16

Criterio Clulas afectadas Causa

ALTERACIONES DE LA INFORMACIN G ENTICA

El trmino mutacin fue introducido en 1902 por el botnico holands Hugo de Vries refirindose a los cambios hereditarios bruscos que aparecan en la hierba del asno (Oenothera ). Posteriormente se supo que tan solo 2 de los alrededor de 2000 cambios observados por de Vries eran autnticas mutaciones. En general se denomina mutacin a cualquier cambio en la cantidad o estructura del material hereditario de un organismo, que tiene como resultado un cambio de las caractersticas hereditarias de dicho organismo. Bajo este concepto de mutacin se agrupan tanto los cambios hereditarios que afectan a un solo gen, denominados mutaciones puntuales, como los que afectan al nmero o estructura de los cromosomas, llamados cambios cromosmicos. No debe confundirse el concepto de mutacin con el de modificacin, que se refiere a los cambios fenotpicos debidos al medio o al uso. Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a criterios muy diversos: por su origen pueden ser espontneas (si no interviene ningn factor fsico o qumico externo) o inducidas; por las clulas en que se localizan pueden ser gamticas (si se produce en las clulas de la lnea germinal) o somticas; por su expresin pueden ser dominantes o recesivas; por su efecto pueden ser neutras, beneficiosas, patolgicas (causan enfermedades), teratolgicas (causan malformaciones) o letales; ... Tipos de mutaciones Somticas (no se transmiten a la descendencia) Germinales (se transmiten a la descendencia) Naturales o espontneas Inducidas por agentes mutagnicos Neutras Beneficiosas Perjudiciales: Letales (producen la muerte, como mnimo, del 90% de los individuos que las poseen) Subletales (mueren menos del 10% de los individuos que las padecen) Patolgicas (producen enfermedades) Teratolgicas (provocan malformaciones) Dominantes (respecto al alelo normal no mutado) Recesivas (respecto al alelo normal no mutado) Gnicas (afectan a la secuencia nucleotdica de un gen) Cromosmicas (se altera la estructura de los cromosomas) Genmicas (cambia el nmero de cromosomas)

Efectos

Tipo de expresin gentica Alteracin provocada

La clasificacin que sigue se basa en la naturaleza de la alteracin que provoca, segn lo cual podemos distinguir mutaciones cromosmicas, numricas o estructurales, y mutaciones gnicas. CAMBIOS CROMOSMICOS NUMRICOS: MUTACIONES GENMICAS Cada especie biolgica se caracteriza por su cariotipo, en el que el nmero y la morfologa de los cromosomas es constante. En la mayora de los organismos superiores, las clulas somticas son diploides y los gametos (formados por meiosis) son haploides. La mitosis y la meiosis (con la consiguiente fecundacin) son los mecanismos biolgicos que aseguran la constancia en el nmero de cromosomas de las clulas, sin embargo, si se producen anomalas en cualquiera de estos dos procesos se pueden formar clulas que presentan un nmero anormal de cromosomas. La euploida es una alteracin del nmero de cromosomas que afecta a juegos completos. Los organismos que presentan ms de dos juegos completos de cromosomas se denominan poliploides. La poliploida puede deberse a la unin de genomas de una misma especie, en cuyo caso se conoce como autopoliploida, o a la unin de genomas de especies diferentes, conocido como alopoliploida. Existen varios mecanismos de formacin de autopoliploides pero los ms frecuentes son la fecundacin de un vulo por ms de un espermatozoide y la formacin de gametos diploides por un error durante la meiosis. En los animales la autopoliploida es rara, y suele conllevar la muerte del individuo. En los vegetales sin embargo es relativamente frecuente y los individuos poliploides son de mayor tamao y ms vigorosos que los normales diploides. La aneuploida es una anomala numrica que afecta a uno o varios cromosomas, pero no a todo el genoma. La aneuploida se origina por la no disyuncin de una o varias parejas de cromosomas homlogos durante la meiosis.
ALTERACIONES DE LA INFORMACIN GENTICA 1

Algunos de los gametos resultantes tendrn cromosomas de ms y otros, en cambio, los tendrn de menos. Al ser fecundados estos gametos por otros normales originarn cigotos con cromosomas de ms o bien con cromosomas de menos. Los organismos aneuploides presentan, generalmente, anomalas fenotpicas caractersticas y son poco viables. Los casos ms frecuentes de aneuploidia son aquellos en los que aparece un cromosoma sin homlogo (monosoma) y los que presentan un cromosoma extra en una pareja cromosmica (trisoma)(tambin se conocen casos de individuos tetrasmicos, doble trismicos y nulismicos). Algunos ejemplos de aneuploidas en el hombre: ANEUPLOIDAS HUMANAS MS FRECUENTES Alteracin Autosomopatas Trisoma 21 Sndrome Down Frecuencia 1,5 / 1000 nacidos 1 / 6.766 Cuadro clnico Retraso mental. Braquicefalia. Rasgos faciales mongoloides. Alteraciones diversas (oculares, cardacas, etc,). Deficiencia mental profunda. Malformaciones renales y cardacas. Deficiencia mental profunda. Malformaciones cardacas, genitales, cerebrales y dactilares. Retraso mental moderado. Alteraciones neuropsquicas. Genitales infantiles. Esterilidad. Estatura baja. Genitales pequeos. Falta de espermatognesis. Retraso mental moderado. Trastornos de conducta (agresividad). Estatura elevada.

Trisoma 18

Edwards

Trisoma 13

Patau

1 / 4.600

Gonosomopatas

XX (mujeres)X X0 (mujeres) XXY (varones) XYY (varones)

Triple X Turner Klinefelter Duplo Y

1 / 1.000 0,3 / 1.000 1,4 / 1.000 1 / 2.000

CAMBIOS CROMOSMICOS ESTRUCTURALES: MUTACIONES CROMOSMICAS Estas alteraciones se deben a la prdida, ganancia o reordenacin de determinadas regiones de un cromosoma. El origen de estos cambios est en errores que pueden producirse durante la mitosis o la meiosis que consisten en la ruptura de una cromtida que puede ir seguida de la prdida del fragmento roto o bien de la fusin equivocada de este fragmento. Existen cuatro tipos de cambios estructurales: Las Inversiones son cambios del orden lineal de los genes en un cromosoma. Las translocaciones son intercambios o transferencias de fragmentos cromosmicos entre cromosomas no homlogos. Las deficiencias o deleciones son prdidas de fragmentos de cromosomas. Las duplicaciones consisten en la repeticin de un fragmento en un cromosoma.

Si bien la mayora de estas alteraciones suelen provocar defectos que disminuyen la viabilidad de los individuos que las portan se admite que algunas duplicaciones pueden ser tiles en la evolucin, ya que algunos genes repetidos pueden mutar hacia formas nuevas sin que ello suponga una prdida de adaptabilidad. MUTACIONES GNICAS O PUNTUALES Las mutaciones gnicas son las mutaciones en sentido estricto y las responsables de la aparicin de nuevos alelos de un gen. Estas alteraciones son debidas generalmente a errores no corregidos en el proceso de autoduplicacin del ADN o a la accin de determinados agentes fsicos o qumicos que alteran el ADN. La unidad mnima de mutacin, denominada mutn, corresponde a un par de nucletidos de la cadena de ADN. Se ha comprobado en repetidas ocasiones que estos errores en la duplicacin del ADN se producen de una manera espontnea con cierta frecuencia. Aunque la clula tenga mecanismos de reparacin de los errores que se produzcan en la autoduplicacin siempre puede quedar un error que se pase por alto. Experimentalmente se ha podido determinar que uno de cada cien mil a un milln de gametos presenta una mutacin en un gen determinado (mutacin espontnea). Las clulas cuentan con diversos mecanismos para reparar las alteraciones ocasionadas en su ADN por la mutacin que implican, normalmente, la intervencin de diversos grupos de enzimas, como, por ejemplo, los enzimas encargados de corregir los errores que tienen lugar en el proceso replicativo del ADN, ya sea durante la incorporaALTERACIONES DE LA INFORMACIN GENTICA 2

cin de los nucletidos o tras la finalizacin de la sntesis de una nueva hebra. Otro mecanismo de reparacin es el constituido por los enzimas fotorreactivos, que rompen los enlaces creados entre dos timinas consecutivas (dmeros de timina) originados por algunos agentes mutagnicos. Se distinguen varios tipos de mutaciones gnicas: Mutaciones por sustitucin de una base por otra distinta. Se dividen en dos tipos: las denominadas transiciones , cuando una base prica es reemplazada por otra base prica o una base pirimidnica es sustituida por otra base pirimidnica, y las transversiones , si se produce el cambio de una base prica por una base pirimidnica, o viceversa. Estas sustituciones son posibles porque algunos de los tomos de hidrgeno de cada una de las cuatro bases pueden cambiar sus posiciones, para originar formas tautomricas (ismeros que se originan por la emigracin intramolecular de un tomo pequeo) distintas a las -4 usuales, en una proporcin muy baja (10 ). Estos tautmeros permiten apareamientos atpicos de bases en la doble hlice y provocan, en la replicacin, la formacin de secuencias nucleotdicas errneas. Los cambios de bases nitrogenadas pueden ser producidos, as mismo, por agentes mutagnicos que originan su desaminacin, la rotura del enlace entre una base prica con la desoxirribosa (despurizacin) o la formacin de dmeros de timina. Mutaciones por prdida e insercin de bases. Estas mutaciones son ms graves que las anteriores, ya que, a partir del punto de delecin o de adicin, todos los tripletes de bases estarn cambiados y, por tanto, el mensaje codificado ser totalmente distinto. Se producen por un emparejamiento anmalo durante la replicacin entre la hebra molde y la que se est sintetizando, o cuando ciertos compuestos, como los colorantes de acridina, se intercalan en las cadenas polinucleotdicas. Mutaciones por cambios de lugar de algunos segmentos del ADN (transposiciones). El desplazamiento de secuencias de la cadena nucleotdica provoca la aparicin de nuevos tripletes, lo que modificar el mensaje gentico. AGENTES MUTAGNICOS Las mutaciones que se producen por la accin de un factor ambiental, fsico o qumico, se conocen como mutaciones inducidas. Estos factores que provocan la aparicin de mutaciones se denominan mutgenos. Entre los mutgenos fsicos estn las radiaciones, tanto ionizantes (rayos X o rayos gamma) como las no ionizantes (ultravioletas). Las radiaciones ultravioleta tienen un efecto ms suave que las ionizantes, por tener un menor poder de penetracin. En general las radiaciones provocan roturas y alteraciones en la molcula de ADN. Los mutgenos qumicos pueden ser algunas molculas de estructura parecida a la de las bases nitrogenadas que forman el ADN u otros productos que reaccionan con los componentes de los nucletidos alterando su estructura. Tanto en un caso como en otro se producen fallos en la complementariedad que originan incorporaciones errneas cuando el ADN se duplica. Por ltimo, entre los mutgenos biolgicos podemos mencionar a ciertos virus, que pueden producir cambios en la expresin de algunos genes (como los retrovirus, los adenovirus o el virus de la hepatitis B humana, entre otros) y los transposones, que son segmentos mviles de ADN que pueden cambiar de posicin, trasladndose a otro lugar distinto dentro del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma.

GENES LETALES Algunas mutaciones pueden ser beneficiosas y, por lo tanto, favorecer la seleccin natural de los individuos que las portan. Otras no determinan cambios beneficiosos ni perjudiciales en los individuos que las llevan, es decir, son mutaciones neutras. Pero muchas mutaciones afectan negativamente a la viabilidad de un organismo. Se designa como valor biolgico de una mutacin al incremento, positivo o negativo, que experimenta la viabilidad de los mutantes respecto a la de la raza originaria. El valor biolgico ms bajo (viabilidad nula) corresponde a las mutaciones que han originado genes letales. Los factores o genes letales son aquellos cuya manifestacin provoca la muerte del individuo antes de que ste alcance la madurez reproductiva. Cuando no producen la muerte, pero tiene efectos negativos en el individuo, disminuyendo su capacidad para sobrevivir o reproducirse, se denominan deletreos. Los genes letales dominantes desaparecen con la muerte del individuo en el que han aparecido. Sin embargo, los letales recesivos se mantienen en pequeas proporciones en las poblaciones, manifestndose solamente en los homocigotos. En algunas ocasiones los cigotos que llevan un gen letal en homocigosis no llegan a desarrollarse, por lo que su presencia slo se detecta por la alteracin de las frecuencias fenotpicas en la descendencia. Tal es el caso de la
ALTERACIONES DE LA INFORMACIN GENTICA 3

herencia del color del pelaje en los ratones. Como ejemplos de factores letales en la especie humana podemos citar la ictiosis congnita y la hemofilia. MUTACIONES Y EVOLUCIN Los cambios producidos en el material gentico constituyen el motor de la evolucin de las especies. La actuacin de los mecanismos evolutivos de seleccin natural requiere la existencia previa de variabilidad entre los individuos que integran una poblacin, considerada actualmente la unidad evolutiva por excelencia en lugar del individuo aislado, ya que son las proporciones en que se encuentran los diversos individuos de una poblacin las que cambian a lo largo del tiempo. Los principales agentes de la variabilidad de las poblaciones son la recombinacin gentica y las mutaciones. La recombinacin gentica consiste en una reordenacin de los genes ya existentes en la poblacin, que puede traducirse en la aparicin de nuevos genotipos pero no de nuevo material hereditario. Las mutaciones, por el contrario, permiten la aparicin de genes que antes no existan, por lo cual las posibilidades biolgicas se amplan enormemente. No hay que olvidar, sin embargo, que la mayora de las mutaciones son negativas. Las mutaciones beneficiosas suelen pasar inadvertidas en un primer momento, por lo que las ventajas evolutivas se manifiestan lentamente. No obstante, si el gen mutado proporciona algn beneficio a los individuos que lo llevan, ir sustituyendo paulatinamente al gen original en la poblacin, ya que la proporcin de los individuos portadores ir aumentando. Se produce as una evolucin molecular que se reflejar en las caractersticas biolgicas de los individuos. Evolutivamente, las mutaciones ms importantes son las que actan de forma repetida sobre un determinado gen (mutaciones gnicas recurrentes) y favorecen cambios rpidos (a escala evolutiva). La importancia de las mutaciones se pone de manifiesto en particular durante la adaptacin de una poblacin a un entorno nuevo, ya sea como consecuencia de importantes cambios medioambientales en el lugar donde vive o porque se coloniza una nueva rea geogrfica. En estos casos, la presin selectiva aumenta extraordinariamente y favorece la supervivencia de aquellos individuos que portan las mutaciones adaptativas ms favorables. Las mutaciones cromosmicas poseen tambin un gran inters en los procesos evolutivos. Por ejemplo, parece demostrado que la duplicacin y posterior mutacin de fragmentos cromosmicos han hecho posible la aparicin de las diversas cadenas de hemoglobinas (, , , y ), y de la mioglobina humana y de los primates, a partir de una nica globina ancestral. Las mutaciones genmicas contribuyen, as mismo, a la evolucin, fundamentalmente de las especies vegetales, que las toleran mejor que los animales. Con frecuencia los vegetales poliploides tienen rganos ms desarrollados que los diploides, razn por la que muchas de las especies utilizadas por el ser humano son de ese tipo. Como un proceso intermedio entre las mutaciones cromosmicas y las genmicas se puede incluir la unin de cromosomas, que tambin posee una enorme importancia evolutiva. As, el cromosoma 2 del ser humano parece que procede de la fusin de dos cromosomas telocntricos (que an se encuentran en los primates superiores actuales) de una especie ancestral. Las mutaciones tambin han desempeado un importante papel en el desarrollo de la gentica, ya que las mutaciones inducidas en algunos organismos (como en Drosophila) han sido un inmejorable material de trabajo para muchos genetistas durante este siglo. MUTACIONES Y CNCER El cncer es causado por mi proceso de divisin celular sin control que provoca una multiplicacin rpida y desorganizada de las clulas que conduce a la destruccin del tejido afectado e, incluso, a la invasin de otros rganos (metstasis). Aunque en el desencadenamiento de un proceso cancergeno intervienen diversos factores, hoy da queda fuera de toda duda la relacin que existe entre determinados cambios en el material gentico y la aparicin de clulas cancerosas, ya que con frecuencia se observa en ellas la presencia de alteraciones cromosmicas, como deleciones, translocaciones y roturas o uniones cromosmicas. Por otra parte, ciertos agentes mutagnicos tambin son cancergenos, como, por ejemplo, las radiaciones ionizantes y no ionizantes, ciertos virus y determinados productos qumicos (como las anilinas que aparecen en colorantes comerciales, las nitrosaminas que se encuentran en el humo del tabaco, los benzopirenos que tambin aparecen en el humo del tabaco o en los alimentos quemados, el asbesto de ciertos materiales aislantes, ...). No se conoce totalmente el proceso por el que una clula normal se transforma en cancerosa, pero se han logrado progresos importantes en su investigacin. Bsicamente se producen defectos en determinados genes que partiALTERACIONES DE LA INFORMACIN GENTICA 4

cipan en la regulacin de la divisin celular, por lo que sta se descontrola y se vuelve catica. En este proceso intervienen dos tipos de genes: Oncogenes (del griego onkos , tumor, y genos , origen). Provocan un aumento de las seales que estimulan la divisin celular, sin que estn presentes los estmulos normales para ello. De esta forma, se promueve la proliferacin continua de las clulas. Hasta la fecha se han descubierto ms de cincuenta oncogenes en varias especies, entre ellas la humana. Actualmente se cree que los oncogenes proceden de otros genes, denominados protooncogenes, que codifican protenas implicadas en determinadas etapas de la divisin celular (factores de transcripcin, factores extracelulares estimulantes o receptores de membrana para estos ltimos). La alteracin de los protooncogenes por agentes mutagnicos originara los oncogenes activos. Genes supresores de tumores . La mutacin de estos genes, que codifican protenas inhibidoras de la divisin celular, estimula un aumento del ritmo reproductor de las clulas.

As, los agentes mutagnicos podran actuar en ambos sentidos y es probable que para que se desarrolle un tumor sean necesarias varias mutaciones en diversos genes. Existen indicios, as mismo, de que en el proceso de transformacin cancerosa de una clula intervienen otros agentes que la potenciaran favoreciendo la expresin de los oncogenes. Por otra parte, la mutacin de los genes implicados en la correccin de errores del ADN evitara la reparacin de stos tras la accin del agente mutagnico, en las primeras fases del proceso, y contribuira notablemente al desarrollo definitivo del tumor.

ALTERACIONES DE LA INFORMACIN GENTICA 5