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Antirretrovirais

Para pacientes com HIV se considera, alm dos antirretrovirais, outras terapias, as chamadas terapias adjuvantes, onde se utiliza antimicrobianos, antifngicos, analgsicos para aliviar sensao de dor, opiides para neuropatias, antidepressivos, entre outros. Antifngicos e antimicrobianos so utilizados at para a profilaxia por conta da prpria doena, pois o vrus se trata de um retrovrus (que tem como cido nucleico o RNA) e utiliza as nossas clulas do sistema imune (linfcitos CD4, clulas dendrticas, macrfagos) para que haja a passagem de seu RNA para o DNA. Quando ele faz isso, passa a utilizar todo o maquinrio da clula para que ocorra sua replicao viral. Muitos pacientes possuem a carga viral to baixa que no so identificados por exames imunolgicos e no causam sintomas. A carga viral deve estar bem alta para que se observem os sintomas e ele deve ser uma partcula viral funcional. s vezes o indivduo tem carga viral detectvel, mas se encontra assintomtico, suas clulas esto perfeitas, mas ele no apresenta carga viral funcional. A pessoa com HIV tende a morrer por complicaes de outras doenas envolvidas (como pneumonia, por exemplo). O antirretroviral atua tentando diminuir a carga viral.

O vrus HIV tem como caracterstica a presena do capsdeo, que expressa algumas glicoprotenas (GP 120 e 41) que so importantes no reconhecimento da clula do hospedeiro. Se tem tambm receptores de quimiocinas que reconhecem essas glicoprotenas e atravs disso se tem a fuso do vrus na clula. Aps a etapa de fuso o vrus perde seu capsdeo e comea o processo de transcripo reversa, onde o vrus pega seu RNA e transcreve para DNA e a partir da ele consegue inserir esse DNA no DNA da clula hospedeira e usar seu maquinrio para montagem da partcula viral. Essa partcula viral precisa de um estgio de maturao, expressar o capsdeo, as glicoprotenas para que ento ocorra o brotamento da partcula ativa que vai ter a capacidade de invaso de outras clulas do hospedeiro.

Os retrovrus tm como alvo enzimas importantes, hoje se tem uma classe nova, que so os inibidores da fuso (possuem tempo de meia-vida muito curta) e atuam na etapa da incluso do vrus no hospedeiro. Temos como alvo farmacolgico as enzimas transcriptase reversa e protease, que so enzimas que o vrus utiliza na etapa da transcripo reversa do seu RNA em DNA. Os retrovrus podem atuar de duas formas: mimetizando o que acontece na montagem do cido nucleico, ou seja, imitando o que o cido nucleico faz atraves do papel da transcriptase reversa e ai ele pode ser um nucleosdeo, muito semelhante a uma base nitrogenada pra compor esse DNA do vrus ou ele pode ser no-nucleosdeo, inibindo diretamente a transcriptase reversa. E pode ter tambm frmacos antirretrovirais que vo se associar ao stio cataltico da enzima protease. Alm disso, como foi falado tambm se tem os inibidores da fuso.

A primeira classe que vamos falar a dos inibidores nucleosdios da transcriptase reversa. Possuem semelhanas estruturais a uma base nitrogenada. O AZT foi o primeiro antirretroviral. As bases nitrogenadas so como resduos com bracinhos ligando umas nas outras. Esse bracinho a a hidroxila (seta azul indicando) do nucleosdeo (momento viagem da professora). O que a gente repara nessas estruturas? Nos nucleosdeos no h essa hidroxila, ento no h a possibilidade de montagem da cadeia de bases nitrogenadas para compor o DNA. Ento podemos j imaginar qual ser o alvo farmacolgico, a ruptura da montagem do cido nucleico.

A enzima transcriptase reversa tem vrias subunidades e foi visto que ela tem um stio cataltico diferente que para os nucleosdios e h um outro stio para aqueles no-nucleosdios. Essa transcriptase reversa, que tem papel na transformao DNA a partir do RNA viral, perde sua atividade porque esses frmacos sofrem trs processos de fosforilao para serem ativados. O metablito ativo capaz de ser incorporado na cadeia que est sendo formada e inibi-la. O processo de incorporao de bases nitrogenadas ser interrompido porque essa

molcula que foi incorporada no lugar de base nitrogenada no tem como prolongar a cadeia, por no ter a hidroxila.

Por que importante a semelhana estrutural? Para que ocorra a interao com a transcriptase. Mas no momento aps a essa interao e que se tem a necessidade de alongar a cadeia, isso no ir acontecer porque no se tem essa hidroxila. O mecanismo de ao: Precisa da etapa de fosforilao. Vai ento inibir o stio de ligao da transcriptase reversa impedindo essa converso de RNA viral em DNA e voc vai ter a interrupo do prolongamento da cadeia de DNA por conta da ausncia da hidroxila. Em termos de cintica, o que se pode observar nestes frmacos? A questo da alimentao, e outras coisas que vo depender das caractersticas do frmaco. Por exemplo, a Zidovudina diminui a sua biodisponibilidade quando se consome alimentos ricos em gordura. Cai cerca de 25%. O tempo de meia-vida desses frmacos no chega a mais de 5h. Por isso que o protocolo de tratamento bem intenso e s vezes o paciente no adere, pode-se ter casos de depresso etc por conta da necessidade de se ter uma disciplina no tratamento.

Os efeitos adversos so relacionados hiperpigmentao e mielotoxicidade. Tem alguns que so mais corriqueiros. A Zidovudina ocorre mielosupresso bem acentuada, com risco de anemia e neutropenia;

Hiperpigmentao da unha (unha amarelada ou com pontos brancos). A Didanosina, como outros que vamos ver, leva a neuropatia perifrica, que faz com que o indivduo tenha muito mais sensibilidade a alguns estmulos dolorosos, estmulos (eu entendi alvzicos. Ela falou embolado.) do que pessoas que no so HIV positivo. Isso acontece porque a bainha de mielina e toda sua parte neuronal vai ficando comprometida. H tambm o risco de pancreatite. O Abacavir causa hipersensibilidade. Muitos indivduos no toleram e ele tem que ser substitudo.

Os no-nucleosdios no apresentam aquele padro estrutural que vimos no grupo anterior. Temos trs representantes: Efanirens, Delavirdina e Nevirapina. No apresentam aquele resduo ncleosdeo. Apresentam o mesmo alvo que os nucleosdeos, mas se ligam a stios diferentes. Tambm se ligam a transcriptase reversa

impedindo a formao da cadeia de DNA, mas no da mesma forma. Apenas inibe o stio de cataltico da enzima. uma inibio dita direta da transcriptase reversa. Em termos de cintica, a Nevirapina a que apresenta maior biodisponibilidade, por isso a mais escolhida. So agentes indutores do metabolismo heptico. Isso precisa ser muito conhecido, porque o cara no vai utilizar somente esse frmaco, ter que utilizar outros. Ento, ser que essa atuao das enzimas microssomais vai alterar outros tratamentos que ele est fazendo? Se pensarmos no Cetoconazol e antimicrobianos que precisem de metabolismo, vai alterar sim esses tratamentos. Ento se deve procurar outro antirretroviral que seja menos indutor e que associado venha causar menos prejuzo.(olha a uma pegadinha pra prova!). A Delarvidina junto com o Efanirens a que faz mais ligao com a protena plasmtica, fato que se deve ter mais ateno quando se faz associao nos chamados coquetis, pois podem ter interaes cinticas.

Efeitos adversos: A Nevirapina leva o aumento acentuado das enzimas hepticas, vai aumentar a expresso delas, podendo influenciar no metabolismo e no funcionamento heptico. Geralmente o paciente tem que tratar tambm essa funo heptica. O Efavirens causa tambm essa alterao, alm de aumento de triglicerdeos e o interessante que esses frmacos esto associados tambm a reedistribuio lipdica. Ento o cara que utiliza pode ficar com uma corcova acumulando gordura no dorso, principalmente o Epavirens. A Delarvidina pode causar neutropenia e exantema.

Inibidores da protease viral: Nesse grupo temos Saquinavir, Indinavir, Amprenavir, Nelfinavir, Lopinavir e Ritonavir. So molculas complexas e vo atuar no stio cataltico da protease na etapa de maturao viral. Inibindo faz com que aquela partcula viral possa ter a etapa de maturao inibida ou faz com que a partcula formada seja de baixa carga viral. Por isso que geralmente so associados a inibidores nonucleosdios, pois um vai inibir a transcrio do DNA viral e o outro vai atuar impedindo que as que conseguiram realizar a transcrio sejam partculas com alta carga viral. A indicao de um inibidor da protease viral vai depender da carga viral do paciente. Vrios estudos testaram a monoterapia desses frmacos por trs meses e viram que eles so capazes de diminuir bastante a carga viral. O metabolismo deles atravs da CYP3 A4, a biodisponibilidade varivel no grupo. Por exemplo, a do Amprenavir pode ir de 35 80%, extremamente varivel. Lopinavir tem 7% apenas de biodisponibilidade. Saquinavir tem 12% e muito utilizado. Vale a pena fazer associaes por conta dessa baixa biodisponibilidade.

Os efeitos adversos: O Saquinavir causa muito desconforto no incio do tratamento. Nuseas, vmito intenso. O Indinavir leva s rechadura dos lbios (o que um perigo, pois porta de entrada de microorganismos), ocorre alopcia, cristalria. O Ritonavir est associado com a reedistribuio de gordura, s vezes o paciente j tem o perfil lipdico elevado, isso tem que ser considerado. Amprenavir est relacionado com eventos de parestesia (formigamento, dores musculares), tambm altera o perfil lipdico do paciente.

Inibidor da fuso: O Enfurvirtida foi o primeiro, o representante da classe. H vrias drogas sendo investigadas com essa funo. As glicoprotinas GP 120 e GP 41 so imprescindveis no momento da fuso. O vrus vai chegar como se fosse uma mola, ela vai entrar nessas molas da clula do hospedeiro no receptor e vai encaixando as glicoprotenas para que haja um movimento presso na mola, como se fosse de suco. A

glicoprotena importante nessa etapa de fuso. O frmaco Efurvitida um peptdeo que no pode ser utilizado por via oral, s em via intravenosa ou via intramuscular. Todos esses frmacos tem essa dificuldade. A Efurvirtida consegue se encaixar entre essas molas impedindo que ocorra a fuso. Ela inibe a entrada do vrus na clula CD4. Tem alguns domnios dessa glicoprotena que ela vai ter afinidade.

A biodisponibilidade razovel, cerca de 84% . O tempo de meia- vida de 4 horas. Quais so os objetivos hoje em dia? Tentar buscar um frmaco que tenha essa atividade e que no seja um peptdeo para que possa ser administrado por via oral e que tenha um tempo de meia-vida mais considervel. A propriedade de ligao com as protenas plasmticas tambm alta. Os efeitos adversos esto relacionados mialgia, dores musculares, insnia, cefaleia, anorexia e sensao de ansiedade, alm da neuropatia perifrica.

*Sobre os slides do final da aula ela no falou nada. Por isso no coloquei!