaman anafilotoxinas porque inducen la liberacin de mediadores de los mastocitos, que producen un rpido aumento de la permeabilidad vascular y una contraccin del msculo liso caractersticos de la anafilaxia. El mediador ms potente es el C5a seguido por el C3a y el menos potente es el C4a.
El C5a tiene in vitro varios efectos directos sobre los neutrfilos, como la estimulacin del movimiento (quimiotaxis), el aumento de la adhesividad del Mac-1 por la ICAM-1, y a dosis elevadas, la estimulacin del metabolismo respiratorio y la produccin de intermediarios del oxigeno reactivos. La combinacin de las acciones del C5a sobre los mastocitos, las clulas endoteliales y los neutrfilos contribuye a la inflamacin en los lugares de activacin del complemento.
Asociacin Clnica
Edema Angioneurtico Hereditario.
Deficit del Inhibidor del C1q. El angioedema hereditario es una enfermedad vascular hereditaria rara (trastorno autosmico dominante), caracterizada por una acumulacin excesiva de los lquidos o fludos del organismo que da lugar a reas de obstruccin en los vasos linfticos o las venas. La obstruccin del flujo normal de la sangre o de la linfa conduce a la hinchazn temporal de la piel y de las membranas mucosas.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Es causada por un defecto en la formacin de un anclaje para la protena de la superficie
celular, llamada glicosilfosfatidilinositol,
GPI.
Como resultado de la falta de este anclaje para la protena superficial, muchas protenas superficiales no pueden permanecer atadas a la superficie de las clulas. Esto incluye a la protena CD55, o factor acelerador de la degradacin (DAF).
Hemoglobinuria paroxstica nocturna (Cont)
El resultado de la prdida de estas protenas de la superficie celular es un aumento de la sensibilidad a la destruccin celular mediada por el complemento. Esta enfermedad puede afectar a individuos de cualquier edad.
Actualmente se le define como una enfermedad clonal y adquirida causada por una mutacin somtica en el gen PIG-A que se encuentra en el cromosoma X y codifica una proteina involucrada en la sntesis del glicosilfosfatidilinositol (GPI), el cual le sirve como anclaje a muchas protenas de la membrana celular.
Algunas Enfermedades Autoinmunes

Los pacientes con lupus eritematoso activo pueden tener niveles deprimidos de C3 y C4 y estos niveles del componente pueden servir como ndice preliminar de la actividad de la enfermedad.
Adicionalmente, en pacientes con autoinmunidad que tienen asociada una infeccin recurrente por grmenes extracelulares se debe descartar una deficiencia de los componentes activadores de la va clsica (C2 y C4).
Algunas Enfermedades Infecciosas Cuadros de infeccin recurrente severos causados por grmenes capsulados extracelulares (especialmente cocos Gram positivos, Haemophilus influenzae tipo B y neisserias) sugieren una deficiencia del factor C3 o de las protenas del complejo de ataque a membrana
EL SISTEMA DE COMPLEMENTO: Evaluacin

Ensayos de protenas: expresin en tejidos o
concentracin srica de componentes del C', sus fragmentos o complejos.
Ensayos funcionales: Efecto biolgico del C

celular. Componentes: C1q,C4,C3,C5,B,H,I,C1 INH
Almacenamiento -70C
lisis
Muestra: Plasma o suero fresco No congelar/descongelar

Anticoagulante
ENSAYOS DE PROTEINAS
Acs. Especficos para componentes de inters. [ C] area de anillo precipitacin Patron es conocidos Desventajas: 24h resultado. No adecuado para [ C]
B.- Inmunoelectroforesis tipo rocket.
luz diseminada Ventajas: Exactitud, rapidez, facilidad, Desventajas: costoso, problemas: [C ] o ausencia.
C.- Nefelometra: [C ]
D.- ELISA / RIA
Anti-IgM Clsica
LPS Alterna
FAGOCITOSIS Fagocitosis
La fagocitosis (del griego -phagos, 'el que come', kytos, 'clula'), es un tipo de endocitosis por el cual algunas clulas (neutrfilos y macrfagos) rodean con su membrana citoplasmtica a un antgeno y lo introducen al interior celular. Esto se produce gracias a la emisin de seudpodos alrededor de la partcula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de l una vescula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antgeno fagocitado.
Inmunidad innata
Mecanismos
1. Activacin del complemento 2. Fagocitosis 3. Respuesta inflamatoria 1. Local aguda 2. Repercusin sistmica de la inflamacin
Activacin del Sistema del C en ausencia de Acs inmunes

Va alternativa Gram +: Peptidoglicano Gram -: LPS Induce la formacin de convertasa C3 Va clsica activada por anticuerpos naturales producidos sin inmunizacin previa
Va de las lectinas Bacterias que expresan mananos azucares terminados en manosa
Generacin de C3b y Complejo de Ataque a la Membrana Opsonizacin Fagocitosis Respuesta inflamatoria
Los componentes activados del C promueven la RI especfica

1. Las molculas de C3b unidas a la superficie del patgeno son la 2a seal para activacin de LB timoindependiente. 2. Estimulan la fagocitosis y la presentacin por DC, macrfagos y LB de antgenos a LT. Esta presentacin activa a LT ag. especficas que cooperan con macrfagos y LB.
Fagocitosis
Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores: scavenger, PAMP, lectina, Receptores del complemento Destruccin por: Especies reactivas de O2 Oxido ntrico Enzimas
Otras acciones:
Secrecin de citoquinas Procesamiento del antgeno Presentacin del antgeno
Los macrfagos secretan citocinas y quimioquinas rpta a productos bacterianos
Inflamacin (respuesta local aguda)

Las endotoxinas (LPS) y ligandos: Estimulan la produccin de citoquinas por: Macrfagos y clulas endoteliales
TNF, IL-1, IL-6 y quimioquinas:
Inducen inflamacin local Reclutamiento de clulas fagocticas
Lesin tisular secundaria

Respuesta sistmica de fase aguda Fiebre
Sntesis de protenas reactantes de fase aguda
Consecuencias sistmicas de la inflamacin

Las citoquinas (IL-1, IL-6) y los glucocorticoides desencadenan la respuesta de fase aguda. La IL-1b (pirgeno endgeno) provoca la fiebre Hepatocitos producen y liberan reactantes de fase aguda: factores
de coagulacin, protena amiloide srica A, protena C reactiva

(CRP) y colectinas ej lectina de unin a manosa (MBP) La CRP une fosfocolina y fija C matando H. influenzae.
Se produce transferrina y se aumenta el almacenamiento de

hierro en tejidos con lo que se reduce la concentracin srica de hierro disponible para las bacterias.
Sepsis y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica
Bacterias en circulacin son retiradas en el bazo e

hgado por clulas fagocticas que liberan mediadores proinflamatorios.
Una reaccin inflamatoria desmesurada puede provocar shock sptico fallo vascular. TNF vasodilatacin, aumento permeabilidad,
coagulacin intravascular. Puede provocar sndrome de disfuncin multiorgnica.
Genes indispensables para la defensa frente a bacterias extracelulares
Su falta provoca susceptibilidad a:

C9, IL-1b a Neisseria meningitidis C3, C4, SPA a estreptococos del grupo B TLR4, IL-8R, TNF, receptor de IL-1 tipo1 e IL-6 a E. Coli
Su falta provoca
IL-10 mas dao inflamatorio Anti TNF aumenta riesgo de sepsis
Efecto de clulas fagocticas y mediadores tisulares en la polarizacin de la respuesta antgeno especfica
Captacin de Ag por macrfagos y DC

Induce la produccin de IL-12: Desarrollo de Th1 Activacin de:
Linfocitos T citotxicos
Macrfagos Clulas B productoras de IgG1 e IgG3
Inflamacin
1. Cambios hemodinmicos
2. Cambios de permeabilidad 3. Acumulacin de clulas fagocticas 1. Tumor 2. Rubor
Mediadores qumicos: 1. Histamina 2. Factores de la coagulacin 3. Factores del complemento 4. Metabolitos ac araquidnico (prostaglandinas, leucotrienos, prostaclinas) 5. Citoquinas
3. Calor 4. Dolor
Fagocitosis
Fagocitosis: fases
1. Quimiotaxis
2. Diapedesis 3. Opsonizacin 4. Ingestin 5. Muerte intracelular:

- Mecanismos dependientes de O2 (explosin respiratoria)
- Mecanismos independientes de O2 (contenido lisosomas)
Fagocitosis: Quimiotaxis y Diapedesis

Capilar sanguneo Fagocito
Endotelio
Membrana basal Marginacin C5a
cito quinas
FOCO INFECCIOSO
Prod. Bact.
Diapedesis
Quimiotaxi s
Fagocitosis: Opsonizacin e Ingestin

Bacteria
opsonizada
C3b
Anticuerpo
Celula fagoctica
Ingestion de la Bacteria opsonizada
Fagocitosis: Muerte intracelular
Mecanismos independientes de oxgeno
Mecanismos dependientes de oxgeno
Enzimas: lisozima, elastasa, O2colagenasa Pptidos antimicrobianos o H2O2 defensinas 1O Quelantes: de Fe 2 (lactoferrina), de vitaminas El macrfago tambin posee mecanismos dependientes de nitrgeno
Citoquinas liberadas por las clulas fagocticas
Fiebre: Mecanismo de produccin

Estmulos pirognicos: Microorganismos intactos Endotoxina gramnegativos
Complejos Ag-Ac
Activacin del macrfago
HIPOTLAMO
Prostaglandinas
Interleukina 1
FIEBRE
Sistema del Complemento

Va clsica
Complejo Ag-Ac
Va alternativa
Patgen o (sin Ac)
Activacin del complemento
Reclutamiento de clulas inflamatorias (quimiotaxis)
Opsonizacin de patgenos
Muerte de patgenos
Histamina
Opsonizacin:
Mastocito
Mejor fagocitosis al cubrir el microorganis mo con C3b
Infamacin:
Aumento de la permeabilidad capilar y atraccin quimiotctica de clulas fagocticas
Muerte microbiana por perforacin de la membrana
DESENCADENAMIENTO DE LA ACTIVIDAD BACTERICIDA MECANISMOS DESTRUCTIVOS OXGENO INDEPENDIENTES a) Tras la fusin del lisosoma primario a la vescula de endocitosis, se forma un heterofagosomas y se produce un aumento transitorio del pH (basificacin). Despus hay una acidificacin fuerte
capaz de destruir muchos microorganismos.
b) Actuacin de las protenas catinicas: - Defensinas:
Pptidos de 32-34 aminocidos ricos en Cys y Arg Se hallan en los macrfagos de conejo y en los PMN humanos.
FORMAN CONDUCTOS EN LA MEMBRANA, permeables a los iones. Estas protenas pueden destruir grmenes tan
diversos como S. ureas, Ps. aeruginosa, E. coli, C. neoformans

porque daan la membrana de los microorganismos. Son activas, sobre todo, durante el ascenso transitorio del pH
(pH7) que se produce antes de la acidificacin.
-Catepsina G y la azuricidina tienen actividad contra los Gram (-), pero no asociado a su actividad enzimtica. c) Otro mecanismos antimicrobianos: - Proteasas lisosmicas que actan a pH cido. - Lisozima que destruye la pared de peptidoglicano de los Gram positivo.
- Lactoferrina (neutrfilos) puede unir hierro y hacer que no sea captado por los microorganismos, incluso a pH cido.
Todos estos mecanismos requieren la formacin del

heterofagosoma, pero hay microorganismos que tienen mecanismos para evitarlo. M. tuberculosis y Leishmania secretan amoniaco que bloquea la fusin del lisosoma a la vescula de endocitosis.
Ciertos cationes como la suramina o el ac. poliglutmico, pueden hacerlo tambin.
MECANISMOS OXGENO DEPENDIENTE

1. INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL OXGENO (ROI).
La unin de partculas a los receptores de la membrana del

fagosoma del macrfago provoca el denominado estallido respiratorio (por activacin de la ruta de la hexosa monofosfato),
que produce mucho NADH. Hay liberacin de productos de reduccin del oxgeno que pueden proceder de la cadena respiratoria (subproducto). La ausencia de
esta va en la enfermedad granulomatosa crnica hace que los enfermos sean incapaces de destruir ciertos microorganismos
pigenos.

La actividad microbicida dependiente del oxgeno puede
ser: Independiente de la mieloperoxidasa:

interviene el Cyt b, protena de la membrana del fagosoma que cede electrones al oxgeno molecular y produce aniones superxido e hidroxilo, que van a
poder generar perxido de hidrgeno con accin bactericida.
Antes de que el lisosoma se fusione con el fagosoma, en ste tiene

lugar una reduccin de oxgeno molecular (O2) catalizada por la NADH-oxidasa de la membrana del fagosoma; el anin superxido
resultante (O-2) es txico por s mismo, pero a su vez da lugar a

otros radicales txicos de vida corta, como el perxido de hidrgeno (H2O2), el radical hidroxilo (OH) y el oxgeno singlete
(O12).
El macrfago se protege de los ROI que puedan salir del fagosoma
por medio de una cadena de reacciones redox en que participa

glutation.

Dependiente de la mieloperoxidasa:
Interviene la mieloperoxidasa que va en los lisosomas. Una vez que el lisosoma se fusiona con el fagosoma, aqul
libera la mieloperoxidasa, que acta sobre los perxidos en

presencia de haluros (I- y Cl-), para producir compuestos halogenados (hipohaluros) muy txicos y de vida larga: cido
hipocloroso (ClOH), e hipoiodoso (IOH).

Tambin puede participar la catalasa de los peroxisomas. Los macrfagos hsticos no contienen peroxidasa.
*Especies Reactivas Derivadas del Oxgeno
Mecanismos Efectores de la Respuesta Inmune
Acciones del Sistema Inmune

La mayora de los patgenos no logran atravesar la piel o las mucosa C`constituye la 1 lnea de defensa humoral innata
Los macrfagos constituyen la 1 lnea de defensa celular innata
Las citocinas producidas por los macrfagos o los mastocitos reclutan a otras clulas y molculas a la zona infectada (quimiotaxis)
Otras citocinas inhiben la replicacin viral Interferones Los NK eliminan ciertos patgenos intracelulares: Virus La RI especfica comienza siempre por el reconocimiento
de pptidos presentados a los LT cooperadores por las

CPA Los LB inician la produccin de Acs en los tejidos linfoides bajo el control de los LT cooperadores

Por accin del LTh, los LTc se activan
Hay amplificacin de la respuesta y formacin

de clulas de memoria
El tipo de patgeno condiciona el tipo de

respuesta especfica
Tipos de Respuesta Inmune
Respuesta Innata
Inmunidad Natural 1er encuentro con el Ag No exposicin previa No se modifica con posteriores exposiciones
Tipos de Respuesta Inmune
Respuesta Adquirida
1er encuentro respuesta dbil Se modifica con subsecuentes exposiciones Especificidad y Memoria Receptor codificado genticamente de manera somtica

Es el mecanismo efector ms importante del SI
+ los fagocitos, es el responsable de la inmunidad innata en su fase efectora Formado por una serie de 30 protenas plasmticas que
se activan en cascada: 13 actan en los procesos de activacin,

7 para control y 10 funcionan como receptores celulares
El C` desencadena una serie de respuestas biolgicas:
Eliminacin directa, La induccin de la fagocitosis,

La estimulacin de la inflamacin y La eliminacin de los complejos inmunes encontrados en la sangre
Se activa por tres vas: La Va Clsica Solo se activa en respuesta a la presencia de complejos Antgeno-Anticuerpo Acoplada a la inmunidad especfica por medio de los anticuerpos La Va Alterna Se activa por la presencia de estructuras repetitivas presentes en la pared celular de las bacterias (polisacridos) La Va de las Lectinas Es una activacin de la va clsica debida a una protena especfica presente en la membrana celular de muchos microorganismos llamada lectina que une a la manosa
Complemento y sus Funciones

1. Citlisis por la produccin de poros en la membrana de la clula (produccin del MAC)
2. Opsonizacin, a travs de los fragmentos de C3b que se depositan sobre los patgenos, ayudando a la
fagocitosis 3. Inflamacin, producida por las anafilotoxinas: C4a, C3a, y C5a
4.
Quimiotxis,
por
inducida
el C5a,
fundamentalmente
fragmento que promueve la migracin de los fagocitos hacia el sitio de la infeccin
5.
Eliminacin
de
los
complejos
inmunes como una proteccin renal
Fagocitosis Diapedesis Paso de leucocitos de sangre al tejido Permite el trfico leucocitario Las clulas en el torrente circulatorio viajan a una gran velocidad Fenmeno sumamente complejo Molcula de adhesin Participan el trfico de los linfocitos entre los rganos de produccin, los de maduracin, los de interaccin (ganglio y bazo) y los tejidos
Molculas de Adhesin Diapdesis: Rodamiento

freno de las clulas
Activacin Adhesin firme Extravasacin

migracin transendotelial
Migracin sub endotelial

final de la diapedesis
Molculas de Adhesin
Participan en el trfico, maduracin, activacin y en la funcin efectora de los leucocitos Cinco clases de molculas: Protenas de la superfamilia de las inmunoglobulinas La familia de las integrinas La familia de las selectinas Mucina Cadhesinas
Patgenos Reconocidos y eliminados por los fagocitos
Los fagocitos poseen diferentes receptores que reconocen componentes microbianos e inducen fagocitosis: -CD14 (receptor de LPS) -CD11b/CD18 (CR3 receptor de C) -Receptor de Manosa -Receptor de Glucano.
La unin de bacterias a estos receptores innatos producen la activacin del fagocito. La activacin resulta en la sntesis y liberacin de citoquinas y la induccin de mediadores lipdicos de la inflamacin
La unin a estos receptores incrementa la fagocitosis y promueve la destruccin de bacterias en los lisosomas.
Linfocitos T CD4
Linfocitos Th
Tipo LTh1
IL2 TNFb IFNg Intracelular Antitumoral
Tipo LTh2 IL3,4,6,10,13
Extracelular Inflamacin
Resumen
El SII es la 1 lnea de defensa del husped contra los microorganismos. El SII interacciona con el SIA de 2 formas: 1. SII estimula la IA 2. La IA utiliza los mecanismos Efectores de la II para eliminar microorganismos
Componentes del SII: Barreras epiteliales Los leucocitos (neutrfilos, macrfagos y clulas NK) Protenas efectoras circulantes ( Complemento, colectinas, pentraxinas) Citoquinas (TNF, IL-1, quimioquinas, IL12, IFN-
Mecanismos efectores de la inmunidad celular

Respuesta Inmune de tipo celular
Por clulas capaces de reconocer especficamente a un Ag Tienen ayuda de clulas de accin inespecfica Regulada por una red de citokinas Dos acciones: Responsable del control de patgenos intracelulares, clulas infectadas por virus, clulas cancerosas y el rechazo a los trasplantes Adaptada para reconocer y eliminar clulas propias alteradas Clulas que pierden el MHC clase 1
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS

1. Citotoxicidad directa especfica: es la llevada a cabo por los (TC), que estn restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como molculas correceptoras.
2. Citotoxicidad directa inespecfica: las clulas agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecficos de clulas tumorales o infectadas con ciertos virus. 3. Citotoxicidad celular dependiente de Acs: es un mecanismo indirecto por el que clulas matadoras como NK, eosinfilos, etc., interaccionan con el Ag, por medio de puentes de Ac previamente unidos a receptores para Fc de la clula.
Linfocitos T
LT cooperadores
Son las clulas centrales de la RI Regulan la accin del SI mediante contactos celulares y la produccin de diversas citoquinas Reconocen los Ags que han sido procesados por la CPA y presentados junto a molculas del CMH
LT citotxicos Primera seal activadora

CPA
MHC clase 1
Segunda seal coestimulatoria

Th1
CD28
LT Citotxicos
Destruyen clulas que han sido infectadas por virus o clulas modificadas por un crecimiento tumoral Las clulas diana han perdido el MCH clase 1 y pueden ser marcadas por depsitos de Igs ADCC Para la destruccin de la clula diana utilizan dos mecanismos: El Beso de la Muerte Induccin del fenmeno de apoptosis
LT Citotxicos y Clulas NK
Cuando detectan la clulas diana, estas clulas secretan unas protenas llamadas perforinas, que causan unos poros en la superficie de la membrana de la diana, poros por donde penetra agua y se produce la lisis celular Se le conoce como el Beso de la Muerte
Citotoxicidad vs Apoptosis Apoptosis o suicidio celular: Perforinas Inducido por Caspasas y Fas
Forma poros en la membrana de la clula blanco liberando granzimas
Serina proteasa
Ligando Muerte celular programada Es un fenmeno natural, cada clula sabe cuando termina su vida til y que debe terminar su vida y entrar en apoptosis El LT citotxico y la clula NK, lo que hacen es inducir el fenmeno de apoptosis adelantar el reloj biolgico de la clula
Granulisinas
LT Citotxicos
Intracelular/Antitumoral
Extracelular/Inflamacin
Las molculas de MHC de clase I presentan pptidos provenientes del citosol

Las protenas citoslicas se degradan en fragmentos (pptidos) en el proteosoma, un clomplejo compuestos por varias proteasas. Los pptidos generados estn inaccesibles a la molcula de MHC unida al TAP (protenas trasportadoras de pptidos desde el citosol)
El transporte mediado por el TAP acerca el pptido a la molcula de MHC.
Cuando el pptido adecuado se presenta, la hendidura se cierra, y la molcula de MHC es exportada
proteosoma
La respuesta a bacterias intracelulares est coordinada por citoquinas liberadas por las clulas TH1 estimuladas por Ags proteicos
Activacin de macrfagos en la respuesta TH1

Las clulas TH1 se denominan tambin clulas T inflamatorias
cytokines
La activacin de los macrfagos permite eliminar los patgenos intracelulares.
ACTIVACION DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS II. Con clulas presentadoras con menor nivel de coestimulacin
I. Con clula dendrtica madura
B7
LTh1
activacin
CD infectada
LTCD8+ vrgen
Clula presentadora
IL-2
LT CD8+ efector
IL-2
B7 Las seales de activacin: 1. Complejo TcR-MHC I-pptido 2. CD28 - B7 3. IL-2 rIL-2 (autcrino)
Especficas o adaptativas
1- Linfocitos T (Funcin reguladora) - Th CD4+ - Tc CD8+ 2- Linfocitos B y los Acs 3- Linfocitos NK ADCC
Etapa de induccin de la respuesta CTLCD8
Interacciones entre la clula blanco y LT CD8+ efectores Muestreo Reconocimiento especfico
Apoptosis
MHC-I
CD28
Reorganizacin del citoesqueleto y liberacin de mediadores txicos
La exposicin del complejo pptidoMHC de clase I en la superficie celular permite LTC la eliminacin selectiva de la clula infectada
Linfocitos T CD8 ctx
Liberan: TNF beta Perforinas Inducen apoptosis
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CTL (Especfica)
Actan en dos fases: 1.Activacin y diferenciacin de los precursores TC (linfocitos citotoxicos)hasta CTL 2.Fase efectora: destruccin de la clula diana, a su vez diferenciable en: adhesin y formacin del conjugado entre el CTL y la clula diana
golpe letal disociacin del CTL

destruccin de la clula diana.
Activacin y diferenciacin de los CTL

Requieren de 3 seales: 1.La seal especfica - la interaccin entre su complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC-I de CPA profesional infectada (v.g.: una clula dendrtica interdigitante) 2.La seal coestimulatoria suministrada por la misma clula (unin entre B7 y CD28). 3.La interleucina IL-2.
Tc de memoria tienen menos requerimientos 1. No requieren obligatoriamente la seal coestimulatoria. 2. No requieren obligatoriamente la ayuda de Th,unin especfica a una clula infectada, brindando pptido adecuado, = LTc produzca receptores de IL-2, asi como niveles de IL-2 capaces de auto-activarlas.
la proliferacin y diferenciacin del LT (virgen o de memoria) hasta que se convierte en LT citoltico (CTL).
El CTL se caracteriza por: ms citoplasma que el TC, grnulos densos, rodeados de unidad de membrana (llamados a veces granulosomas) y un Ap de Golgi
Fase efectora: Ataque y destruccin de la clula diana
1) Formacin del conjugado 2) Golpe letal 3) Disociacin del CTL

4) Destruccin de la clula diana
Monmeros de perforina contenida en los granulosomas llegan a la memb de la clula diana, y en presencia de Ca++ se polimerizan para formar cilindros huecos de poliperforina (con unas 20 unidades), que atraviesan la bicapa lipdica.
Se forma un canal (con un dimetro de 5-20 nm) que es permeable a iones, y que puede provocar la lisis osmtica de la clula diana (aunque su papel principal es servir como canal para dejar pasar a otros componentes de los grnulos).
Fase efectora: Ataque y destruccin de la clula diana CONTENIDO DE GRANULOS TOXICOS
PERFORINAS
Polmero de perforina ensamblado en la clula blanco.
MAC en una membrana bacteriana
Mecanismo de apoptosis inducida por grnulos citotxicos
Granzima B
pro-caspasa Activacin de cascada enzimtica
endonucleasa inactiva
activacin
Hay otros mecanismos de induccin de apoptosis: ej. va FAS-FAS-L
Los canales: permiten la entrada de otras sustancias del granulosoma que inducen la apoptosis de la clula diana. No siempre el efecto de la poliperforina es la lisis. Pueden entrar fragmentinas (granzimas) que inducen la fragmentacin de los cromosomas en mltiplos de nucleosoma.
Induccin de Apoptosis, a travs de:
Granzima B activa a la ICE (enzima convertidora de Interleuquina) Ligando Fas del CTL y receptor Fas de la celula diana
La consecuencia es: fragmentacin del ADN
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8
Respuesta citotxica
Interaccin inicial: LTCD8 y Cel blanco por molculas no especifica
Interaccin no especifica de Ag: las cel se separan

Reconocimiento especifico unin estable y liberacin de molec efectoras Muerte de la celula diana y liberacin de LTCD8+
Respuestas especficas
Los LT CD8 citotxicos son el mecanismo principal Las clulas CD8 CTL Reconocen Ags virales citoslicos asociados a MHC I Requiere la produccin de citoquinas por los LT CD4+
Lisis de las clulas infectadas Produccin de citoquinas con actividad interfern (IFN )
Tc
Th
Clulas Natural Killer
Son linfocitos con actividad citotxica innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo. Poseen receptores capaces de detectar ausencia de molculas MHC. Funcionan con receptores que reconocen azcares por ejemplo:NKRP1 y otro inhibidor que sondea la membrana: KIR, si hay MHC no hay lisis, si no hay MHC el KIR no puede salvar a la clula blanco. Usado por virus para evadir la RI.
Interaccin de receptores inhibidores de clula NK con molculas de histocompatibilidad
HLA-I
HLA-I
autlogo
No autlogo
Ausenci a HLA-I
Clulas (NK)
Se desarrollan en la MO a partir de un progenitor comn
de clulas linfoides.
linfocitos
grandes
con
grnulos citoplasmticos.
capacidad para matar lneas celulares tumorales in vitro.
Sin necesidad de activacin o inmunizacin previa.
Los mecanismos lticos son los mismos que los
de los CTL granzimas.
FasL y exocitosis de perforinas y
Matan en las fases iniciales de la infeccin: virus, patgenos intracelulares.
Respuesta a citoquinas por clulas NK

Se activan en presencia de INF- y e IL-12 IL-15, IL18 producida por DC
IL-12 + TNF- induce la produccin de INF- por las clulas NK

Las clulas NK: Contienen algunas infecciones virales hasta el
desarrollo de LT citotxicos especificas de Ag

Intervienen en el Control de infecciones
intracelulares: Listeria, Toxoplasma, leishmania
Citotoxicidad mediada por NK

NK son linfocitos granulares grandes, "inespecficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural
5% de las clulas linfoides en sangre,

carecen de los marcadores de LT y LB.
El mecanismo citotxico de las clulas NK es parecido al de los linfocitos citolticos (CTL), pero carecen de especificidad y de memoria,
Tienen importante rol en los primeros das de una infeccin viral, al eliminar clulas en las que el virus se est multiplicando. Constituyen un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los LTC,
Modelo de 2 receptores para explicar cmo reconocen estas clulas inespecficas a las clulas infectadas por virus o tumorales. Se piensa que las NK reciben seales de dos receptores de modo que distinguen entre clulas sanas y enfermas. Segn este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacridos de glucoprotenas de superficie de la clula enferma, procedentes de glucosilaciones anmalas. Esta seal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la clula con la que ha contactado, pero para ello debe de ocurrir simultneamente una ausencia de seal procedente de otro receptor, el Ly-49.
El receptor Ly-49 de la clula NK se une a ciertos alelos de molculas MHC-I. Cuando una clula NK se encuentra ante una clula normal, aunque reciba la seal de NKR-P1, no la mata, ya que la interaccin entre Ly-49 y las MHC-I enva una seal a la NK para que detenga su mecanismo de muerte. En cambio, muchas clulas enfermas (por virus o tumorales) presentan un bajo nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo dependiente de NKR-P1 no se ve frenado.
Las clulas NK reconocen sus dianas sin restriccin por MCH mediante varios tipos de receptores
Receptor Fc de la IgG (FcRIIIa CD16) Se unen a clulas cubiertas de IgG Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) Receptores activadores (KAR): Reconoce molculas en la superficie de las clulas nucleadas
Receptores inhibidores (KIR) Reconocen molculas MHC clase I
Receptores de las clulas NK

Distinguen entre clulas infectadas y no infectadas Reconocen lo propio alterado 2 tipos de receptores
Receptor inhibidor (KIR) Inhiben la reaccin ltica Son especficos para molculas de clase I del MCH Previenen la destruccin de clulas normales Matan selectivamente clulas con niveles bajos o nulos de molculas de clase I del MCH
Receptores de las clulas NK
Receptor activador (KAR) Desencadena el killing de las clulas NK Varios tipos de receptores (lectinas)
Toma de decisiones por clulas NK
Expresin de clase I y lisis por clulas NK

Todas las clulas nucleadas expresan normalmente molculas de clase I del MCH
Pueden no expresar molculas en: Infeccin intracelular Transformacin neoplsica Clulas anormales Prdida de la seal inhibitoria del KIR
Muerte de la clula diana
Acciones biolgicas de las clulas NK
Respuesta citotxica
Exocitosis citotoxinas
Molculas de membrana FasL Inmunomodulacin Produccin de citoquinas
Mecanismos de accin citotxica

Exocitosis polarizada de grnulos con citotoxinas
NK cell
Molculas de membrana FasL

caspasas
NK cell
Lisis celular mediada por perforinas y granzimas
Entrada de granzimas: Serin proteasas inductoras de apoptosis
Citoquinas que regulan la actividad de las clulas NK
IL-2
Estimula citotoxicidad, proliferacin y produccin de citoquinas produccin de citoquinas
IL-12 Estimula citotoxicidad, proliferacin y IL-15 Estimula citotoxicidad, proliferacin y

produccin de citoquinas
IFN-g Estimula citotoxicidad

IFN-a/b Estimula citotoxicidad IL-10 Inhibe produccion de citocinas
Citoquinas secretadas por clulas NK Induccin respuesta Th1. Activacin de IFN-g monocitos y macrfagos Mediador de la respuesta inflamatoria. TNF Activa monocito y L.T. Accin ltica GMCSF Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrfagos
TGF-b IL-3 IL-10
Inmunosupresin Induce proliferacin y diferenciacin de precursores hematopoyticos Inmunosupresin
Clulas NK T Son un subtipo de linfocitos T con dos posibles fenotipos: CD4+ y CD4- CD8- (DN). Expresan 1. receptores de clulas NK 2. Un TCR semi-invariante, restricto por la molcula de histocompatibilidad CD1d. Se considera que participan en la respuesta inmune innata pues sus TCR son semiinvariantes Su capacidad de secretar inmediatamente grandes cantidades de citoquinas cuando sus TCR son activados les confiere un papel inmunoregulador.
Las clulas NKT proporcionan cooperacin a las clulas B que es restringida por CD1d
Son tan eficientes como los linfocitos CD4+ TH0 para promover in vitro la proliferacin de linfocitos B autlogos, y la produccin de Ig. Los dos mayores subtipos de clulas NKT expresan niveles comparables de CD40L y citoquinas, e inducen niveles similares de proliferacin de clulas B. Las clulas NKT CD4+ inducen altos niveles de produccin de Ig.
Implicaciones clnicobiolgicas de las clulas NK
* Defensa antitumoral
* Defensa antimicrobiana
Implicaciones inmunopatognicas * Enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide, PTA (purpura)
* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria * Rechazo de trasplantes * Enfermedad de injerto frente a husped
Inducen IH activa LB Isotipo IgE Eos y MAs
Enfermedade s con alto estimulo inflamatorio
Efecto regulador supresor
Efecto sobre los Mastocitos
Fuerte IC contra patgenos ic
Cicatrizacin y mecanismos defensa natural
Filogenia del Sistema Inmune

INTRODUCCION
Filogentica o Filogenia: parte de la biologa que estudia la evolucin de las especies de forma global. ONTOGENIA: estudia la evolucin del individuo.
Filogenia de la Inmunidad
INMUNIDAD INNATA Presente desde lasformas mas primitivas
INMUNIDAD ADQUIRIDA Aparece al final del proceso evolutivo
Evolucin de la inmunidad en los invertebrados
Introduccin
En invertebrados los mecanismos inmunitarios son muy simples En aves y mamferos estn muy desarrollados No constituye un conjunto de rganos con continuidad anatmica, pero tiene una unidad funcional
3 2 1
1er Nivel de Complejidad

impedir la entrada de los patgenos: barreras fsicas y/o qumicas. Este tipo de barreras se encuentran en todos los seres vivo
As v.g.: -las cubiertas de las plantas, -la pared en las bacterias, -el exoesqueleto en los insectos, -la piel en los mamferos.
2 Nivel de Complejidad
los animales, tanto invertebrados como vertebrados, presentan un 2 nivel de complejidad, presentando ya un SI encargado de la defensa. Los invertebrados, poseen un SI Innato, donde participan componentes celulares (clulas con capacidad fagoctica), y componentes solubles o humorales.
Respuesta inmune de invertebrados y vertebrados

Invertebrados:
Fagocitosis o encapsulamiento para eliminar material extrao Inmunidad de clulas primordiales Inmunidad humoral inducible por antisomas sin Igs
Vertebrados:
Inmunidad mediada por clulas IgM y formas superiores B/T que evolucionan Heterogeneidad funcional de linfocitos
3er Nivel de Complejidad

Lo tienen nicamente los vertebrados El denominado SI Adaptativo o Adquirido,: LT, LB y Acs. Se diferencian de los animales invertebrados, en 1. la capacidad para reconocer de forma especfica un Ag (debido a la gran diversidad de receptores distintos en la superficie de los LT y LB); 2. la posibilidad de recordar exposiciones previas a un Ag (memoria); y de responder de forma ms eficaz despus de ponerse de nuevo en contacto con ese mismo Ag (maduracin de la RI).
MECANISMOS DE DEFENSA DE LAS PLANTAS

Las plantas no poseen un SI como los animales
Son capaces de desarrollar rx de defensa contra patgenos invasores. Se sabe que las plantas tienen un menor potencial de ser atacadas, dada su inmovilidad. Muchas plantas son resistentes al ataque de muchos patgenos (son inmunes).
Las plantas carecen de mecanismos especficos de resistencia, sin embargo como mecanismos de defensa poseen barreras fisicoqumicas que, o bien estn en la planta antes de ser atacada (preexistentes), o bien son inducidas tras el contacto con el patgeno invasor (inducidas)
Barreras Preexistentes
Las plantas presentan barreras estructurales que intentan impedir la entrada de patgenos. Entre ellas se encuentran la pared celular, lignina, cutcula, y las aperturas naturales de las plantas (estomas, lenticelas, etc..)
Para superar estas barreras, los patgenos necesitan de enzimas hidrolticas que destruyan estas barreras estructurales, as algunos producen peptinasa que afecta a la pared celular de las plantas, otros cutinasa que altera la cutcula.
las plantas acumulan metabolitos secundarios, que en muchos casos poseen propiedades anti-microbianas, y que van a actuar en el lugar de penetracin del patgeno
MECANISMOS DE DEFENSA DE LOS INVERTEBRADOS
Tras el ataque de los patgenos a la planta, se pone en marcha mecanismos de respuesta local como son la lignificacin, la formacin de papilas, el enriquecimiento de la pared celular en glicoprotenas ricas en hidroxiprolina, o la oclusin vascular
se reconocen caractersticas esenciales compartidas por todos ellos, como son la existencia de un Sistema Inmunitario de Defensa Innato o Natural constituido por componentes celulares y humorales.
Este sistema inmunitario es de accin inmediata y con mecanismos de reconocimiento del patgeno inespecficos, llevando a cabo respuestas tales como fagocitosis, activacin de la coagulacin, formacin de ndulos, encapsulacin de patgenos, aglutinacin y opsonizacin
Barreras fsico-qumicas
Las barreras fsico-qumicas intentan impedir la entrada de los posibles patgenos que pueden atacar a los invertebrados y son muy variadas. As, podemos encontrar desde barreras muy consistentes como el exoesqueleto de los artrpodos, a otras gelatinosas como las secreciones mucosas de anlidos y moluscos Dentro de estas barreras tambin se engloban un conjunto de sustancias con rol en la defensa como son los pptidos antimicrobianos de los insectos (pptidos cclicos como defensinas y drosomicina, y pptidos lineales como cecropinas, pptidos anti bacterias Gram-), quinonas, glicoprotenas con capacidad aglutinante (aglutininas), inhibidores de proteasas, etc...
Sistema inmune innato (invertebrados)
Los mecanismos de defensa inespecficos de los invertebrados estn formados por dos componentes claramente bien diferenciados: - el celular, representado por clulas fagocticas (equivaldran a los macrfagos en vertebrados), y - componentes solubles o humorales
Celular (invertebrados)
Fagocitosis. En el caso de invertebrados, presentan clulas con capacidad fagoctica que se conocen como Celomocitos o Hemocitos,
Estas clulas se comportan en forma similar a los macrfagos de los vertebrados, ya que presentan procesos como: quimiotaxis (aproximacin al patgeno), adherencia (reconocimiento y contacto celular), ingestin (formacin de un fagosoma) y digestin (activacin de hidrolasas lisosomales)
Celular (invertebrados) Ndulos y Encapsulacin: Cuando se ve superada su capacidad fagoctica, bien por encontrarse los patgenos en cantidad excesiva, o por su excesivo tamao (parsitos grandes), los fagocitos rodean a los patgenos para impedir su diseminacin, constituyendo ndulos o encapsulndolo
Reconocimiento propio y no propio. Rechazo. Los animales invertebrados son capaces de diferenciar componentes propios de extraos, como se pone de manifiesto en el rechazo de tejidos, aunque no se han descrito molculas de histocompatibilidad. Experimentos de transplantes realizados demuestran que en todos los invertebrados estudiados existe el rechazo xenognico , y en algunos puede producirse tambin el rechazo de transplante alognico, excepto en los nemertinos, artrpodos y moluscos donde no se ha observado dicho rechazo.
Citotoxicidad Su funcin principal es la eliminacin de clulas transformadas, y est llevada por clulas (hemocitos/celomocitos) que lisan de forma natural o espontnea a las clulas diana. Dado que su citotoxicidad no es especfica, carece de memoria se asemeja a la celula NK
Humoral (invertebrados)
no poseen elementos especficos: como los Acs Presentan sustancias producidas en su mayora por los hemocitos/celomocitos como son las:
opsoninas (protenas con funcin opsonizante opsonizante aglutininas (sustancias con capacidad aglutinante como las lectinas), sustancias con actividad ltica directa (hemolisinas y factores similares a las citocinas.
En artrpodos se conocen tambin un gran nmero de pptidos con funcin antimicrobiana o antifngica, como son los pptidos cclicos y lineales.
Humoral (invertebrados)
Citocinas. Sustancias similares a las citocinas de los vertebrados, en insectos, anlidos, equinodermos y tunicados, se han encontrado sustancias que asemejan a la citocinas IL-1 y TNF de vertebrados.
La IL-1 de estos invertebrados, adems de compartir funciones con la existente en vertebrados, (estimulacin de la proliferacin de timocitos murinos), se ha observado que estimula la fagocitosis de los hemocitos, y participa en la formacin de ndulos y encapsulacin (favoreciendo la adhesin y agregacin de los hemocitos
MECANISMOS DE DEFENSA DE ANIMALES VERTEBRADOS
Existen actualmente siete clases de vertebrados vivientes Entre los menos desarrollados se encuentran: - los agnatos o peces sin mandbula (ciclstomos como la lamprea), - condrictios o peces cartilaginosos (como el tiburn) y - ostectios peces seos (como la trucha). - los anfibios: urodelos (como la salamandra) - anuros (como las ranas); los - reptiles: anapsidos (como las tortugas), - euriapsidos (como las serpientes) y - los archosauros (como los cocodrilos); - las aves y los mamiferos (monotremas, marsupiales y placentarios).
MECANISMOS DE DEFENSA DE ANIMALES VERTEBRADOS
Esta extraordinaria diversidad de animales, junto al desconocimiento que existe sobre el sistema inmunitario de cada uno de ellos, impide realizar una generalizacin del SI de los animales vertebrados. Los datos existentes muestran un grado de complejidad adicional al existente en los invertebrados ya que, adems de presentar barreras y respuestas innatas (con gran similitud a la de los invertebrados), los vertebrados son los nicos animales que presentan una respuesta especfica, tanto con componentes celulares (LT y B) como humorales (Acs)
Barreras
Los animales vertebrados presentan barreras fsico-qumicas, que al igual que el resto de seres vivos, intentan impedir la entrada de patgenos. La variedad de vertebrados que existe condiciona el tipo de barrera que se desarrolla, dependiendo de si es un pez, un anfibio, un ave, o un mamfero. Entre las barreras, la ms importante es la piel que recubre la mayor parte del cuerpo del animal, revestida con escamas, con plumas, con pelos, etc.. Alrededor de los orificios naturales, tambin se van a constituir elementos de defensa, como son la formacin de moco, el reflejo de la tos y estornudo, cilios del epitelio respiratorio, compuestos enzimticos como la lisozima (presente en saliva y en lgrimas). Otros elementos que participan en la defensa son sustancias antimicrobianas como la espermina del semen, el establecimiento de flora microbiana intestinal, el pH cido del estmago, etc..
Sistema Inmune Innato

Celular inespecfico. Los animales vertebrados mantienen el SI presente en invertebrados, con clulas fagocticas inespecficas, pero incrementan la diversidad de este tipo celular, y estn mejor caracterizadas. De esta manera se encuentran no slo macrfagos, sino tambin neutrfilos, que van a jugar un papel fundamental tambin como clulas fagocticas, junto a eosinfilos, basfilos y mastocitos,. Se agregan otras clulas accesorias como son las clulas dendrticas interdigitantes y las clulas dendrticas foliculares. Dentro de la citotoxicidad natural, los animales vertebrados poseen clulas natural killer (NK).
Sistema Inmune Innato

Humoral inespecfico. Con respecto al C, a partir de los ciclstomos (que slo poseen C3 y slo pueden activar la cascada por la va alternativa), se han caracterizado otros factores que participan en la activacin de la cascada clsica en tiburones, peces, anfibios, aves y mamferos. Los vertebrados tambin poseen otras sustancias con capacidad opsonizante como las protenas de fase aguda (protena C reactiva), similares a las descritas en invertebrados, lectinas solubles, y gran cantidad de factores con actividad antimicrobiana. Dentro del SI Innato de los vertebrados, se han caracterizado distintas familias proteicas que intervienen en el reconocimiento de patgenos, interactuando con sustancias presentes en una gran variedad de patgenos, lo que se ha denominado como Reconocimiento de patrones Los vertebrados poseen, sobre todo en ratones y humanos, gran cantidad de citocinas como las interleucinas y las quimiocinas, producidas en su mayora por linfocitos y macrfagos, que participan en las RI (induciendo diferenciacin celular, proliferacin, inhibicin, actividad quimiotctica, etc.), y tambin sobre otros sistemas (hematolgicos, nervioso, endocrino).
Evolucin de la inmunidad en los vertebrados
SI Especfico o Adquirido
Los vertebrados son los nicos animales que poseen el sistema inmune adquirido o especfico. Excepto los agnatos (como la lamprea), el resto de animales vertebrados a partir de los peces cartilaginosos (representados por el tiburn) poseen LT, LB, expresan molculas de clase I y II del CPH y producen Acs.
Componente celular especfico

Los animales vertebrados presentan elementos celulares ms evolucionados - (LT y LB), - receptores especficos en su membrana, con capacidad de memoria y de responder de forma ms efectiva en segundas o posteriores exposiciones al mismo Ag (maduracin de la respuesta).
Evolucin de rganos linfoides. El timo se encuentra nicamente a partir de los tiburones, y se mantiene ya a lo largo de toda la escala filogentica como rgano linfoide primario de LT. El bazo, que se encuentra en todos los animales vertebrados, excepto en los agnatos

Los peces no tienen mdula sea,
Llos anfibios tienen ya restos de tejido linfoide en sus huesos, siendo la mdula ya totalmente funcional en anfibios (anuros), reptiles, aves y mamferos.
El rin, en la porcin del pronefros o rin anterior, se comporta como rgano linfoide primario en peces y algunos anfibios, supliendo la carencia de mdula sea y ndulos linfoides en estos animales.
La mdula sea tambin ejerce de rgano linfoide primario de LB en gran parte de los animales vertebrados. Como excepciones se encuentran las aves, cuyo rgano linfoide primario para LB es la Bolsa de Fabricio (rea especializada de tejido linfoide intestinal), y en ovejas y cerdos, donde adems de la MO, se han implicado a las placas de Peyer del intestino.

Ganglios linfticos aparecen como estructuras linfoides ms organizadas Bien definidos a partir de los anfibios anuros, y se encuentran en el resto de animales vertebrados, aunque con ciertas diferencias entre ellos. Mientras que los anfibios presentan linfocitos alrededor de capilares sinusoides, los reptiles tienen primitivos ndulos linfoides alrededor de grandes vasos como aorta y cava, y las aves presentan unas formaciones linfoides equivalentes a los ndulos pero que carecen de cpsula. nicamente en aves y mamferos, animales homeotermos de sangre caliente, surgen los centros germinales o folculos linfoides secundarios en los rganos linfoides.
Se observa correcta cooperacin entre LT y B, la generacin de L de memoria, y la incorporacin de mutaciones en los genes de las Igs por un mecanismo de: Hipermutacin Somtica, que incrementa la afinidad del Ac por el Ag.
Componente humoral especfico: Anticuerpos
Los vertebrados son los nicos animales capaces de generar Acs especficos frente a una gran diversidad de patgenos. de Igs que se encuentran en ellos, se observa una evolucin hacia una mayor variedad y complejidad de los Acs en la escala filogentica, siendo los mamferos los que mayor variedad de clases de Igs poseen. Los peces agnatos, los ms primitivos en la escala filogentica, no presentan Acs como los descritos para el resto de vertebrados (con 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras iguales 2 a 2), sino que presentan Acs atpicos con cadena pesada M sin puentes disulfuro (tienen enlaces tioster), y carecen de cadena ligera.
Componente humoral especfico: Anticuerpos
Algunas subclases de Igs de camlidos (camellos) que carecen tambin de cadena ligera. El resto de vertebrados presentan todos ellos IgM, que se mantienen en muchos de ellos la nica Ig que producen. La inmunoglobulina Y, que aparece en peces pulmonados y se mantiene en anfibios, reptiles y aves, se considera precursora de las IgE e IgG de los mamferos por compartir algunas de sus funciones como su participacin en infecciones parasitarias y en la memoria antignica, respectivamente. Carece de regin bisagra y aparece tanto de forma ntegra como truncada (sin porcin Fc). La IgA es producida por vez primera en las aves y se mantiene tambin en mamferos. El mayor nmero de Igs diferentes aparecen ya en mamferos, donde surgen otras clases como la IgG, la IgE y la IgD, con algunas excepciones (conejos y cerdos carecen de IgD).
Genes de Igs, del TCR y del CMH

La manera en que las molculas de Igsy el TCR estn codificadas por segmentos gnicos, as como el tipo y estructura de estos segmentos, se encuentran conservados en los vertebrados en toda la escala filogentica. Los vertebrados (excepto los agnatos) presentan segmentos gnicos V,(D),J y C, que deben de reagruparse para dar lugar finalmente al gen de la cadena pesada o ligera de las Igs, o a cada una de las cadenas del receptor del linfocito T. El gran salto cualitativo en la escala filogentica, con respecto a los Acs y a su organizacin genmica, se produce en los peces cartilaginosos, donde ya aparecen los Acs y TCR, aunque la estructura genmica de ambos se organiza en mltiples clusters del tipo VDJC-VDJCVDJC- a lo largo de diversos cromosomas

El siguiente salto, que va a permitir un incremento de la afinidad de los Acs, es la aparicin en aves y mamferos de centros germinales en los rganos linfoides secundarios Los genes que codifican las MHC se han encontrado en todos los vertebrados, sugiriendo que evolucionaron antes de la emergencia de los peces cartilaginosos. Se ha conservado la estructura bsica de las molculas del CPH, as como la organizacin de sus genes, tanto para las Molculas de Histocompatiblidad de Clase I, II como para las de clase III (factores de complemento).

Gen ancestral comn. El grado de conservacin de la estructura en segmentos gnicos V,D,J,C, en los animales vertebrados a lo largo de la escala filogentica, as como la existencia de diversas protenas que comparten homologa estructural con el dominio plegado de las Igs (forman parte de la superfamilia de las Igs).
En cuanto al origen de los genes de los anticuerpos y del receptor del linfocito T, podran haberse originado a partir de la segmentacin de un exn que codificaba un nico dominio V, en elementos separados V y J para dar lugar a una protena tipo cadena ligera
Ontogenia de Sistema Inmune
Ontogenia: SERIE LINFOIDE
ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS T
Ontogenia de los linfocitos Linfocitos son las nicas clulas del cuerpo con una alta diversidad de receptores capaces de reconocer a una amplia variedad de Ags Diversidad generada durante el desarrollo Responder frente a los agentes extraos, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia
Ontogenia de los linfocitos
Elementos que participan

Clula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interaccin entre las clulas linfoides con elementos del microambiente

Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor
El primer es ubicarse en estadio precursor linfoide comn (CLP), dar origen a: T, B y NK Destinados a originar clulas B permanecen en la MO Destinados a madurar como clulas T egresan de la MO y se ubican en el timo IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos TyB IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bsicos:

Migracin y proliferacin Diferenciacin: adquisicin de fenotipos maduros Seleccin del repertorio: clulas especficas a los antgenos (Ag) extraos y restringidas por las molculas de histocompatibilidad (MHC) propias.
Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia: Formacin de receptor antignico funcional en LB (BCR) y LT (TCR)
Ontogenia de los linfocitos T

CD4 o CD8
TCR
Linfocito T maduro
TCR: cadenas y ( y ) asociados con CD3 ( , , ) y otras dos molculas que permiten la comunicacin intracelular
Ontogenia de los LT
Durante la ontogenia de LT se toman las siguientes decisiones: Direccionar hacia el linaje linfoide y decidir hacia LT o LB Reordenamiento del TCR Escoger entre TCR o TCR Seleccin positiva y negativa Escoger entre CD4 o CD8
Ontogenia de Linfocitos T
Ontogenia de Linfocitos T
preTCR:
Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR Favorece reordenamiento de la cadena Proliferacin y da paso a timocitos Doble Positivos (coexpresin de CD4 y CD8)preTCR:
Ontogenia de linfocitos
Mecanismos involucrados en la generacin de la diversidad Familias de genes V, D y J Combinaciones entre las cadenas y (en el caso de linfocitos T) o pesadas y livianas (en el caso de linfocitos B)
Rearreglo cadena alfa TCR
V
Germline TcR
V-J rearranged TcR 1 transcript Spliced TcR mRNA
SELECCIN POSITIVA LT
SELECCIN NEGATIVA LT
El LT interacciona con celulas epiteliales timicas que expresan MHC-I y MHC-II. Solo las clulas que expresan TCR y reconocen MHC I/II sobreviven Slo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores TCR capaces de reconocer molculas MHC propias; los dems mueren por apoptosis.
Se eliminan por muerte celular programada los timocitos que habiendo superado la seleccin positiva hayan resultado autorreactivos, es decir, los timocitos que reconozcan molculas del propio individuo (autoantgenos) presentadas por el MHC propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el MHC propio solo
Seleccin positiva y negativa
Seleccin positiva (rescate de la apoptosis): TCR tenga baja afinidad por los Ag propios Clulas epiteliales tmicas Seleccin negativa: TCR con alta afinidad por el Ag propio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) Corteza profunda, unin crtico-medular y mdula Clulas interdigitantes
Ontogenia de linfocitosB
Su desarrollo se inicia en el hgado fetal 8a-9 semana y luego contina en la mdula sea. El repertorio de clulas se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR). Estn sujetos a mecanismos de seleccin positiva y negativa.
Cadena Pesada y Rearreglo VDJ
Cadena Liviana
Dos loci separados kappa ( ) y lambda ( ) en 2 cromosomas diferentes Expresan cadenas livianas kappa y lambda Tienen segmentos gnicos V y J (no segmentos D) Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el rearreglo de cadena kappa ( ) Si el rearreglo de kappa es exitoso, la clula B expresa IgM con cadenas livianas kappa ( ) Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se rearregla Si el rearreglo de lambda es exitoso, la clula B expresa IgM con cadenas livianas lambda ( )
REARREGLOS DE GENES kAPPA
Coexpresin de IgM e IgD - Splicing Alternativo
Mecanismos de Diversidad Cada individuo puede producir clulas B y T con 1015 a 1018 diferentes especificidades. Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que reaccionan prcticamente con cualquier compuesto incluyendo aquellos que son sintticos y que nunca existiran en la naturaleza. La mayora de esta diversidad es generada durante el rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposicin a antgeno. La diversidad de clulas By T producidas se llama REPERTORIO. De este repertorio, una fraccin pequea (<5%) responder contra un determinado antgeno.
Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos
Disponibilidad de mltiples segmentos gnicos V. Diversidad combinatorial: diferentes combinaciones VDJ y VJ Agrupacin de cadenas pesadas con 2 tipos de cadenas livianas. Exclusin allica Hipermutaciones somticas
Hipermutaciones Somticas
Mutaciones en regiones variables de cadenas pesadas y livianas ~10,000 veces ms frecuentes que lo basal despus de la activacin de la clula B. Ocurre despus de la estimulacin antignica. Genera la maduracin de afinidad: selecin de mutantes que poseen una afinidad por el antgeno en respuestas secundarias.
Switch Isotpico
Definicin : Cambio en el isotipo de cadena pesada por una determinada clulas B. Switch isotpico es estimulado por la exposicin a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T. Especificidad por la unin a antgeno no cambia.
Mecanismo de delecin de DNA en regin constante
Estados del Desarrollo de Linfocitos B
Microambiente tmico
CORTEZA
CLULAS EPIT CORTICALES
REGIN CORTICOMEDULAR
CLULAS EPIT MEDULARE CLULAS DENDRTICAS
MDULA
Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena Dos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamiento del otro: EXCLUSINALLICA
Ontogenia en humanos Etapa fetal (semanas)
2 Organizacin de la hematopoyesis en los islotes sanguneos del saco vitelino 3-4 Aparicin de macrfagos embrionarios 6 Focos de hematopoyesis heptica 7-8 Poblacin linfoide del timo y B en el hgado 9 Sntesis de protenas del sist. de complemento 11a-16 Bazo como rgano hematopoytico 14 -16 Aparicin de linfocitos T 16 -24 Sntesis de otros componentes del C 30 -36 Aparicin de monocitos maduros
Ontogenia en humanos Etapa postparto (meses)
0 Transferencia pasiva de IgG 1-4 Agregados linfticos (GALT, MALT, BALT) 2-5 MO como rgano hematopoytico 5-10 Hematopoyesis extramedular en hgado y bazo 10-12 Aparicin de linfocitos B (IgM) 12-18 Desarrollo de la inmunidad mediada por T 14-24 Aparicin progresiva de IgG e IgA
ANAMNESIS DE LA RESPUESTA INMUNE
Alguna forma de reconocimiento de lo propio y lo extrao est presente en las especies ms simples.
La inmunidad celular antecede a la humoral en el proceso evolutivo.
El desarrollo inmunolgico ms reciente es un sistemabifuncional (T y B) con rganos linfoides especializados.

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Sistema de Complemento

Qu es el sistema del Complemento?

Activacin del complemento

Unidad de Reconocimiento (C1 {q,r,s}, );

Unidad de Ataque de membrana ( C5 a C9)

C4b une C2 y C1s lo hidroliza en C2a + C2b

Produccin amplificada de C3b y unin a superficies.

C2a se une a C4b y forman C4b2a convertasa de C3

ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

Activacin del Complemento

Lisis y muerte del patgeno

C3b se une a superficies microbianas

C3b une el factor B para formar C3bB

El Factor D hidroliza al factor B en Ba + Bb C3bBb es convertasa de C3 Forman C3bBb3b convertasa de C5

El Complejo de Ataque a Membranas (MAC)

Iniciado por activacin del componente C5 por las

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

Fragmentos pequeos del Complemento actan como Anafilotoxinas

Numerosas Clulas tienen Receptores para fragmentos del Complemento

Clulas con receptores de complemento ( CR )

PRINCIPALES PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Hemoglobinuria paroxstica nocturna (Cont)

Hemoglobinuria paroxstica nocturna (Cont)

Hemoglobinuria paroxstica nocturna (Cont)

Algunas Enfermedades Autoinmunes

EL SISTEMA DE COMPLEMENTO: Evaluacin

Ensayos funcionales: Efecto biolgico del C

Muestra: Plasma o suero fresco No congelar/descongelar

D.- ELISA / RIA

Activacin del Sistema del C en ausencia de Acs inmunes

Va de las lectinas Bacterias que expresan mananos azucares terminados en manosa

Generacin de C3b y Complejo de Ataque a la Membrana Opsonizacin Fagocitosis Respuesta inflamatoria

Los componentes activados del C promueven la RI especfica

Los macrfagos secretan citocinas y quimioquinas rpta a productos bacterianos

Inflamacin (respuesta local aguda)

Lesin tisular secundaria

Sntesis de protenas reactantes de fase aguda

Consecuencias sistmicas de la inflamacin

de coagulacin, protena amiloide srica A, protena C reactiva

Se produce transferrina y se aumenta el almacenamiento de

Sepsis y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica

Bacterias en circulacin son retiradas en el bazo e

Genes indispensables para la defensa frente a bacterias extracelulares

Su falta provoca susceptibilidad a:

Efecto de clulas fagocticas y mediadores tisulares en la polarizacin de la respuesta antgeno especfica

Captacin de Ag por macrfagos y DC

2. Diapedesis 3. Opsonizacin 4. Ingestin 5. Muerte intracelular:

- Mecanismos independientes de O2 (contenido lisosomas)

Fagocitosis: Quimiotaxis y Diapedesis

Fagocitosis: Opsonizacin e Ingestin

Ingestion de la Bacteria opsonizada

Fagocitosis: Muerte intracelular

Mecanismos independientes de oxgeno

Mecanismos dependientes de oxgeno

Citoquinas liberadas por las clulas fagocticas

Fiebre: Mecanismo de produccin

Sistema del Complemento

Activacin del complemento

Reclutamiento de clulas inflamatorias (quimiotaxis)

Sistema del Complemento

Mejor fagocitosis al cubrir el microorganis mo con C3b

Aumento de la permeabilidad capilar y atraccin quimiotctica de clulas fagocticas

Muerte microbiana por perforacin de la membrana