A suivre

Gnie gntique Coronaropathie + hypercholestrolmie

Une usine denzymes en Alsace

Alsace est dcidment terre bnie pour les activits pharmaceutiques de pointe ! Les Laboratoires Lilly construisent actuellement Fegersheim, o est dj fabrique lUmuline (insuline humaine produite par gnie gntique), une norme usine de fabrications denzymes recombinantes. Ces molcules, qui liminent la ncessit du recours aux prlvements animaux et fournissent une source inpuisable de matire premire, sont notamment dveloppes dans le cadre dune collaboration intense avec luniversit Louis-Pasteur. Le gnie gntique est lune des grandes orientations de Lilly pour le XXI e sicle. Du point de vue pathologique, Randall Tobias (prsident dEli Lilly) dfinit cinq zones daction : les maladies infectieuses, la psychiatrie (et notamment la schizophrnie), les affections endocrines, les cancers et les maladies cardiovasculaires. Dans ces divers domaines, plusieurs molcules

La simvastatine pour rduire la mortalit

La simvastatine, hypocholestrolmiant commercialis en France par MSD (Zocor) et par la Sanofi (Lodals), vient de voir ses indications tendues la prvention de linfarctus du myocarde et [ la] rduction de la mortalit chez le coronarien avr ayant une hypercholestrolmie modre svre. Cette extension dcoule des rsultats de ltude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui a montr une rduction de la mortalit chez le coronarien hypercholestrolmique trait par simvastatine (voir AIM 13). Rappelons que 4 444 patients ont t traits durant 5,4 ans en moyenne par 20 40 mg/jour de simvastatine (selon la dose ncessaire pour abaisser la cholestrolmie au-dessous de 2 g/l). La mortalit coronarienne a diminu de 42 % par rapport au placebo (sans modification de la mortalit non coronarienne). Le fait que cet effet favorable soit apparu ds la premire

passeront dailleurs du stade des essais celui de la pratique courante dici douze dix-huit mois. Aprs le Dynabac (nouveau macrolide qui vient dtre lanc en France), nous verrons (dans le dsordre) un antiparkinsonien, un analogue de linsuline daction ultra rapide, un anticancreux destin au traitement des cancers bronchiques non petites cellules et un mdicament capable dviter la restnose aprs angioplastie. Un agoniste des rcepteurs muscariniques M1, destin traiter lAlzheimer, donne de grands espoirs. Mais la place exceptionnelle ainsi occupe par Lilly dans la recherche ne lui fait pas perdre de vue la prise en charge des malades et les relations avec les praticiens et les pouvoirs publics, souligne Frdric Champavre (prsident de Lilly France). Amliorer le fonctionnement global du systme de sant est en effet un autre objectif de Lilly. Peut-tre le plus difficile atteindre ! s

anne de ltude et quil ne se soit pas accompagn dune rgression notable de lpaisseur des plaques dathrome tend prouver quil repose non sur la diminution du volume des plaques, mais sur leur stabilisation et sur une restitution des fonctions de lendothlium vasculaire. Les dernires donnes analyses montrent que leffet favorable de la simvastatine est identique quelle que soit limportance de lhypercholestrolmie au dpart. De plus, cet effet sexerce aussi bien chez les femmes que chez les sujets gs et les diabtiques. Enfin, ces rsultats ne dmentent pas ceux qui se refusent traiter un chiffre de cholestrolmie pour luimme. Il est ncessaire (et, on le constate, efficace) de faire baisser le cholestrol dun coronarien ayant entre 2 et 3 g/l. En revanche, on peut sans doute se contenter de surveiller un sujet ayant le mme taux de cholestrol, mais des coronaires saines et pas dautre facteur de risque cardiovasculaire. s

Pharyngites, etc.

Adnome prostatique

Locabiotal nouvelle formule

fin de ne pas nuire lenvironnement, mais surtout pour amliorer lefficacit et lobservance du traitement, Locabiotal a t modifi par les Laboratoires Therval Mdical. Les gaz propulseurs ont disparu au profit dune pompe doseuse haute prcision qui met exactement la mme dose du principe actif (la fusafungine) par pulvrisation. La concentration en fusafungine de chaque pulvrisation a t multiplie par 4, permettant de simplifier la posologie : une seule
Ostoporose

Le Pygeum africanum agit aussi sur la vessie

es Laboratoires Debat, intgrs depuis 1993 au groupe Fournier, ont prsent la IIIe Consultation internationale sur lhypertrophie bnigne de la prostate, Monaco, les travaux les plus rcents effectus avec lextrait de Pygeum africanum (Tadenan) et annonc le dbut dun travail clinique international destin comparer lefficacit de Tadenan et dun inhibiteur de la 5 alpha rductase, le finastride. Quelques mois aprs la mise en vidence du rle primordial jou par certains

pulvrisation buccale ou nasale toutes les 4 heures chez ladulte, toutes les 6 heures chez lenfant. Enfin, un nouveau mlange aromatique base deucalyptol rend le produit plus agrable utiliser. Locabiotal 1 pour cent sest donc substitu Locabiotal pressuris, mais conserve ses indications : le traitement antibiotique local dappoint des affections des voies ariennes suprieures (rhinites, sinusites, rhinopharyngites, pharyngites, amygdalites, suites damygdalectomie, laryngotrachites). s

Il nest jamais trop tard

l nest jamais trop tt pour prter attention au risque dostoporose et jamais trop tard pour entreprendre une prvention, estime le Pr Meunier (Lyon). Celui-ci a dmontr, dans une tude prospective portant sur 3 270 femmes ges vivant en maison de retraite, quune supplmentation vitamino-calcique (1 200 mg de calcium-lment et 800 UI de vitamine D3 par jour) permettait dviter 41 fractures du fmur en trois ans par comparaison au groupe placebo. Malheureusement, cette association risque dtre mal respecte par les patients gs. Afin den faciliter lobservance, le Laboratoire Thramex a conu une nouvelle forme galnique qui runit les deux produits. Les comprims dOrocal Vitamine D3 contiennent 1 250 mg de carbonate de calcium (soit 500 mg de calcium-lment) et 4 mg de concentrat de cholcalcifrol (soit 400 UI de

vitamine D3). Aromatiss au citron, sans sucre ni sodium, ils peuvent tre sucs mais sont galement susceptibles de se dsagrger dans leau pour former une suspension buvable. Trs bien accept par les patients, le traitement par Orocal Vitamine D3 (un comprim matin et soir) est bien tolr et trs sr. Dans une tude effectue chez 45 sujets gs de 74 95 ans et souffrant dhypovitaminose D, Orocal Vitamine D3 a prouv son efficacit sur les marqueurs de la carence vitaminocalcique (correction du taux de 25 OHD3 ds le 3e mois, normalisation de la calcmie 6 mois, freinage de la

scrtion de parathormone) et du remodelage osseux (normalisation des phosphatases alcalines chez 92 % des patients). Cette prvention sadresse en priorit aux personnes ges vivant en institution, mais elle est aussi ncessaire toutes celles qui, par leur ge, leur mode de vie et leurs habitudes alimentaires, sont exposes un risque accru de fragilit osseuse. Rappelons que, dans cette mme indication, le Laboratoire Innothra a mis il y quelques mois sur le march un mdicament similaire, sous le nom dIdos (voir AIM 18). s

Suppressions
q Les Laboratoires Cassenne nous informent de larrt de commercialisation de leur spcialit Lantigen B, gouttes. q Les Laboratoires Byk France nous informent de larrt de commercialisation de leurs spcialits Aldcine arosol (buccal et nasal), Optanox comprims et Suppoptanox suppositoires. q Les Laboratoires Zyma nous informent de la suppression du remboursement de leurs spcialits Dyskinbyl capsules (30) et Dyskinbyl solut (90 ml), qui restent commercialises.

facteurs de croissance fibroblastiques (FGF, KGF) sur le dveloppement des nodules fibreux caractristiques de la maladie (voir AIM 4), plusieurs auteurs (Paubert-Braquet et coll., 1993 ; Yablonsky et coll., 1994) montraient que lextrait de Pygeum africanum est capable dexercer une activit inhibitrice sur la prolifration des fibroblastes prostatiques en culture stimuls par le FGF. De son ct, R. Levin (Etats-Unis) dmontrait, sur un modle animal dobstruction urtrale, que lextrait prserve les proprits vsicales de sensibilit et de contractilit, progressivement dtriores dans ce modle par une fibrose, probablement induite elle aussi par le FGF. Cette double action sur la prostate et sur la vessie pourrait expliquer lefficacit clinique de Tadenan dmontre plusieurs reprises, en particulier dans ltude Barlet ralise en double insu contre placebo (1990). Le protocole de la nouvelle tude comparative Tadenan/finastride, prsent Monaco par J. M. Fitzpatrick (Dublin), a t rdig en collaboration avec un comit scientifique qui a tenu compte des dernires recommandations de la Consultation internationale sur lHBP, notamment en ce qui concerne les critres defficacit. Ceux-ci porteront non seulement sur les symptmes cliniques, mais aussi sur la qualit de vie. Dune dure de 12 mois (leffet maximal du finastride est observ au bout de 6 mois), ltude T-IPSS (Tadenan International Prostate Symptoms Study) va inclure 750 patients qui seront ensuite rpartis en trois groupes et traits dans 60 centres de huit pays diffrents, soit par Tadenan 100 ou 200 mg/j, soit par le finastride 5 mg/j. s
A.I.M. 1995 N 22

A suivre
Urgences : un CD-I pour apprendre la thrombolyse HTA : penser soigner les artres
n connat limplication des Laboratoires Bhringer dans le domaine de lurgence cardiovasculaire, par lintermdiaire dActilyse (rT-PA, alteplase), thrombolytique le plus souvent utilis en France aujourdhui. Bhringer sest associ aux campagnes de la Fdration Franaise de Cardiologie et de nombreuses actions de formation et dinformation des mdecins. Plus de 200 urgentistes ont dj t forms grce cette collaboration.

Afin damliorer encore lefficacit des sminaires de formation, Bhringer vient de crer un disque compact interactif (CD-I) baptis La thrombolyse dans tous ses tats. Ralis sous la direction du Pr Jean-Louis Bonnet (cardiologie, La Timone, Marseille) et du Dr Patrick Sauval (SMUR de Necker, Paris), ce CD-I trs didactique laisse une large place lexpos prcis de cas cliniques authentiques, accompagns dune documentation dtaille. Rien de tel pour dclencher des discussions nourries et fructueuses entre les animateurs (un cardiologue et un urgentiste spcialement forms) et lassistance. Rappels de base sur les techniques dcrites, banque dimages de coronarographie, donnes des tudes cliniques de rfrence compltent ce remarquable outil de formation dynamique . s

Formation : le programme ACCSAP en franais

e programme amricain de FMC spcialise ACCSAP (Adult Clinical Cardiology Self Assessment Program) est en cours de traduction sous lgide des Laboratoires Zeneca Pharma. Cr par lAmerican College of Cardiology, lAmerican Heart Association et lAmerican College of Physicians, lACCSAP est un programme de FMC compos de douze livrets traitant lensemble de la pathologie cardiovasculaire de ladulte. Chaque thme est prsent par des experts amricains qui mettent en lumire acquisitions physiopathologiques et progrs thrapeutiques rcents, en proposant des rgles de conduite fort utiles dans le cadre mouvant de la cardiologie moderne. Ce programme a remport un grand succs aux Etats-Unis, confirm par sa traduction en espagnol, italien et portugais. Devant la valeur de cet instrument de

formation, Zeneca Pharma a dcid den prendre en charge la traduction et la distribution auprs des cardiologues franais. De plus, pour mieux ladapter nos habitudes nationales, chaque cahier sera prsent par un ditorial en forme danalyse critique, rdig par un expert de la Socit Franaise de Cardiologie. Selon le Pr J.P. Bounhoure, qui prsente le cahier Cardiopathies ischmiques chroniques , Le lecteur trouvera ici un outil de travail dune exceptionnelle qualit, bien illustr, facile consulter. Cette entreprise prsente un caractre novateur dans le domaine de la formation et de linformation mdicale. Cette opration confirme le partenariat tabli entre Zeneca et la Socit Franaise de Cardiologie par lorganisation de symposiums et le soutien des groupes de travail. s

hypertension est lie une augmentation des rsistances artrielles due des modifications des parois des artres. Ces anomalies sont aussi associes aux complications coronariennes et crbrales de lHTA : le fait a t soulign lors dun symposium organis par les Laboratoires Lederle sous la prsidence du Pr M. Safar, dans le cadre des 14es Journes de lHTA. Lvaluation de ltat artriel concourt au pronostic de lHTA. Diffrentes techniques, chographiques notamment, permettent de mesurer de manire non invasive la compliance dune artre. On sait, par exemple, quun risque accru dvnements cardiovasculaires existe en cas dpaississement de la paroi carotidienne. LHVG dpend de facteurs artriels. Lhypertrophie ventriculaire gauche (HVG), facteur de risque indpendant de la pression artrielle, dpend de facteurs mcaniques qui ne peuvent tre valus par la simple mesure de la PA. La postcharge du VG dpend des rsistances priphriques et de la compliance des grosses artres. La rduction de cette compliance favorise le dveloppement dune HVG et altre la fonction ventriculaire, contribuant sans doute en retour laltration des parois artrielles. Coeur et artres sont indissociables tant dun point de vue fonctionnnel qupidmiologique Certains anti-hypertenseurs augmentent la compliance des grosses artres. La compliance reflte la capacit tampon dune artre, dterminant important de la post-charge cardiaque. Les IEC, les inhibiteurs calciques, les btabloquants et certains diurtiques amliorent la compliance des grosses artres. Cet effet est li la baisse de la PA, mais aussi une action directe des produits sur la paroi. Ainsi, pour une baisse de PA comparable, laugmentation de la compliance est plus prononce avec un IEC quavec une association de diurtiques, ce qui voque un effet direct de lIEC sur la paroi artrielle. Laltration des petites artres dans lHTA dpend largement de langiotensine II. De rcentes tudes ont montr que le

remodelage vasculaire qui rduit le diamtre de la lumire des artres de lhypertendu est associ une hypertrophie de la tunique musculaire lisse de lartre, mais aussi de la mdia. Des facteurs hormonaux tels que lendothline et langiotensine IIs jouent un rle de premier plan dans ce remodelage. Il nest donc pas tonnant que certains inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) puissent induire une rgression de ce phnomne. Une tude clinique dirige par E.L. Schiffrin (Montral) a compar en double insu leffet dun IEC, le cilazapril (Justor), celui dun btabloquant, latnolol, sur la structure de petites artres obtenues par biopsie de tissu sous-cutan fessier chez des hypertendus. Au bout de deux ans, la pression artrielle tait abaisse de faon quivalente dans les deux groupes, mais le rapport paisseur de la mdia/diamtre de la lumire tait devenu identique celui des tmoins dans le groupe trait par lIEC, alors quil navait pas t rduit dans le groupe sous btabloquant. Le cilazapril test dans lartrite des membres infrieurs (AMI). La rduction de la compliance artrielle observe dans lensemble de larbre artriel chez les malades atteints dAMI entrane une augmentation des pressions artrielles systolique et pulse, semblable celle observe dans lHTA. Cependant, leffet des IEC ne semblait pas avoir jusqualors t valu dans cette pathologie. Une tude randomise, en double insu contre placebo, a tudi leffet du cilazapril sur la compliance artrielle et les index de pression systolique chez 13 patients artritiques. Au bout de 6 mois, la pression pulse et la pression artrielle moyenne taient rduites et la compliance de lartre carotide primitive amliore chez les sujets sous cilazapril. Les compliances de lartre fmorale commune et de lartre radiale nont pas t modifie. Selon S. Laurent (Paris), un effet direct du cilazapril sur la paroi des gros troncs artriels lastiques proximaux est trs probable, suggrant quun traitement au long cours pourrait amliorer la fonction damortissement des grosses artres chez lartritique. s

Insuffisance cardiaque : un anticalcique lessai

e symposium organis par les Laboratoires Pfizer dans le cadre du congrs 20 ans dutilisation des antagonistes calciques (Paris) a permis dvoquer certains des travaux qui explorent le domaine de lutilisation ventuelle de cette classe thrapeutique dans linsuffisance cardiaque. Selon le Pr S. Weber (Paris), les anticalciques ont certes un effet inotrope ngatif direct sur la fibre myocardique, mais celui-ci peut tre contrebalanc par la vasodilatation qui facilite le travail djection du ventricule. Les diffrentes molcules peuvent donc avoir des effets distincts

en cas daltration de la fonction cardiaque. Il semblerait que lamlodipine et la flodipine se singularisent parmi les dihydropyridines : agissant directement sur les rcepteurs du barorflexe, elles pourraient attnuer lhypertonie sympathique de linsuffisance cardiaque. Cest pourquoi plusieurs travaux tudient leur utilisation. Le Pr W. B. Smith (Nouvelle-Orlans) indique quaprs une tude prliminaire dmontrant que lamlodipine ne semblait pas aggraver ltat dinsuffisants cardiaques modrs, ltude PRAISE (Prospective Randomized Amlo-

dipine Survival Evaluation) a t organise chez des sujets souffrant dinsuffisance cardiaque svre. 1153 patients classs au stade III ou IV malgr un traitement digitalo-diurtique avec IEC, ont reu au moins 6 mois 5 ou 10 mg/j damlodipine ou un placebo. Au terme de ltude, la mortalit tait infrieure sous amlodipine, mais seulement dans le sous-groupe des sujets souffrant dinsuffisance cardiaque non ischmique (myocardiopathies). Chez les autres (insuffisance cardiaque dorigine coronarienne), lamlodipine a confirm quelle navait pas deffet dltre. Dautres travaux seront videmment ncessaires pour claircir ces rsultats assez tonnants. s

A suivre
Coronaires : le rgime mditerranen vaut mieux que le rgime prudent
tress, alimentation, exercice physique, tabagisme sont des facteurs plus ou moins lis au travail susceptibles de prvenir ou daggraver les maladies cardiovasculaires. Au premier rang peut-tre, lalimentation. Une tude originale effectue par le Pr Philippe Morand (Nice) a confirm lintrt du fameux rgime crtois (voir AIM 2), grce un questionnaire envoy au personnel hospitalier des Alpes-Maritimes (enqute ESASAM). Lanalyse des 1250 rponses montre que la consommation dhuile dolive, largement employe pour la cuisson et arrosant copieusement les crudits, va gnralement de pair avec une consommation moindre de viande rouge et de charcuterie et suprieure de poisson, lgumes et fruits frais. Lefficacit de ce rgime mditerranen est par ailleurs suprieure celle du rgime prudent recommand par lAmerican Heart Association. Cest ce que dmontre une tude ralise par lunit Inserm 63 (Lyon), dont les rsultats ont t prsents par M. Serge Renaud. 600 patients recruts aprs un premier infarctus du myocarde ont t diviss en deux groupes. Un groupe a suivi le rgime prudent amricain, lautre un rgime adapt du rgime crtois, lhuile dolive tant remplace par une margarine base
Bsip/Chassenet

Combien de poisson pour les artres ?

ue ce soit chez le foetus, le nouveau-n, la femme enceinte ou ladulte, lapport dacides gras poly-insaturs (AGPI) est primordial au dveloppement et au maintien de nombreuses structures cellulaires. De plus, selon des essais cliniques contrls, malheureusement encore peu nombreux, les AGPI 3 ont une action hypotriglycridmiante et des effets bnfiques en prvention de la maladie coronarienne. Les trois malheureux cas dinfarctus du myocarde relevs en 25 ans (1950-1974) dans une population de 1 800 esquimaux du Groenland en sont la preuve ! Non synthtiss par les mammifres, les deux principaux AGPI, 3 et 6, sont

de colza mise au point spcialement pour ltude. Aprs 27 mois de suivi en moyenne, une diffrence de 76 % pour les dcs cardiaques, de 73 % pour les rcidives dinfarctus et de 70 % pour la mortalit totale tait note, lavantage du groupe mditerranen . La protection apparaissait dans les deux trois mois aprs le dbut du rgime. Aucun effet sur le cholestrol nayant t observ, le rgime pourrait agir sur les facteurs de la thrombose. Labsence de morts soudaines dans le groupe exprimental suggre quant elle un effet direct sur larythmie. s

apports par lalimentation, la meilleure source tant constitue par les produits dorigine marine, principalement le poisson. Or, notre alimentation semble carence en AGPI, en particulier en AGPI 3, dont il nous manquerait 1 g/jour. Pour y remdier, plusieurs solutions : consommer davantage de poisson (au moins deux repas par semaine) ; consommer des aliments courants enrichis en AGPI (pain, lait margarine peuvent tre ainsi enrichis) ; ou encore avaler chaque jour des glules base dhuile de poisson. Mais il faut complter ces donnes par les rsultats dune enqute parue dans le New England Journal of Medicine (17/4/1995). Selon les auteurs, qui ont suivi six ans durant prs de 45 000 professionnels de la sant de sexe masculin, il est inutile de forcer la dose de poisson : 5 ou 6 repas par semaine ne protgeraient pas plus que 2 ! Bien videmment, ltude na pas envisag le cas des sujets qui, tels les Esquimaux, consomment du poisson tous les repass

Poisson, lgumes, fruits frais et pain : lhuile dolive et le vin, qui compltent le rgime mditerranen ne doivent pas tre loin !

Fnofibrate et LDL
lvation du cholestrol LDL dans le plasma et/ou les anomalies qualitatives de la distribution des particules LDL constituent des profils lipidiques athrognes que le traitement doit sefforcer de corriger. Les inhibiteurs de lHMG-CoA rductase (statines) sont capables dabaisser le taux de cholestrol LDL, mais ne modifient pas la distribution et la taille des LDL. Cest ce que montre une tude de Franceschini et coll., portant sur 12 patients ayant une hypercholestrolmie familiale et traits par statine pendant douze semaines (Atherosclerosis, 1994). En revanche, comme lavaient montr Caslake et coll. (Arterioscl. Thromb., 1993), le fnofibrate am-

liore le profil de distribution des LDL. Une rcente tude a t ralise par John Chapman et Maryse Gurin (U. Inserm 321), en collaboration avec le Dr E. Bruckert (service du Pr Turpin, CHU Piti-Salptrire, Paris), chez des patients prsentant une hyperlipidmie mixte, traits pendant deux mois par fnofibrate micronis (Atherosclerosis, 1994). Les rsultats prliminaires montrent une tendance la normalisation du profil des LDL, avec rduction du taux des LDL petites et denses et augmentation des LDL intermdiaires. Il est maintenant tabli que ces LDL intermdiaires possdent une forte affinit pour les rcepteurs spcifiques des LDL et une rsistance un stress oxydatif plus leve que les LDL

denses, ce qui leur permet dtre efficacement pures par la voie non athrogne des rcepteurs aux LDL. Dans chaque type de dyslipidmie, leffet du fnofibrate sur les LDL est fonction des taux initiaux de triglycrides et de cholestrol. Les rsultats de ltude de Chapman et coll. suggrent que laction favorable du fnofibrate sur le profil athrogne des LDL passe par une baisse de la production hpatique des VLDL, une stimulation de la lipoprotine lipase et une modulation de laction de la CETP. On constate galement aprs traitement par fnofibrate une meilleure rsistance loxydation des diffrentes sous-populations de LDL. Le mcanisme molculaire de cet effet est en cours dtude. s

Dans lhyperlipidmie mixte, le fnofibrate amliore le profil des LDL en rduisant le taux de LDL denses (LDL4 et LDL5) et en augmentant le taux de LDL intermdiaires (LDL3), moins athrognes (daprs Chapman et coll.).