Riesgo de Muerte y los resultados cardiovasculares con Las tiazolidinedionas: un estudio con la prctica general Base de Datos de Investigacin

y Datos atencin secundaria Prctica General de Investigacin de datos de base, Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora, Londres, Reino Unido, 2 Instituto de Ciencias Farmacuticas de Utrecht,Universidad de Utrecht, Utrecht, Pases Bajos, 3 Escuela de Londres de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Reino Unido, 4 de la Divisin de Vigilancia y Gestin de Riesgos deMedicamentos, Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora, Londres, Reino Unido. abstracto Objetivo: Describir el grado probable de la confusin en la evaluacin de los riesgos de eventos cardiovasculares (CV) y la mortalidad en pacientes que utilizan medicamentos para la diabetes. Mtodos: El General Practice Research Database se utiliza para identificar cohortes inicio de la insulina y diferentes orales antidiabticos. Un anlisis del sesgo y la incidencia de la mortalidad, el sndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardiaca fueron analizado en GPRD, Hospital Estadsticas del episodio y certificados de defuncin. Resultados: se identificaron 206.940 pacientes. El anlisis de tendencia mostr que los usuarios tiazolidindiona ltimos tenan una menor mortalidad riesgo en comparacin con los usuarios de metformina pasadas. No hubo diferencias entre los usuarios ltimos de rosiglitazona y pioglitazona (RR ajustado de 1,04, IC 0,93-1,18 95%). Usuarios actuales rosiglitazona tuvieron un mayor riesgo de muerte (RR ajustado 1,20, IC del 95% 1,08 a 1,34) y de hospitalizacin por insuficiencia cardiaca (RR ajustado de 1,73, IC del 95%: 1,19 a 2,51) en comparacin con pioglitazona actual los usuarios. El riesgo de mortalidad se increment dos veces al poco de comenzar la rosiglitazona. El exceso de riesgo de muerte de ms de 3 aos con rosiglitazona fue del 0,3 por 100 en los de 50 a 64 aos, 2,0 aos de edad 65-74, edad 7584 3,0 y 7,0 edad 85 +. La causa de los la muerte con rosiglitazona era ms probable que sea debido a una enfermedad del sistema circulatorio. Conclusiones: los riesgos ms elevados para la muerte (en general y por enfermedad cardiovascular) y la insuficiencia cardiaca se encontraron resultados para rosiglitazona en comparacin con pioglitazona. Este exceso de riesgo era mayor en los pacientes de 65 aos o mayores. El regulador europeo decisin de suspender la rosiglitazona con el apoyo de este estudio.

Financiacin: Este estudio fue financiado por la Divisin de Vigilancia y Gestin de Riesgos de los Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora (MHRA) del Reino Unido. GPRD es propiedad de la Secretara de Estado del Departamento de Salud del Reino Unido y opera dentro de los Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA). La prctica de base de datos general de Investigacin (GPRD) es propiedad del Departamento de Salud del Reino Unido y opera dentro de los Medicamentos y Productos Sanitarios reguladoras Agencia (MHRA). GPRD ha recibido financiacin de la MHRA, Wellcome Trust, el Consejo de Investigacin Mdica, Programa de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias NIHR, Iniciativa de Medicamentos Innovadores, el Departamento de Salud del Reino Unido, el Consejo de Estrategia Tecnolgica, del Sptimo Programa Marco de la UE, varias universidades, investigacin por contrato organizaciones y compaas farmacuticas. El departamento de Farmacoepidemiologa y Farmacoterapia, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences tiene fondos sin restricciones recibidos para la investigacin de farmacoepidemiologa de GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, la mejor financiada pblica-privada Instituto Pharma (www.tipharma.nl, incluye co-financiacin de las universidades, el gobierno y la industria), la Junta de Evaluacin de Medicamentos holands, y el Ministerio de Sanidad holands. introduccin Las tiazolidinedionas - rosiglitazona y pioglitazona han sido ampliamente utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 . Sin embargo , las seales relativas a la seguridad cardiovascular han sido emergente en los ltimos aos . Un aumento del riesgo de infarto de miocardio (IM ) , con aumentos en la mortalidad no se encontr para rosiglitazona en un meta -anlisis de ensayos controlados aleatorios( ECA) [1,2 ] . Pioglitazona se inform que una estadstica menor riesgo significativo en una variable combinada de muerte, infarto de miocardio y golpe de los hallazgos de otro meta -anlisis [ 3 ] . Estos informes fueron apoyados por una FDA metaanlisis de ECA , que encontr que el riesgo de todas las causas y mortalidad cardiovascular e IM tiende a ser menor con pioglitazona y superior con rosiglitazona (aunque la mayora de los resultados no alcanzaron significacin estadstica ) [ 4 ] . Este anlisis tambin puso de relieve que el riesgo de cardaca congestiva fracaso se aument con ambos frmacos [ 4 ]. Otro estudio tambin seal el aumento en el nmero de la insuficiencia cardaca congestiva con tanto tiazolidinedionas [ 5 ] . Las limitaciones de estos meta -anlisis son el bajo nmero de eventos y la puesta en comn de los estudios

con diferentes diseos y las poblaciones de estudio. Adems , las poblaciones utilizando los medicamentos y exposicin en la prctica clnica real pueden ser diferentes de los matriculados en los ECA[ 6 ]. Un gran nmero de estudios de observacin tambin han evaluado la seguridad cardiovascular de rosiglitazona o pioglitazona , pero la la calidad de estos estudios vari considerablemente [ 7-32 ] . Un indito evaluacin por parte del Reino Unido medicamentos y los dispositivos mdicos autoridad reguladora de 24 estudios observacionales sealar limitaciones sustanciales en la mayora de los estudios, incluyendo el poder estadstico limitado , corto duraciones de seguimiento o estudiar las poblaciones con carencia de largo plazo continuidad de la recogida de datos. Adems, los estudios de observacin se bas en el poder de ajuste estadstico para hacer frente a los factores de confusin . Confusin (que es un desafo en cualquier estudio observacional ) pueden ser an ms difcil en los estudios de la diabetes , ya que las drogas la exposicin se define por gravedad la diabetes , por lo que es muy difcil separar el efecto de la gravedad de la enfermedad del tratamiento . Ha habido una revisin de la normativa europea en curso de la seguridad cardiovascular de las tiazolidinedionas y un estudio fue encargado por el Reino Unido de Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora ( MHRA ) ( esto se hizo antes de la posterior suspensin de rosiglitazona en Europa ) . La primera objetivo del presente estudio fue describir el grado probable de confusin en la evaluacin de los riesgos de eventos cardiovasculares y la mortalidad en los pacientes que utilizan medicamentos para la diabetes . Cuando la confusin efectos pueden ser controlados de forma adecuada , el segundo objetivo fue comparar los riesgos de eventos cardiovasculares y la mortalidad entre los diferentes tipos de medicamentos para la diabetes , incluyendo la rosiglitazona y pioglitazona . http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?pid=S0797-00482012000200008&script=sci_arttext

Mtodos fuente de los datos Este estudio utiliz datos de la Prctica General de Investigacin Database (GPRD) en el Reino Unido. GPRD comprende la los registros mdicos informatizados mantenidos por mdicos generales (GP). Mdicos juegan un papel clave en

el sistema de cuidado de salud del Reino Unido, como se son responsables de la atencin primaria de salud y las derivaciones a especialistas. Los pacientes que estn afiliados a una prctica, que centraliza el mdico la informacin de los mdicos especialistas, referencias y hospitalizaciones. Los datos registrados en la GPRD desde 1987 incluyen demogrfica informacin, detalles de la prescripcin, eventos clnicos, la atencin preventiva proporcionado, referencias a especialistas, los ingresos hospitalarios y sus principales los resultados [33]. Una reciente revisin de todos los estudios de validacin encontr que datos mdicos en GPRD fueron en general de alta calidad [34]. Los pacientes en aproximadamente el 40% de GPRD ahora se han vinculado individual y annima para el registro nacional de hospitales admisin (Hospital Episodio Estadsticas [HES]) y a la muerte certificados (en la recogida por la Oficina Nacional de Estadstica). Para cada paciente hospitalizado, los historiales clnicos son revisados, las fechas de se extraen diagnsticos de ingreso y el alta y principal, codificados mediante la codificacin de personal y estudiada a nivel nacional en HES. La muerte certificados de la lista de la fecha y las causas de la muerte. Datos HES eran disponible a partir de abril de 1997, y los certificados de defuncin de enero 2001 por alrededor de 40% de las prcticas de GPRD. Los datos de HES y GPRD se registraron y se recoge de forma independiente de cada otra. poblacin de estudio La cohorte del estudio expuesto consisti en adultos mayores de 40 aos, y mayor con una prescripcin para insulina o antidiabticos orales ( OAD ) al menos un ao despus del inicio de la recoleccin de datos. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de diabetes tipo I . La fecha de referencia es el primera prescripcin para insulina o OAD un ao despus de inicio de GPRD recogida de datos ( la prescripcin antes de la fecha ndice no fue considerado en la creacin de esta cohorte usuario prevalente) . el perodo de seguimiento fue de la fecha ndice hasta la fecha de censura (es decir , la transferencia de la prctica , la ltima coleccin de la prctica, o la muerte ) . Cada paciente expuesto se corresponde con la edad ( dentro de los 5 aos) , el sexo y la prctica a un paciente de control , con lafecha de ndice del control de ser la misma que la de los pacientes expuestos . Dentro de esta cohorte expuesta general , identificamos inicio cohortes para cada clase de medicamentos para la diabetes ( un paciente fue incluido en una cohorte de inicio si recibieron la prescripcin por primera vez para una clase de medicamentos para la diabetes por lo menos un ao despus del inicio de la recoleccin de datos GPRD ) . Los medicamentos de inters en este estudio fueron tiazolidinedionas , metformina , insulinas y sulfonilureas . Por otra parte, tambin hemos creado dos inicios cohortes por separado para pioglitazona y

rosiglitazona . pacientes preparaciones multiconstituyentes prescritos fueron incluidos en varias clases de medicamentos para la diabetes . Con el fin de evitar el sesgo de tiempo inmortal y la exclusin incorrectas de los pacientes en funcin de los acontecimientos que ocurran despus de la fecha ndice , los pacientes podran pertenecer a varios cohortes creacin. En las comparaciones entre los distintos medicamentos para la diabetes , los pacientes fueron censurados en el inicio del tratamiento con el medicamento de la referencia grupo . La exposicin a cada medicamento para la diabetes se clasifica en una manera dependiente del tiempo , dividiendo el perodo de seguimiento en perodos de exposicin actual , reciente y pasada . El periodo de la corriente de la exposicin se define como el perodo comprendido entre la fecha de la prescripcin hasta 3 meses despus de la fecha de la prescripcin. El uso reciente fue el perodo de tiempo de 3 a 12 meses despus de la ms reciente prescripcin y uso pasado era el tiempo de 12 meses despus .Los pacientes podan moverse entre categoras de exposicin a travs del tiempo . Los resultados de inters. Se midieron los siguientes resultados incidentes: la muerte por cualquier causa (segn consta en GPRD o en los certificados de defuncin), porque de (certificados de defuncin), el sndrome coronario agudo muerte (ACS) (grabado en GPRD o HES), accidente cerebrovascular (GPRD o HES) y el falla cardiaca (GPRD o HES). Los anlisis que requieren el HES o ONS datos se limitaron a los pacientes de las prcticas que participan en el vinculacin y para los que tienen datos durante el HES / ONS datos perodo de recoleccin. Teniendo en cuenta los diferentes diccionarios de codificacin utilizados por los distintos conjuntos de datos y los diferentes mtodos de recopilacin de datos, los resultados de cada fuente se analizaron por separado. Los anlisis estadsticos Se realizaron cuatro series de anlisis . El primer conjunto de anlisis evaluado el posible grado de sesgo en las comparaciones entre diferentes medicamentos para la diabetes y si el ajuste estadstico con factores de riesgo sera suficiente abordar cualquier confusin. En este anlisis , se compar la incidencia de diversos resultados entre la exposicin en el pasado para cada uno de los medicamentos para la diabetes y los pacientes de control emparejados . La regresin de Poisson se utiliz para estimar tasas relativos (RR ) . Estos modelos tambin incluyen la edad , el sexo , el calendario aos la situacin socioeconmica, reas pequeas (por prcticas vinculadas ) ,tabaquismo, consumo de alcohol, ndice de masa corporal , antecedentes mdicos siempre antes de la enfermedad cardaca coronaria ,

revascularizacin coronaria , hiperlipidemia , la hipertensin , la enfermedad vascular perifrica , renal deterioro y la angina de pecho y la prescripcin en los 6 meses antes de la angiotensina II , bloqueadores de los receptores antiplaquetarios , beta bloqueantes, antagonistas del calcio, diurticos , nitratos, AINE o aspirina y las estatinas . Adems , los modelos incluyen el uso de la corriente el uso de las diversas clases de medicamentos para la diabetes . Los valores perdidos para el consumo de alcohol , el tabaquismo y el ndice de masa corporal se incluyeron como categoras separadas en el anlisis de regresin . Este anlisis sesgo explor si el ajuste estadstico reduce sustancialmente la estimaciones puntuales de los RR a uno . Si los RR ajustados sera siendo elevada , esto podra indicar, bien confusin residual(es decir , los efectos de la enfermedad de base ) o los efectos adversos persistentesdespus de suspender el tratamiento. El segundo conjunto de anlisis se refera a una comparacin de las tasas de los resultados durante el uso actual de los diferentes medicamentos para la diabetes . Estos anlisis se limita a los tipos de medicamentos para la diabetes que no tienen grandes diferencias en el riesgo durante el uso en el pasado ( como observado en el conjunto anterior de anlisis ) . Estos anlisis fueron estratificados por edad, co - prescripcin de insulina y calendario tiempo (antes y despus de 2007 , en octubre de 2007 advertencias adicionales para enfermedad cardiovascular con rosiglitazona fueron comunicados por la autoridad reguladora del Reino Unido. El tercer conjunto de anlisis se describe el patrn de los riesgos ms la duracin del tratamiento . El perodo de seguimiento de la exposicin actual se dividi en 100 puntos y el riesgo absoluto se estim dentro de cada pequeo periodo . Estas estimaciones fueron suavizadas utilizando el mtodo propuesto por Ramlau - Hansen [ 35 ] . Este anlisis de las tasas de riesgo muestra visualmente los riesgos observados ( crudo ) sobre duracin de la exposicin actual a un medicamento para la diabetes . El ltimo conjunto de anlisis calcula la incidencia acumulada a lo largo tiempo con el uso actual de diversos medicamentos para la diabetes. Kaplan - Se estimaron Meier vida tables. Estas tablas de vida describen el incidencia absoluta en el tiempo , lo que representa la prdida en el seguimiento si bien no ajustar por los factores de riesgo . Resultados Demografa

La poblacin del estudio incluy 206.940 pacientes prescritos insulina o OAD y el mismo nmero de controles sin la diabetes. La Tabla 1 muestra las caractersticas basales de la creacin cohortes de metformina, sulfonilureas, rosiglitazona, pioglitazona y las insulinas. Como era de esperar, no hubo diferencias en los factores de riesgo entre la metformina, sulfonilureas e insulina (metformina fue ms a menudo el primer tratamiento de la diabetes, mientras que los usuarios de insulina tenan antecedentes ms frecuente de uso de otros tratamientos para la diabetes). No hubo grandes diferencias en la lnea base para la mayora de las caractersticas entre rosiglitazona y pioglitazona, a excepcin de la prescripcin sobre el calendario tiempo y un mayor uso previo de estatinas entre los usuarios de pioglitazona (esto result estar relacionada con los cambios seculares en la prescripcin de estatinas). El nmero de pacientes que inician rosiglitazona redujo sustancialmente despus de 2007 (2006, N = 4583; 2007, N = 2612; 2,008, N = 474; 2009, N = 278). El uso de pioglitazona cambi de manera diferente (2006, N = 1543, 2007, N = 2815, 2008, N = 4660, 2009, N = 3177).

anlisis de Sesgo La Tabla 2 muestra los resultados de los anlisis de polarizacin. La comparacin estadstica mostr grandes diferencias, como se esperaba, en los riesgos de resultados cardiovasculares y la mortalidad entre el general expuesta cohorte y la cohorte de control. Ajuste estadstico redujo el RR para los resultados cardiovasculares, a pesar de las diferencias estadsticamente significativas se mantuvieron. Para la mortalidad, el ajuste estadstico aumentado los RR con un mayor riesgo en la cohorte expuesta (lo que indica que los tratamientos de la diabetes son menos propensos a ser dado a pacientes con riesgo inminente de muerte). En el anlisis de la exposicin en el pasado, se encontr que los pacientes que haban interrumpido la insulina tenan un mayor riesgo de muerte en comparacin con los usuarios ltimos de la metformina. Usuarios tiazolidinedionas anteriores tenan un menor riesgo de muerte. Los RR fueron comparables en los usuarios de rosiglitazona pasado en comparacin con el pasado

usuarios de pioglitazona (RR ajustado de 1,04 [95% 0,93 a 1,18], 1,11 , 0,76 [IC del 95% 0,56-1,03] y 0,95 [IC del 95% [IC del 95%: 0,86 a 1,43] 0,74 a 1,23, respectivamente, para la muerte, ACS, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardiaca en GPRD). Estos resultados sugieren que las comparaciones de diferentes clases de medicamentos para la diabetes son propensos a ser propensos a la sustancial confusin, mientras que la comparacin dentro de clase de rosiglitazona frente a pioglitazona es menos propenso al sesgo de seleccin y la confusin. Comparacin de las tasas de resultados con medicamentos actuales para la diabetes. Como se muestra en la Tabla 3, los usuarios actuales de rosiglitazona tuvieron un mayor riesgo de muerte en comparacin con los usuarios actuales de pioglitazona (RR ajustado 1,20 [IC del 95%: 1,08 a 1,34]). Los tipos de ACS y accidente cerebrovascular fueron comparables entre rosiglitazona y pioglitazona. La hospitalizacin por insuficiencia cardaca congestiva se incrementa con rosiglitazona (RR ajustado de 1,73 [IC del 95%: 1,19 a 2,51]), mientras que insuficiencia cardaca diagnosticada o tratada por un mdico de cabecera fue estadsticamente comparables entre los dos tipos de tiazolidinedionas (ajustado RR de 1,14 [IC del 95%: 0,97 a 1,34]). La Tabla 4 muestra los anlisis estratificada por edad, co-prescripcin de insulina y el tiempo del calendario. Los RR compar rosiglitazona frente actual a los usuarios pioglitazona no lo hicieron variar sustancialmente. La tabla 5 muestra las tasas de mortalidad y la causa principal de muerte en rosiglitazona actual y los usuarios de pioglitazona. Rosiglitazona usuarios tenan ms probabilidades de morir debido a una enfermedad del sistema circulatorio en comparacin con los usuarios de pioglitazona (aunque estos hallazgos no lo hicieron alcanz significacin estadstica). Modelos de Riesgos La Figura 1 muestra el suavizado RR, sobre la duracin del tratamiento en usuarias de rosiglitazona en comparacin con los usuarios de pioglitazona. Se encontr que el riesgo de mortalidad se increment aproximadamente dos veces poco tras el inicio del tratamiento con rosiglitazona (en comparacin con pioglitazona) y luego se mantuvo elevada (aunque a un ritmo mucho nivel inferior) con una duracin ms larga del tratamiento.

La incidencia acumulada en el tiempo Otros siete pacientes (por 100 pacientes mayores de 3 aos) murieron durante el tratamiento con rosiglitazona en comparacin con pioglitazona en los 85 aos o ms (Tabla 6). El exceso de riesgo era progresivamente menor en los pacientes ms jvenes (haba un exceso de riesgo de la muerte de 0,3 por 100 en los de 65 aos o menos). discusin Este estudio encontr que haba una heterogeneidad sustancial entre las poblaciones utilizando diferentes clases de diversos diabetes medicamentos y que el ajuste estadstico con el riesgo medido factores eliminan slo en parte este sesgo . poblaciones comparables utilizado rosiglitazona y pioglitazona . Los riesgos ms altos de la muerte (en general y por enfermedad cardiovascular) y la insuficiencia cardiaca se encontraron resultados para rosiglitazona en comparacin con pioglitazona , con el riesgo de muerte ms alta poco despus de iniciar el tratamiento y luego desaparecer interrupcin de la rosiglitazona . Varios estudios han evaluado la seguridad cardiovascular de diferentes clases de medicamentos para la diabetes [ 7-32 ] . Como un ejemplo , Tzoulaki y collaegues llegado a la conclusin de que las sulfonilureas tenan un perfil de riesgo desfavorable en comparacin con metformina [ 25 ] .Todos estos estudios se basaron en el anlisis de regresin para hacer frente a los factores de confusin , pero ninguna prueba si este enfoque estadstico de hecho minimiza la confusin. A pesar de que no se realicen de forma rutinaria , el anlisis formal del sesgo ha sido recomendado para ser una parte fundamental de un anlisis [ 36 ] . Se han utilizado dos mtodos para este anlisis sesgo (una evaluacin de los pacientes con diabetes a los controles y una comparacin de la exposicin previa de los diferentes frmacos ) . Ambos anlisis sugieren que el ajuste estadstico slo se retir parcialmente de confusin debido a la enfermedad subyacente. Pero puede haber otras explicaciones de estos resultados , es decir, que la mayora de medicamentos para la diabetes tienen efectos secundarios cardiovasculares o que varios medicamentos para la diabetes tienen efectos persistentes ( que aumenta los riesgos durante la exposicin en el pasado ) Aunque no podemos excluir con certeza estas explicaciones alternativas , la presencia de factores de confusin residual debido a la enfermedad subyacente que parece ms probable es que en la exposicin al frmaco diabetes mellitus se define por la gravedad de la diabetes. Como la exposicin al frmaco se define por la gravedad de la diabetes , las comparaciones epidemiolgicas entre las diferentes clases de medicamentos para la

diabetes no deben limitarse a confiar en ajuste estadstico con unos pocos factores de riesgo , sino que debe evaluar el grado de sesgo en las comparaciones. La rosiglitazona y pioglitazona aparecieron para ser utilizado en el Reino Unido por poblaciones comparables , como se indica por la falta de diferencias en los riesgos cardiovasculares durante la exposicin en el pasado y la similitud general de los factores de riesgo de referencia . Nuestros resultados de mayor riesgo con rosiglitazona podra explicarse por un nivel relativamente alto de toxicidad o por un menor nivel de beneficio con rosiglitazona. Los resultados de este estudio son consistentes con los reportados por Graham y collaegues utilizando los datos de Medicare de Estados Unidos [ 31 ], aunque el seguimiento en el presente estudio fue considerablemente ms larga . Adems , no censuramos a una hospitalizacin no punto final, ya que esto podra conducir a la prdida diferencial durante el seguimiento. Un estudio realizado por Wertz , que aplica la propensin a EE.UU. datos de las reclamaciones de los empleados asegurados , no se encontr ninguna diferencia en el riesgo de muerte, IM y el corazn insuficiencia entre rosiglitazona y pioglitazona [ 30 ] . Aunque este estudio parece ser bien realizado , los datos se refieren a un poblacin restringida con tasas de muerte e IM ms bajos que en el presente estudio. Adems , no hay resultados fueron proporcionados sin tendencia correspondencia de puntuacin , la cual es una tcnica estadstica compleja. Un reciente meta -anlisis de estudios observacionales encontr un RR de la mortalidad por rosiglitazona que eran comparables con el presente estudio , aunque s inform un pequeo aumento del RR de infarto de miocardio [ 37 ] Este meta-anlisis no se ajust a la calidad de los datos y consisti en la puesta en comn de los estudios con diferentes diseos y poblaciones de estudio. No es slo una prueba indirecta de la ECA que compar rosiglitazona y pioglitazona , como los grandes ECA no se comparan directamente estos medicamentos .Pero los ECA sugieren efectos diferenciales . El estudio de grabacin ( comparando la rosiglitazona con metformina o sulfonilurea a metformina ms sulfonilurea ) encontraron que la tasa de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular fue estadsticamente comparables entre los grupos. En contraste , la PROactive estudio encontr que este resultado se redujo con pioglitazona [ 39 ] . Del mismo modo, el meta- anlisis de la FDA encontr una tendencia de aumento de los riesgos con rosiglitazona y la disminucin de los riesgos para la pioglitazona ( RR de 2,14 y 0,54 , respectivamente, p - values.0.05 ) [ 4 ] .

Tambin se inform de los RR para los riesgos de insuficiencia cardiaca ser nominalmente ms elevado con rosiglitazona que con pioglitazona [ 5 ] . Estos meta -anlisis , agrupar un conjunto de estudios heterogneos , no proporcionan definitiva evidencia de que la rosiglitazona es inferior a la pioglitazona . Los estudios observacionales , como el actual , tambin estn limitados por el potencial de sesgo. Pero a pesar de las limitaciones de la actual base de datos sobre la seguridad de rosiglitazona , una consideracin importante ha sido que no haba pruebas limitadas de un beneficio de rosiglitazona en resultados clnicos importantes , la mayor ECA ( RECORD) no mostr efectos beneficiosos de rosiglitazona El exceso de riesgo de eventos cardiovasculares en jvenes ( pacientes menores de 65 aos) se encontr que era pequea con rosiglitazona en el presente estudio . Claramente, esta constatacin del adverso mnimo efectos en los pacientes ms jvenes necesita ser equilibrado por la falta de evidencia de ningn efecto beneficioso de la rosiglitazona en este grupo de pacientes . Hay retos importantes en la interpretacin de los aspectos cientficos evidencia de la seguridad de los medicamentos. ECA registro suelen incluir un conjunto limitado de pacientes reclutados en los centros especializados que son seguidos por un perodo limitado de tiempo. A menudo, estos estudios no tienen el poder para medir los efectos sobre resultados clnicos importantes . Los meta- anlisis son ahora a menudo llevan a cabo para superar esta limitacin , pero el agrupamiento estadstico de los ECAs heterogneos no es clara y sin limitaciones. Los datos de estudios epidemiolgicos a menudo sufren de exceso de confianza en el ajuste estadstico y la calidad variable de datos, el diseo y la ejecucin del estudio.

Resultados discrepantes dentro de la misma base de datos son indicativos de los problemas metodolgicos en la investigacin epidemiolgica [ 41 ] . Adems, hay a menudo de forma incompleta despus de la aprobacin de un medicamento sobre el focalizacin del tratamiento y quin debe recibirlo. Por lo tanto , hay una gran necesidad de ampliar nuestra caja de herramientas para la obtencin de pruebas en el efectos de los medicamentos . Una opcin podra ser un gran ECA simples llevado a cabo dentro de una base de datos de la investigacin , lo que permite al clnico asignar al azar entre los tratamientos y siguientes para los resultadosutilizando los registros electrnicos de salud de rutina.

Hay varias limitaciones a este estudio . La informacin sobre los factores de confusin y gravedad de la enfermedad subyacente se limit en este estudio . Por otra parte , los anlisis proporcionan slo representaciones simplistas de las exposiciones reales a medicamentos para la diabetes . La exposicin al frmaco en la prctica clnica a menudo es muy variable, con muchas diferentes combinaciones de medicamentos que se utilizan , y los pacientes que cambian en el tiempo entre las drogas y los pacientes son no conforme a instrucciones de tratamiento . No hemos de evaluar la complejidad de exposicin y tambin se bas en la informacin de las recetas en lugar que el uso real .

En conclusin , los resultados de este estudio apoyan la presencia de factores de confusin no medidos en las comparaciones de los resultados cardiovasculares entre las diferentes clases de medicamentos para la diabetes debido a la heterogeneidad en uso ( como se refleja en las diferencias sustanciales en las tasas de mortalidad durante la exposicin en el pasado ) . Poblaciones comparables utilizados rosiglitazona y pioglitazona Los riesgos ms altos de la muerte (en general y por enfermedad cardiovascular) y la insuficiencia cardiaca se encontraron forrosiglitazone comparacin con pioglitazona , con el riesgo de muerte ms alta poco despus de iniciar el tratamiento y luego desaparecer interrupcin de la rosiglitazona . Este exceso de riesgo era mayor en pacientes de 65 aos o ms . Este estudio apoya la suspensin de rosiglitazona por las autoridades reguladoras europeas en septiembre 2010 .