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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(8):437440

www.elsevier.es/eimc

Editorial

n dif cil Consumo de antimicrobianos y resistencia en el hospital: una relacio de medir y compleja de interpretar
Hospital antibiotic use and resistance: A relationship that is difcult to measure and complex to interpret
n a,b, y Javier Cobo c Rafael Canto
a

a, CIBER en Epidemiolog a y Salud Pu blica (CIBERESP), Hospital Universitario Ramo n y Cajal, Madrid, Espan a Servicio de Microbiolog a, Consejo Superior de Investigaciones Cient cas (CSIC), Resistencia a los antibio ticos y virulencia bacteriana, Hospital Unidad Asociada al Centro Nacional de Biotecnolog n y Cajal, Madrid, Espan a Universitario Ramo c n y Cajal, Madrid, Espan a Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Ramo
b

N D E L A R T INFORMACIO ICULO

On-line el 30 de julio de 2009

el te rmino )densidad de seleccio n* o En 1997, Stuart Levy acun rminos evolutivos, la cantidad de con el n de medir, en te ticos utilizada por individuo y por a rea geogra ca para antibio n de seleccio n a la que se ve an sometidos los comparar la presio reas hospitalarias1. En las pacientes ingresados en las diferentes a n es muy unidades de cuidados intensivos, la densidad de seleccio elevada y, por tanto, relativamente sencillo que se produzcan mayores tasas de resistencia a los antimicrobianos que en otras reas de hospitalizacio n o en el medio extrahospitalario en las que a metro ser a menor. En la actualidad, el estudio de los este para lisis de su estructura poblamicroorganismos resistentes, el ana n y de los cional, el conocimiento de los procesos de seleccio n de episodios mutacionales y los que en parte rigen la transmisio los genes de resistencia entre los microorganismos han eviden n del problema2,3. Puesto que el uso ciado la verdadera dimensio de antimicrobianos lleva indefectiblemente al desarrollo de resistencias, el estudio de las relaciones entre el consumo de ticos y la resistencia bacteriana despierta desde hace an os antibio s. Estas relaciones se han puesto de maniesto en un gran intere mbito hospitalario como en el numerosos trabajos, tanto en el a a para aborextrahospitalario46. Progresivamente, la metodolog dar estas relaciones se ha ido sosticando, como lo prueba el mero de culo de Maortua et al7, que se publica en este nu art a Cl nica. En este trabajo Enfermedades Infecciosas y Microbiolog lisis del los autores realizan un exhaustivo y pormenorizado ana consumo de antimicrobianos en un hospital general en el norte de odo de 13 an a durante un per os (1993 a 2005) y relacionan Espan

Autor para correspondencia.

mero de antiestos datos con la resistencia a un amplio nu microbianos en microorganismos centinela, que incluyen Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis y Bacteroides fragilis. n el a rea Maortua et al7 estratican los datos de consumo segu rea de hospitalaria de procedencia, en el que se separa el a rgica, con claras diferencias en la densidad intensivos de la quiru n. En el ana lisis consideraron exclusivamente los datos de seleccio de resistencia en bacterias de origen nosocomial y se excluyeron an de pacientes atendidos en las consultas externas las que proced llos con menos de 48 h de estancia hospitalaria. Esta y aque n pretende analizar el impacto directo del consumo diferenciacio realizado en el hospital sobre la resistencia en bacterias n consideradas como hospitalarias. No obstante, esta consideracio a no ajustarse en el momento actual a la realidad podr gica, ya que cada vez es ma s dif cil la diferenciacio n epidemiolo genos hospitalarios y los extrahospitalarios. El entre los pato ltimo ambiente, la aumento de bacterias resistentes en este u facilidad con que estos microorganismos )ingresan* en el hospital n asociada a las instituciones de y el nuevo concepto de )infeccio a el de la infeccio n nosocomial8,9 cuidados de salud* que ampl an esta aseveracio n. Como ejemplos ma s recientes, argumentar n en el medio extrahospitalario, destacar acon clara implicacio mos las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) o el S. aureus resistente a meticilina (SARM)10,11. lisis inicial de los datos en el trabajo de Maortua et al7 se El ana mediante regresio n lineal simple atendiendo a un amplio realizo mero de asociaciones entre el consumo de antimicrobianos y nu

nico: rcanton.hrc@salud.madrid.org (R. Canto n). Correo electro a, S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.eimc.2009.04.004

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stos. Se analizo con retardos en las resistencias las resistencias a e os con el n de establecer series temporales que de 0, uno y 2 an n entre los valores estudiados. Esta mejorasen la correlacio n como )ana lisis de series tempoestrategia, denominada tambie rales*, se ha utilizado previamente y ha demostrado claros n de resistencias con retardos entre el consumo y la aparicio an del microorganismo y del mecanismo demoras que depender n de resistencia considerado12,13. En general, los estudios de relacio entre el consumo y la resistencia a los antimicrobianos exploran ltiples posibles relaciones. Algunas de las relaciones obtenidas mu an deberse meramente al azar y otras veces ser espurias, podr an deberse a otras variables no consideradas en el pues podr n de las observaciones o del estudio. Por esto, la conrmacio disen n de las predicciones son en entornos diferentes o la comprobacio importantes para proporcionar consistencia a este tipo de estudios gicos*. Si bien la resistencia bacteriana esta dirigida por los )ecolo n natural, los mecanismos subyacentes y principios de la seleccio los elementos selectores y dispersores conguran modelos de enorme complejidad. Por tanto, conviene ser muy prudentes en la n de este tipo de trabajos. De hecho, en algunos interpretacio s factores, el consumo de estudios, cuando se consideran ma ticos so lo parece explicar una pequen a parte de la antibio genos tan relevantes como el SARM14. resistencia, incluso en pato ticos podr a tener un Se ha indicado que el consumo de antibio ste ser a ma s efecto diferente en el tiempo y que, tal vez, e n de una resistencia relevante )en la infancia* de la aparicio ticos podr a, incluso, ser ca15. El consumo de antibio espec n de irrelevante una vez que se alcanza una determinada )presio n* (proporcio n de pacientes colonizados en un detercolonizacio an minado momento) en una unidad16. Estos hechos congurar lo compleja, sino tambie n muy dina mica. una realidad no so pues, adema s del )cua nto* en los estudios de consumo y As a considerar el )cua ndo*, pero tambie n el resistencia, se deber mo*. Los estudios farmacodina micos asociados a modelos de )co n de Montecarlo indican que al mejorar las pol ticas de simulacio n de los antibio ticos podr an seleccionarse menos dosicacio s, cuando se consideran familias espec cas resistencias17. Adema metros de antimicrobianos, como las uoroquinolonas, los para micos indican que una dosicacio n mayor (tambie n farmacodina s segura para reducir entonces un consumo mayor) puede ser ma n de resistencia. Por otra parte, desplazael riesgo de seleccio n mientos en el consumo de unas quinolonas a otras o la irrupcio de un nuevo compuesto pueden producir impactos diferentes en n de las resistencias no so lo por los aspectos la seleccio micos, sino tambie n por una diferente capacidad farmacodina nseca de cada una de e stas como factor de seleccio n que no intr es posible observar cuando se mide de forma global el consumo por familias de antimicrobianos18,19. s que no se explorar a, al menos Otro aspecto de intere directamente, en los estudios de consumo global de los anti n del tratamiento. Un valor de dosis microbianos es la duracio diaria denida (DDD) por 100 estancias puede repartirse en un mero de pacientes tratados durante pocos d as o en un nu mero nu as y, quiza s, producir un inferior de pacientes tratados muchos d s estudios que indican que la efecto diferente. Cada vez hay ma n del tratamiento antibio tico podr a reducirse, especialduracio n e infeccio n20. mente si se emplean marcadores de inamacio ticas podr an Desconocemos el impacto que ese tipo de pol s alla de su traduccio n en los valores de DDD globales producir, ma en el hospital. Pero si la propia medida de consumo ofrece grandes limi n lo hace la medida de la resistencia. Los puntos taciones, tambie de corte del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para denir las bacterias resistentes son excesivamente elevados y n m nima claramente alejados de los valores de concentracio inhibitoria modales que presentan las poblaciones salvajes

n, so lo carentes de mecanismos de resistencia. Por esta razo an inferirse mecanismos de resistencia de alto grado, y se podr excluyen los de bajo grado de resistencia, que en numerosas n estara ocasiones preceden a los de mayor grado21. Esta limitacio n del uso de los minimizada en un futuro con la generalizacio as cl nicas establecidas por el puntos de corte de las categor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing s cercanos a los que denen a las poblaciones (EUCAST), ma n podra n benesensibles sin mecanismos de resistencia. Tambie ciarse con el uso de los denidos por EUCAST como puntos de gicos (epidemiological cut-off) y que separa las corte epidemiolo poblaciones salvajes de aquellas que presentan cualquier mecan nismo de resistencia, incluidos los de bajo grado de expresio (disponible en: URL: www.eucast.org). lisis del consumo de antiUn avance sustancial en el ana a tambie n microbianos y de su impacto sobre la resistencia podr realizarse al considerar los fenotipos asociados a los mecanismos de resistencia y no exclusivamente los derivados de los datos de resistencia por antimicrobianos. Como ejemplos, son hechos conocidos que la resistencia a las cefalosporinas de tercera n en las enterobacterias puede deberse a la expresio n generacio n de betalactade diferentes mecanismos (BLEE, hiperproduccio masa AmpC o carbapenemasas), al igual que lo que acontece con micos en P. aeruginosa (mecanismos la resistencia a los carbapene n, permeabilidad o carbapenemasas). Estos mecanisde expulsio mos y sus correspondientes fenotipos tienen diferente epidemioa y los antimicrobianos los seleccionan de distinta forma. log Igualmente, con el conocimiento actual de las estructuras genos, ser a tambie n interepoblacionales de los diferentes pato sante correlacionar el consumo de antimicrobianos con clones o gica creciente, complejos clonales con importancia epidemiolo como ST131 en E. coli, ST258 y ST11 en Klebsiella pneumoniae, n, el ST235 en P. aeruginosa o CC17 en Enterococcus faecium. Tambie lisis del consumo de antimicrobianos deber a considerar en un ana futuro el impacto que ejercen sobre los microorganismos lo sobre los que producen considerados colonizadores y no so infecciones. Estos microorganismos, generalmente detectados en n hospitalaria, los estudios de vigilancia de control de la infeccio an ser incluso ma s sensibles a los incrementos del consumo podr de antimicrobianos. Se ha demostrado que el uso de antimicrobianos incrementa el estado de portador por microorganismos resistentes y de manera independiente que un estado de n precede a la infeccio n, por lo que el estado de colonizacio portador se considera como un factor de riesgo para la n actual, se deben n22,23. Asimismo, dada la globalizacio infeccio n de los consuestablecer programas integrados de monitorizacio mos de antimicrobianos en diferentes compartimentos, incluido el lisis de las resistencias de que se produce en veterinaria, y el ana stos, ya que tienen los microorganismos que emergen en e nica24. inuencia en las resistencias observadas en la cl A pesar de todas estas limitaciones, los datos procedentes de estos estudios merecen analizarse y pueden aportar una informa n relevante. En el estudio de Maortua et al7, el consumo de cio n de quinolonas se relaciona signicativamente con la disminucio la sensibilidad a estos antimicrobianos en S. aureus, P. aeruginosa y odos de retardo E. coli, con un ajuste signicativo en los 3 per os), lo que indica posiblemente la considerados (0, uno y 2 an n de uso con la fa cil emergencia de resistencia a partir de relacio las cepas sensibles circulantes, esencialmente por mecanismos mutacionales. Sin embargo, el consumo de cefalosporinas de n se asocia a la resistencia a este grupo de tercera generacio n el microorganismo antimicrobianos de manera diferente segu o, estudiado. En E. coli se produce con un retardo de casi un an mientras que en P. aeruginosa se evidencia casi de forma a un patro n similar al inmediata. En este segundo caso, se seguir an igualmente los procesos mutaciode las quinolonas e inuir

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nales habituales en el desarrollo de la resistencia en este geno, mientras que en E. coli ser a relevante la posible pato n de los microorganismos resistentes o las unidades dispersio ticas de transferencia, esencialmente pla smidos, a las que se gene asocian los genes causantes de esta resistencia. Es un hecho n de cepas con BLEE, que coneren contrastado la dispersio n y de los resistencia a las cefalosporinas de tercera generacio smidos que vehiculizan los genes blaBLEE que se ha producido pla a reejarse en los datos ltimos an os11,25 y que podr en los u mostrados por estos autores. Otro aspecto interesante del trabajo de Maortua et al7 es la n no so lo de un ana lisis de relaciones simples (consumo realizacio tico) sino tambie n de relaciones y resistencia al mismo antibio ltiples (consumo y resistencia a otros antibio ticos), lo que mu menos de coseleccio n o )efectos permite analizar los posibles feno tico determinado sobre la colaterales* ejercidos por un antibio emergencia y el desarrollo de resistencia a antimicrobianos s signicadiferentes del considerado. Algunos de los hechos ma n de retardos de ma s de 2 tivos incluyen, entre otros, la descripcio lidos-lincosamidas os entre el incremento al consumo de macro an y la resistencia a la cloxacilina en S. aureus o del consumo de ciprooxacina con la resistencia a cefotaxima en E. coli, lo que n de evidencia nuevamente el posible efecto sobre la seleccio clones de SARM o de cepas con BLEE, generalmente resistentes a las quinolonas26. Es llamativo que en estudio considerado, y a pesar del largo odo de seguimiento, no se observe una disminucio n clara del per ticos analizados, a excepcio n consumo en ninguno de los antibio n, sobre todo en el a rea de las cefalosporinas de segunda generacio rgica. En diversos trabajos se ha observado que la reduccio n quiru n de las en el consumo no siempre redunda en una disminucio reas con elevada tasas de resistencia, particularmente en a n. Este hecho puede deberse a la presio n de densidad de seleccio menos de n anteriormente aludida16 o a los feno colonizacio n anteriormente mencionados. La disminucio n de un coseleccio grupo de antimicrobianos suele asociarse al incremento de otros, e n de incluso puede tener efectos inesperados sobre la seleccio nuevos microorganismos resistentes27. Este efecto se ha analizado profusamente y se ha evidenciado al aplicar las estrategias n de antimicrobianos28. Asimismo, hay denominadas de rotacio pruebas de que incluso con un uso racional de los antimicrobianos n de las resistenno necesariamente se produce una reduccio an estar en relacio n con la cias2931. Estas observaciones podr n de los genes de resistencia en las particular forma de jacio poblaciones bacterianas, que hace que una vez que emergen las cil, sino imposible, su completa elimiresistencias, sea muy dif n2,32. nacio n en el supuesto de que el estudio de las relaciones entre Au ticas de consumo y resistencia nos permitieran orientar las pol ticos, debemos preguntarnos que grado de viabilidad antibio stas cuando el facultativo responsable del paciente pueden tener e mbito hospitalario y se enfrenta a infecciones complejas en el a l mites e ticos pueden encontrarse29. En la mayor parte de los que ticos para casos se dispone de apenas 3 a 4 familias de antibio n y, generalmente, la toxicidad, la actividad tratar una infeccio nseca o la comodidad de la posolog a decantan por alguno de intr stos. Las intervenciones muy dra sticas, como por ejemplo el e )erradicar* el consumo de quinolonas en un hospital, tuvieron impactos modestos en la incidencia del SARM. Por otra parte, este n* se produjo a costa de un incremento en proceso de )erradicacio ticos ma s to xicos o inco modos el empleo de otros antibio sidos, eritromicina y cotrimoxazol) para los pacientes (aminogluco y de un incremento en las tasas de enterobacterias con BLEE, lo que puso de maniesto el muchas veces mencionado efecto squeezing the balloon33.

n de tratamientos Si se acepta que hay una proporcio inapropiados o mal indicados en el hospital, es posible que no dispongamos de mucho margen de maniobra para producir n de la resistencia mediante efectos marcados sobre la disminucio n de su consumo. No debe, sin embargo, deducirse la modicacio n entre consumo y de lo anterior que los estudios de asociacio s. Profundizar en las asociaciones o resistencia carezcan de intere ticas entre el consumo y la resistencia en las relaciones matema ticas de puede, a pesar de todo, servir de ayuda para establecer pol n de antibio ticos, explicar episodios, realizar prediccioutilizacio n de nuevos antimicrobianos y nes que orienten en la investigacio n ba sica y epidemiolo gica mediante la dirigir la investigacio n de hipo tesis nuevas. incorporacio n que Las relaciones entre el consumo y la resistencia esta n y su duda cabe pero la complejidad que determina su aparicio a para su desarrollo exige esfuerzos considerables en la metodolog n y cautela para su interpretacio n, que pasa, nalinvestigacio n epidemiolo gica y mente, por un encuentro entre la investigacio n ba sica. la investigacio a Bibliograf
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