Diario de Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 1978, 41, 907-912

Carbamazepina como un nico frmaco en el tratamiento de epilepsia

Un estudio prospectivo de los niveles sricos y control de las crisis

NOEL Callaghan, M. O'Callaghan, B. Duggan, Y Morgan FEELY De los departamentos de Neurologa y Bioqumica, Hospital de San Finbarr, Cork, Irlanda

RESUMEN Los niveles sricos y control de las crisis se han investigado en un estudio prospectivo donde la carbamazepina se administra como nico frmaco a 32 pacientes con una variedad de ataques. Los pacientes incluy a 13 pacientes previamente no tratados (grupo 1), y 19 que no haban respondido a otros frmacos anticonvulsivos en distintas combinaciones o como un nico tratamiento (grupo 2). Trece pacientes (10 del grupo 1, y tres del grupo 2) se convirtieron en libres de crisis, y una reduccin de ms del 50% en la frecuencia de crisis se produjo en 10 pacientes (nueve del grupo 2, y uno de la grupo 1). Menos del 50% de reduccin en la frecuencia de crisis se produjo en cinco pacientes del grupo 2. Como un amplio rango de los niveles sricos se asocia con la libertad completa de las convulsiones, o con la reduccin de ms del 50% en la frecuencia de crisis, no fue posible definir un rango teraputico de carbamazepina. Los efectos secundarios ocurrieron en el inicio del tratamiento o despus de un aumento de la dosis. Una amplia gama de los niveles sricos se asocia con efectos secundarios, y algunos pacientes no podan tolerar niveles superiores a 42, umol / l.

La carbamazepina es un frmaco anticonvulsivante eficaz para el tratamiento de la epilepsia en nios (Dalby, 1971; Gamstorp, 1972) y adultos (Wolfson, 1971; Scheffner y Schiefer, 1972; Hassan y casa parroquial, de 1976; Sing et al., 1976). Mtodos estn disponibles para la medicin de niveles serolgicos de la droga (Meijer, 1971; Christiansen, 1973). En la mayora de estudios relacionados con los niveles sricos y control de las crisis, la carbamazepina ha sido aadida a otros frmacos anticonvulsivos (casa parroquial, de 1972; Schneider, 1975; Mnaco et al., 1976). Los niveles sricos de frmacos anticonvulsivantes, cuando se utilizan en combinacin con otros anticonvulsivantes, no siempre corresponden con los niveles de un solo medicamento, y se ha demostrado que tanto la fenitona como fenobarbital alteran los niveles de carbamazepina, (Christiansen y Dam, 1973). Presentamos un estudio prospectivo longitudinal de los niveles serolgicos y control de las crisis cuando la carbamazepina se administra como un solo medicamento a 32 pacientes con epilepsia. Dos comunicaciones preliminares ya han sido publicadas (Callaghan et al., 1977; Feely, 1977).
Direccin para la reimpresin de las solicitudes: Dr. Noel Callaghan, del Departamento de

Neurologa, Hospital de San Finbarr, Cork, Irlanda. Aceptado 24 de mayo 1978

Pacientes y mtodos

Los pacientes fueron divididos en dos grupos. El Grupo 1 incluy 13 pacientes no tratados previamente, ocho hombres y cinco mujeres, edad media de 30 aos (rango de edad 7-67 aos). En el grupo 2 incluidos 19 pacientes que seguan teniendo frecuentes convulsiones en una variedad de frmacos anticonvulsivos. Este grupo incluy a 10 hombres y nueve mujeres, la edad media 21 aos (rango de edad 12-54 aos). La duracin de la epilepsia en el grupo 1 vario de una semana a 13 aos (media de dos aos), y para el grupo 2 de nueve meses a 30 aos (media de siete aos). Cinco pacientes del grupo 1 tenan epilepsia de menos de seis meses de duracin, con un promedio de un nmero semanal de ataques que vara entre 0,1 y 10. Los otros ocho pacientes tenan una historia de epilepsia de entre dos aos y 30 aos, con un promedio semanal de la frecuencia de ataques entre 0,08 y 0,77. El nmero medio de ataques en un perodo de seis meses en el grupo 2 fue de 23, un promedio de alrededor de uno por semana. La clasificacin de las crisis de acuerdo a la propuesta de clasificacin internacional (Gastaut, 1969), junto con una evaluacin de su gravedad estn documentada en la tabla 1 y 2. Tabla 1 Tipo de crisis y la gravedad para el grupo 1 Tipo de crisis Pacientes Gravedad de ataques Leve- cinco pacientes severo- dos pacientes leve - un paciente severa- dos pacientes Todos severos

Generalizadas 1 ** 2 * 3 * 6 * tnico-clnicas 7 ** 12 * 13 * Parcial con sintomatologa 4 ** 5 ** 8 * compleja Parcial con sintomatologa 9 ** 10 ** 11 ** compleja secundariamente generalizadas

* Ataques leves. ** ataques graves.

Tabla 2 Tipo de crisis y la gravedad para el grupo 2 Tipo de crisis Pacientes Gravedad de ataques

Generalizadas 14 * 16 * 18 * 20 ** Leve- tres pacientes tnico-clnicas 22 ** 26** 27** 29** severo- cinco pacientes Parcial con sintomatologa 15 ** 17 ** 23** Todos severos compleja 32** 30** 31** Parcial con sintomatologa 19 ** 21** 24 ** Todos severos compleja 25** 28** secundariamente generalizadas

* Ataques leves. ** ataques graves.

Casos 1-13 representan los pacientes en el grupo 1, y los casos 14-32 representan los pacientes en el grupo 2. Los frmacos anticonvulsivantes que los pacientes del grupo 2 fueron tomando antes del tratamiento con carbamazepina se documentan en el Cuadro 3. Los niveles sricos de fenitona fueron entre 40 y 80, umol / l en cinco pacientes (casos 14, i7, 18, 20 y 22), superior a 80 umol / l en tres pacientes (casos 13, 21 y 28), y entre el 8 y 40, umol / I en cinco pacientes (casos 15, 16, 26, 27, y 30). Los niveles de fenobarbital fueron mayores que 56, umol / l en nueve pacientes (casos 18, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 29 y 30). Los niveles de fenobarbital se relacionan a los niveles de fenobarbital-ingerido y el fenobarbital derivado de la primidona. Tabla 3 tratamiento previo para pacientes del grupo 2 Medicamentos individuales Nmero de pctes Fenitona Fenobarbital Primidona 2 2 1 Medicamentos individuales Fenitona +fenobarbital Primidona + fenitona Sulthiame + beclamide Fenitona + beclamide + etosuximida Carbamazepina + primidona + sulthiame Fenitona + primidona + sulthiame Nmero de pctes 4 3 1 2

El acuerdo para participar en el estudio fue obtenido de los pacientes o sus padres. Los pacientes en el grupo 2 que tomaban ms de un frmaco anticonvulsivo fueron admitidos al hospital con el propsito de interrumpir las otras drogas, y la introduccin de la carbamazepina. Carbamazepina se les dio inicialmente en una dosis de 600 mg diarios a los adultos, y en una dosis de 10-20 mg / kg de peso corporal a los nios. La dosis fue introducida en 200 mg, y se increment en un perodo de cinco das a 600 mg diarios para adultos. La dosis inicial tambin se ha introducido progresivamente en los nios. Ms lejos aumentos de dosis se llevaron a cabo cuando fue necesario, con el fin de controlar las convulsiones. Los pacientes fueron vistos inicialmente al final de una semana, cuando la sangre se haba adaptado a los niveles de carbamazepina. Luego se los visit a intervalos de cuatro semanas o ms frecuente si fuera necesario, dependiendo de la gravedad de las convulsiones. Los pacientes que estaban haciendo satisfactorios avances despus de nueve meses se observaron a intervalos de tres meses, y todos los pacientes continuaron siendo vistos a intervalos frecuentes. En cada visita, la sangre fue tomada para la estimacin de los niveles de carbamazepina, y los detalles de la frecuencia de las crisis y los efectos secundarios fueron documentados, basado en informacin obtenida de los pacientes y sus familiares. Como muchos de los pacientes vivian a una larga distancia desde el hospital, era imposible obtener los niveles de sangre en un especfico tiempo en cada visita. Los pacientes fueron, por tanto, vistos en el momento ms conveniente posible para ellos en asistir, ya sea en la maana o la tarde. La sangre fue tomada a intervalos que variaban entre una y ocho horas despus de la ltima dosis de carbamazepina. Los pacientes estaban tomando carbamazepina dos o tres veces al da. Los niveles sricos de carbamazepina fueron medidos por gas lquido cromatografa segn el mtodo de Roger et al. (1973).

Resultados

Cuatro pacientes que fueron incluidos en el estudio inicialmente fueron retirados. Dos pacientes del grupo 1 (casos 7 y 11) y una paciente del grupo 2 (caso 28) que se desarrollaron efectos secundarios al iniciar el tratamiento, y otro paciente del grupo 2 (caso 31), que fue retirado de el estudio cuando un segundo frmaco se aadi a la carbamazepina despus de las convulsiones en otro hospital. Los resultados, por lo tanto, hacer frente a 11 pacientes del grupo 1, y 17 pacientes del grupo 2. Diez pacientes del grupo 1 (casos 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12 y 13), y tres pacientes del grupo 2 (casos 14, 16 y 18) llegaron a estar libre de crisis. Una reduccin en la frecuencia de crisis ms del 50% se produjeron en nueve pacientes del grupo 2 (casos 20, 22, 26, 27, 15, 17, 23, 19, y 21), y un paciente del grupo 1 (caso 6). Todos estos pacientes continuaron tomando carbamazepina como un solo medicamento. Algunas mejoras se produjeron en otros 5 pacientes del grupo 2 (casos 29, 32, 30, 24, y 25), pero la reduccin de la frecuencia de las convulsiones era inferior al 50%, y en dos pacientes (casos 24 y 25) una disminucin de las crisis parciales con sintomatologa compleja se asoci con un aumento en crisis tnico-clnicas. Como estos cinco pacientes siguen teniendo graves y frecuentes ataques a la dosis mxima de la droga que podan tolerar, un segundo frmaco se aadi a la carbamazepina. El rango de los niveles de carbamazepina y la dosis relacionados con control de las crisis se resumen en el Tabla 4. Tabla 4 Rango de los niveles medios serolgicos de carbamazepina SD con un rango de niveles individuales y rango de dosis media

Pctes . 13

Rango de niveles media(umol/l) 5-34 + +

rango de dosis individuales (umol/l) 0-84

rango de dosis media (mg/kg) 6.25-15.38

respuesta

no crisis

4
10

7 14-96 8.24-31.25
> 50% reduccion

24-53
+ 7 + 20

31-86* ++ - 8 19

33-116**

14.00-28.25

<50% reduction

* = Tres pacientes. ** = Cinco pacientes.

Figura 1

Debido a los frecuentes ajustes de dosis en un intento de controlar los ataques, no fue posible para obtener los niveles promedio para todos, de los cinco pacientes con una reduccin de menos del 50% en la frecuencia de convulsiones, y los niveles, por lo tanto, se referian a tres pacientes slo de este grupo. Se observaron fluctuaciones en los niveles sricos en todos los pacientes. Esto se ilustra en un nico paciente con dosis fija en la figura. 1, que muestra que el paciente permaneci libre de crisis durante el perodo de observacin. Una amplia gama de niveles, se observ con una dosis fija para todos los pacientes. Esto se resume en la figura. 2 para los 13 pacientes que llegaron a estar libres de crisis. Los efectos secundarios ocurrieron al inicio del tratamiento, o despus de un aumento de la dosis. Los efectos secundarios y asociados niveles sricos medios se resumen en el Tabla 5. La droga fue interrumpida en dos pacientes quienes desarrollaron una erupcin, y en uno quien desarrollo ataxia. La erupcin se produjo dentro de los 10 das en un paciente, y despus de seis semanas en cualquier otro paciente. La ataxia se produjo en la dosis mnima inicial de la droga. Los efectos secundarios, que se produjo en cinco pacientes despus de un aumento de la dosis, persisti hasta que la dosis fue reducida, y estuvo asociado con los niveles de suero superiores a 42, umol / l. Se incluyeron tres pacientes que desarrollaron alteraciones, uno diplopa, y otro con una desagradable sensibilidad facial. La sedacin leve que se produjo en el inicio del tratamiento fue transitoria. Carbamazepina sustituyo con xito la polifarmacia en nueve pacientes (casos 14, 16, 20, 22, 26, 27, 29, 15 y 17). La mejora de la crisis controlada, tambin se produjo en tres pacientes que fueron no controlados con otros frmacos utilizados como tratamiento nico (casos 18, 23 y 21). Los medicamentos incluidos fenitona en un paciente, y el fenobarbital en dos pacientes. Todos los pacientes que no lograron ms del 50% de reduccin en la frecuencia de las convulsiones estuvieron previamente tomando ms de una droga. Dos pacientes retirados del estudio tenan tratamiento con un solo frmaco antes de tomar la carbamazepina. La duracin del seguimiento para los pacientes que se mantuvieron solo con carbamazepina, y quienes no requirieron una segunda droga, fue 7-32 meses, con una media de 14 meses; para los cinco pacientes que no podan ser controlados con la carbamazepina como nico frmaco fue 10-21 semanas, con una media de 16 semanas. Fig 2. Rango de niveles serolgicos, niveles medios y dosis correspondientes a 13 pacientes quienes llegaron a estar libres de crisis.

Tabla 5. Efectos secundarios y niveles medios serolgicos de carbamazepina Efectos secundarios . Rash Ataxia Sedacin leve Nmero de pctes inicio niveles serolgicos (umol/l+ - SD) 14-22 + + - 6 7 Dolor de cabeza Diplopa Sedacin Sensacin facial displacentera 1 2 3 1 despes del aumento de dosis 42-86 + + - 8 19

2 1 8

al inicio del tto

Discusin

Nuestros resultados estn en consonancia con los resultados de los estudios previos (Dalby, 1971; Wolfsohn, 1971; Gamstorp, 1972; Scheffner y Schiefer, 1972; Hassan y casa parroquial, de 1976; Sing et al., 1976; Shorvon, 1977). El medicamento controlo los ataques de los pacientes no tratados previamente, y con xito remplaz a otras drogas que se dan en una variedad de combinaciones en pacientes con epilepsia crnica con convulsiones no controladas. No hay acuerdo del rango teraputico de los niveles sricos de carbamazepina. Schneider

(1975) sugiri un rango de 19.3-27.3, umol / l, Mnaco , et al., (1976) un rango de 16.8-42, umol / l, y Dam y Christiansen (1976) un nivel superior a 16.8, umol / l. En este estudio, los pacientes que derivaron la mayora se beneficiaron de carbamazepina, fueron los que lograron ya sea completa libertad de convulsiones o una reduccin superior al 50% en la frecuencia de las convulsiones. Debido a la amplia gama de niveles sricos observados en estos pacientes, no fue posible definir un lmite inferior de la carbamazepina que proporcion la mayor proteccin de las convulsiones. Por lo tanto, de acuerdo con los resultados de la rectora (1972), que no fueron capaces de definir un rango teraputico para la droga. Se observaron grandes fluctuaciones en los niveles sricos de la carbamazepina con una dosis fija en todos los pacientes. Esto ya ha sido descrito (Morselli et al. , 1975; Mnaco et al., 1976). Se ha sugerido que tales fluctuaciones pueden estar relacionados con alteraciones en la absorcin de la droga, (Morselli et al. 1975), o una vida media ms corta despus de un tratamiento a largo plazo (Strandjord y Johannessen, 1975). La falta de cumplimiento tambin puede dar lugar a fluctuaciones de los niveles y fluctuaciones de menor importancia pueden tener importancia clnica en relacin con la incautacin de control (Rodin et al., 1976). No hemos podido establecer una asociacin entre los niveles de fluctuacin y los pobres controles, pero es posible que el pobre cumplimiento por algunos pacientes, y una variacin del tiempo en la toma de muestras de sangre de todos los pacientes, ha contribuido a nuestros hallazgos. Los efectos secundarios se asociaron con una serie de niveles sricos. Ataxia ocurri con niveles bajos, diplopa, con altos niveles, y leve sedacin con bajos y altos niveles. La sedacin que se produjo con bajos niveles es transitoria, pero persisti con altos niveles hasta que se redujo la dosis. Una amplia variacin de los niveles sricos en asociacin con los efectos secundarios ya se ha descrito (Meinardi, 1973). Nuestros resultados apoyan las observaciones de Reynolds et al. (1976) y Shorvon et al. (1978) , que han demostrado que, con ajustes de dosis cuidadoso ayuda de la monitorizacin de sangre, la mayora de los pacientes puede ser controlado satisfactoriamente con un medicamento. La sustitucin del tratamiento farmacolgico mltiple por la carbamazepina nico frmaco en algunos pacientes esta de acuerdo con las observaciones de Hassan y Parsonage (1976). La tendencia a la polifarmacia para el tratamiento de la epilepsia se ha demostrado (Penry, 1971). Ha sido establecido que los riesgos de un largo tto con drogas anticonvulsivas esta aumentando cuando muchos medicamentos se utilizan en combinacin (Reynolds, 1975). Polifarmacia no fue beneficioso para los pacientes en el grupo 2, que siguieron teniendo ataques frecuentes cont las drogas mltiples. En vista de nuestros hallazgos con la carbamazepina, el valor de otras drogas como sustituto de la polifarmacia en los pacientes con crisis controladas debe ser aclaradas. Como hemos encontrado una amplia gama de niveles serolgicos en asociacin con los niveles de control de las crisis, le sugerimos que el seguimiento de los niveles de la carbamazepina no es necesario en todos los pacientes. Estamos de acuerdo con la reciente sugerencia (Schain et al., 1977), que los niveles de suero son los ms utilizados para probar el cumplimiento y detectar sobredosis que pueden estar asociados con los niveles sricos superior a 42, umol / l. Este trabajo fue financiado por una subvencin de Ciba - Geigy y Laboratorios Bayer. El cromatgrafo de gases fue suministrado por la investigacin mdica Consejo de Irlanda.

Referencias Callaghan, N., O'Callaghan, M., Duggan, B., y Feely, M. (1977). Los niveles sanguneos de carbamazepina y control de las convulsiones. Excerpta Medica Abstracts, 11 Congreso Mundial de Neurologa, 427, 86. Christiansen, J. (1973). Determinacin de la carbamazepina, y metabolitos en plasma por capa fina cuantitativos

cromatografa. Los mtodos de anlisis de Anti Frmacos antiepilpticos, pp. 87-89. Editado por J. W. A. Meijer, H. Meinardi, C. Gardner Thorpe, y C. Van Der Kleign. Excerpta Medica: Amsterdam. Christiansen, J., y Dam, M. (1973). Influencia de los fenobarbital y difenilhidantona en el plasma los niveles de carbamazepina en pacientes con epilepsia. Acta Neurolgica Scandinavica, 49, 543-546. Dalby, M. A. (1971). Antiepilpticos y psicotrpicos efecto de la carbamazepina (Tegretol) en el tratamiento de de la epilepsia psicomotora. Epilepsia, 12, 324-325. Dam, M., y Christiansen, J. (1976). Carbamazepina (Tegretol) en el tratamiento de la epilepsia de tipo gran mal. En Proceedings of the 7th International Symposium sobre la epilepsia, Epileptiology, pp. 175-178. Editado por D. Janz. Georg Thieme Ediciones: Stuttgart. Feely, M. (1977). Los niveles plasmticos de carbamazepina en el de control de la epilepsia. Un estudio prospectivo. En Tegretol y la epilepsia. Actas de una Reunin Internacional, pp. 79-89. Edited by F. D. Roberts. Jesse Amplia y Co: Altringham, Cheshire. Gamstorp, I. (1972). En ensayos clnicos de Tegretol en los nios con epilepsia severa. Epilepsia, 13, 819 -828. Gastaut, H. (1969). Clasificacin de las epilepsias. Propuesta de una clasificacin internacional. Epilepsia (Suppl), 10, 514-521. Hassan, M. N., y la casa parroquial, M. J. (1976). Experiencia en el uso a largo plazo de la carbamazepina (Tegretol) en el tratamiento de la epilepsia. En la epilepsia Octavo Simposio Internacional, pp. 35-44. Editado por J. K. Penry. Raven Press: New York. Meijer, J. W. A. (1971). Simultnea cuantitativos determinacin de los frmacos antiepilpticos como carbamazepina en los fluidos corporales. Epilepsia, 12, 341-352. 911 Noel Callaghan, M. O'Callaghan, B. Duggan, y Morgan Feely Meinardi, H. (1973). Carbamazepina. En antiepilpticos Drogas, pp. 487-496. Editado por D. M. Woodbury, J. K. Penry, P. y R. Schmidt. Raven Press: New York. Mnaco, F., Riccio, A., Benna, P., Covacich, A., Durelli, L., Fantini, M., Furlan, PM, Gilli, M., Mutani, R., Troni, W., Gerna, M., y Morselli, A. L. (1976). Nuevas observaciones sobre la carbamazepina los niveles plasmticos en pacientes epilpticos. Neurologa (Minneapolis), 26, 936-943. Morselli, PL, Mnaco, F., y Germa, M. (1975). Bio-disponibilidad de dos preparaciones diferentes carbamazepina en el curso de la administracin crnica de pacientes epilpticos. Epilepsia, 16, 753-769. Casa parroquial, M. (1972). La experiencia clnica con la carbamazepina (Tegretol) como un anticonvulsivante. En

Tegretol y la epilepsia, pp. 69-79. Editado por C. A. S. Wink. C. Nicholls y Co: Manchester. Penry, J. K. (1971). Prlogo. En Estudios de la La eficacia clnica de los frmacos antiepilpticos comercializados. Editado por James J. Coatsworth. United States Department de Salud, Educacin y Bienestar Social: Washington, DC. Reynolds, EH, Chadwick, D., y Galbraith, AW (1976). Uno de los medicamentos (fenitona) en el tratamiento de los la epilepsia. Lancet, 2, 923-927. Reynolds, E. H. (1975). Toxicidad crnica antiepilpticos, una revisin. Epilepsia, 16, 319-352. Rodin, EA, Cuenca, CS, y Rennick, PM (1976). Efectos de la carbamazepina en pacientes con psicomotor la epilepsia. Los resultados del estudio doble ciego. Epilepsia, 15, 547-561. Roger, J. C., Rodgers, G., y Soo, A. (1973). Determinacin simultnea de la carbamazepina (Tegretol) y otros anticonvulsivos en humanos de plasma por cromatografa de gas lquido. Clnica Qumica, 19, 590-592. Schain, RJ, Ward, JW, y Guthrie, D. (1977). Carbamazepina como anticonvulsivo en los nios. Neurology (Minneapolis), 27, 476-480. Schneider, H. (1975). Carbamazepina: un intento de correlacionar los niveles de suero con efectos secundarios antiepilpticos. En farmacologa clnica de las drogas de ntiepileptic, pp. 153-160. Editado por H. Schneider, D. Jance, C. Gardner-Thorpe, H. Meinardi, y A. L. Sherwin. Springer-Verlag: Berlin. Scheffner, D., y Schiefer, I. S. (1972). El tratamiento de los nios epilpticos con carbamazepina. Seguimiento estudios de la evolucin clnica y EEG. Epilepsia, 13, 819-828. Shorvon, S. D. (1977). Tegretol como medicamento nico en el el tratamiento de la epilepsia, una comparacin con el fenitona. En Tegretol y epilepsia. Desarrollo de un Encuentro Internacional, pp. 63-67. Edited by F. D. Roberts. Jesse generales, y Co: Altrincham, Cheshire. Shorvon, SD, Chadwick, D., Galbraith, AN, y Reynolds, E. H. (1978). Un medicamento para la epilepsia. British Medical Journal, 1, 474-476. Sing, AN, Saxena, BM, y Germain, M. (1976). Efectos anti-convulsivo y psicotrpicas de la carbamazepina hospitalizados en pacientes epilpticos, un largo estudio a largo plazo. En la epilepsia-Octavo Simposio Internacional, pp. 47-55. Editado por J. K. Penry. Raven Press: New York. Strandjord, R. E., y Johannessen, S. I. (1975). Un estudio preliminar de los niveles sricos de carbamazepina en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. En Farmacologa clnica de medicamentos antiepilpticos, pp. 183-187. Editado por H. Schneider, D. Jance, C.

Gardner-Thorpe, H. Meinardi, y A. L. Sherwin. Springer-Verlag: Berlin. Wolfsohn, M. (1971). Carbamazepina (Tegretol) en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia de tipo gran mal. Sur African Medical Journal, 46, 1091-1092. 912