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Mdecine & enfance

Diagnostic des retards mentaux et des troubles du comportement dorigine gntique chez lenfant
A. Munnich, M.C. Nolen, J. Lena, dpartement de gntique, hpital des Enfants-Malades, Paris

Le retard mental constitue un enjeu de sant publique majeur, de par sa frquence et sa complexit. Au fil des annes, le voile de mystre qui recouvre cette douloureuse ralit se lve progressivement. Le but de cette revue est de donner au pdiatre et au gnticien quelques cls cliniques au moyen dalgorithmes diagnostiques dans la ncessaire enqute tiologique qui accompagne la dcouverte dun retard mental. Il faut tout dabord sinterroger sur la possibilit dun retard mental li au sexe (RMX) et savoir reconnatre les RMX syndromiques, en raison du risque des rcidives pour les parents et les apparents maternels. Cette ncessit est dautant plus imprieuse quun nombre croissant de gnes de RMX sont maintenant localiss ou identifis, permettant la dtection des conductrices et le diagnostic prnatal. Il faut ensuite sinterroger sur la possible origine mtabolique dun retard mental et savoir demander les examens complmentaires qui permettront de reconnatre cette tiologie en fait assez rare. Enfin et surtout, il faut savoir voquer la possibilit dune anomalie cytogntique lorigine du retard mental. La grande majorit des anomalies chromosomiques saccompagne de retard mental, habituellement syndromique, associ dautres symptmes que lexamen clinique permet de dtecter. Toutefois, les progrs rcents de la gntique nous apprennent que les remaniements des tlomres, particulirement riches en gnes, pourraient tre lorigine dun grand nombre de retards mentaux (entre 6 et 20 %). Hlas, la dtection de ces remaniements subtlomriques se heurte des difficults techniques, car ces derniers chappent bien souvent lanalyse chromosomique conventionnelle. La mise au point doutils molculaires nouveaux devrait permettre damliorer considrablement la dtection de ces remaniements des tlomres. Encore faut-il savoir porter lindication de ces examens en milieu spcialis : il faut voquer la possibilit dun remaniement subtlomrique dans le retard mental lorsquon est en prsence dun retard mental avec dysmorphie ou lorsque, en labsence de dysmorphie vidente, le retard mental sassocie lun des signes suivants : anamnse familiale informative, croissance anormale (avance ou retard), troubles du comportement, crises convulsives.

INTRODUCTION
Porter le diagnostic positif de retard mental (RM) revt souvent un caractre arbitraire, car ce diagnostic se rfre au quotient intellectuel (QI) de la popula-

tion gnrale arbitrairement fix 100. On parle, par convention, de RM lger lorsque le quotient intellectuel (QI) est infrieur de 2 ou 3 DS (QI : 70-50) celui de la population gnrale (100). On parle de RM modr pour des QI voisins
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de 50-35 (< 2-3 DS), de RM svre pour des QI de 35-20 (< 4-5 DS) et de RM profond pour des QI infrieurs 20 (< 5 DS). Lincidence des RM lgers est chiffre 20 pour 1 000 et celle des RM dits svres et profonds 4 pour

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Tableau I Etiologie des retards mentaux syndromiques lis au chromosome X selon le signe dappel principal
Simpson-Golabi-Rosen (hypotonie) Hydrocphalie lie lX (pouce adductus, spasticit) Incontinentia pigmenti (convulsions, spasticit) Lowe (hypotonie, amyotrophie, convulsions, arflexie) MASA ( mental retardation, aphasia, shuffling gait, spastic paraplegia, adducted thumbs ) Rett (convulsions, accs dhyperventilation, ataxie, spasticit, rgression psychomotrice et dystonie) Rud (convulsions) Paraplgie spastique lie lX (SPG1, alllique de MASA) Paraplgie spastique lie lX (SPG2, spasticit, nystagmus) Dystrophie musculaire de Duchenne Dystrophie musculaire scapulo-pronire avec cardiomyopathie (Emery-Dreifuss) Dandy Walker avec atteinte des noyaux gris centraux et spasticit Dficit en pyruvate dshydrognase Dficit en ornithine transcarbamylase Menkes Hunter VII. RMX avec dysmorphie faciale Borjeson (saillie orbitaire, nophtalmie, grandes oreilles charnues) Coffin-Lowry (hypertlorisme, nez grossier, lvres lippues) Aarskog (hypertlorisme, ptosis, fente antimongolode, philtrum long, narines antverses) FG (bosses frontales, pi mdian, malposition anale) Hunter Simpson-Golabi-Rosen (facis grossier, hypertlorisme, macrosomie, fente, viscromgalie) Incontinentia pigmenti (atrophie hmifaciale, alopcie, anodontie partielle, dystrophie de lmail) Lowe (facis grossier, bosse frontale, nophtalmie) Lujan-Fryns (aspect marfanode) Microphtalmie de Lenz (anomalies dentaires, urognitales, fente) FRAXA (facis long, grandes oreilles, prognathisme) Juberg-Marsidi (fente mongolode, philtrum long, racine du nez plate) Norrie (hypotlorisme, grandes oreilles, racine nasale large, hypoplasie malaire) VIII. RMX avec anomalies squelettiques Borjeson (petite taille, cyphoscoliose, anomalies vertbrales, doigts en baguettes, retard de lge osseux) Coffin-Lowry (petite taille, cyphoscoliose, doigts en baguettes de tambour, hyperlaxit, hypodontie) Aicardi (hmivertbres fusionnes) Aarskog (pectus excavatum, clinobrachydactylie, retard de lge osseux) FG (raideur, contracture, pouce large, camptodactylie) Goltz (oligopolysyndactylie, dents et ongles dysplasiques) Simpson-Golabi-Rosen (avance staturale pret postnatale, avance de lge osseux, polydactylie postaxiale) Lowe (petite taille, cyphoscoliose, acidose tubulaire) Lujan-Fryns (phnotype de Marfan) Microphtalmie de Lenz (paules tombantes, thorax long, duplication des pouces, polysyndactylie) IX. RMX avec atteinte oculaire Aicardi (choriortinite, colobome) Goltz (microphtalmie unilatrale, colobome) Incontinentia pigmenti (strabisme, cataracte) Lowe (cataracte, glaucome, buphtalmie) Microphtalmie de Lenz (anophtalmie, microphtalmie, microcorne, cataracte, colobome) Nance-Horan (cataracte, microcorne, anomalies dentaires) Norrie (masse rtrolentale bilatrale) Rud (rtinite pigmentaire) X. RMX avec surdit Coffin-Lowry FG Juberg-Marsidi Norrie Rud XI. RMX avec atteinte cardiaque FG (myocardiopathie) Hunter (myocardiopathie) Emery-Dreifuss (myocardiopathie) Simpson-Golabi-Rosen (troubles du rythme) Duchenne-Becker (myocardiopathie) XII. RMX avec anomalies hmatologiques ou mtaboliques Adrnoleucodystrophie (augmentation des acides gras trs longue chane) Dficit en ornithine transcarbamylase (hyperammonmie) Dficit en pyruvate dshydrognase (E1 , hyperlactacidmie) Maladie de Hunter (dficit en idurono sulfate sulfatase) Maladie de Lesch Nyhan (hyperuricmie) Maladie de Menkes (hypocuprmie) ATRX (RMX avec alphathalassmie) Dficit en adnylosuccinase (succinylpurinurie)

I. RMX avec macrocphalie FG Simpson-Golabi-Rosen Hydrocphalie lie lX Lujan-Fryns FRAXA, FRAXE Hunter II. RMX avec microcphalie Borjeson Aicardi Goltz Incontinentia pigmenti Rett Norrie Golabi-Ito Dficit en pyruvate dshydrognase ATRX Renpenning III. RMX avec macroorchidisme FRAXA Lujan-Fryns IV. RMX avec hypognitalisme Borjeson (micrognitalisme, gyncomastie) Aarskog (scrotum en chle, cryptorchidie) FG (hypospadias, cryptorchidie) Simpson-Golabi-Rosen (cryptorchidie) Lowe (cryptorchidie) Juberg-Marsidi (scrotum rudimentaire, cryptorchidie, micropnis) Norrie (cryptorchidie) Rud (hypogonadisme) Renpenning (hypogonadisme) V. RMX avec anomalies cutanes Incontinentia pigmenti (rashs vsiculaires nonatals en lignes, cicatrices dpigmentes) Goltz (hypoplasie dermique en aire, hypopigmentation, alopcie, hernie cutane) Rud (ichtyose) RMX avec kratose folliculaire Ehlers-Danlos type 2-3 et 5 VI. RMX avec signes neurologiques Borjeson (hypotonie, ptosis, nystagmus, convulsions) Aicardi (convulsions, agnsie du corps calleux) Double cortine (lissencphalie, anomalies de migration neuronale) FG (hypotonie, constipation, convulsions, agnsie du corps calleux, strabisme)

1 000 dans les pays anglo-saxons [1] . Beaucoup dauteurs estiment que 25 50 % des RM dits svres sont dorigine gntique. De fait, des affections gntiques prcises ont pu tre identifies chez des enfants prsentant des retards mentaux l gers, souvent consid r s comme reprsentatifs de la queue de la distribution normale de lintelligence [1]. On conna t depuis longtemps d j

lexistence dun excs de garons dans les institutions pour handicaps mentaux. Cet excs de garons, variable selon les sries (16 49 %) a constitu un argument fort lappui de limplication de gnes localiss sur le chromosome X dans la pathognie des RM [2]. Ces observations conduisirent la reconnaissance du syndrome de fragilit du chromosome X, ainsi qu la mise au point des conditions exprimentales de sa refvrier 2000 page 136

connaissance cytog n tique [3] . Aujourdhui, on estime 1,8 pour 1 000 lincidence, toutes formes confondues, des RM lis au chromosome X (RMX) chez le garon (frquence estime des conductrices : 2,4 pour 1 000), et lon considre que la fragilit du chromosome X reprsente elle seule pas moins de 40 % de tous les RMX ! Depuis quelques ann es, on conna t un peu mieux les composantes gntiques des

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Tableau II

Arbre dcisionnel deux symptmes dans la recherche tiologique dun retard mental li au chromosome X
Hypertlorisme Obsit Constipation Hypognitalisme Macrosomie Tubulopathie Surdit Atteinte rtinienne Ichtyose RMX Surdit Atteinte osseuse Hypognitalisme Macrosomie Taille anormale Marfanoide Petite taille Ichtyose Atteinte cutane Hyperlaxit Hypopigmentation Coffin-Lowry FG, Juberg Simpson-Golabi-Rosen Lujan-Fryns Coffin-Lowry, FG, Lowe, Borjeson, Renpenning, Aarskog, Juberg Rud Ehlers Danlos type 2-3 ou 5 Goltz, incontinentia Pigmenti Simpson-Golabi-Rosen Lowe Norrie, Juberg Norrie Rud Aarskog Borjeson FG

retards mentaux non pas isols (elles restent tr s largement m connues), mais plutt syndromiques. Nous examinerons donc d abord les causes de retard mental syndromique li au sexe, puis les autres causes de retard mental et de troubles du comportement en rapport avec une anomalie des autosomes. Nous mettrons tout particulirement laccent sur les retards mentaux dorigine mtabolique, ainsi que sur les anomalies microcytogntiques et les remaniements des t lom res, dont l impact, en mati re de retard mental, savre prpondrant la lumire des travaux de recherche les plus rcents. Pour la clart et la simplicit de lexpos, nous aurons largement recours des algorithmes diagnostiques reposant sur la combinatoire de signes ainsi qu des tableaux rcapitulant les tiologies et les protocoles dexplorations cliniques et paracliniques chez les enfants suspects de retard mental.

LES RMX SYNDROMIQUES


On parle de RMX syndromique lorsquau RM sassocie un signe clinique aisment reconnaissable, et de RM non syndromique lorsque le retard est isol. Porter le diagnostic de RMX chez un garon nest donc pas chose facile, surtout lorsque lon a affaire un RM en apparence isol, non syndromique. En l absence d anamn se familiale, le risque de rcidive peut ds lors tre mconnu. Cest dire limportance cruciale de rechercher systmatiquement et de savoir reconnatre les formes syndromiques de RMX devant tout retard mental de lenfant. Les pr sentations cliniques des RMX syndromiques sont maintenant mieux connues. Beaucoup des gnes en cause sont aujourdhui localiss ou identifis, et le conseil gntique, comme le diagnostic prnatal sont souvent possibles.
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Le but des tableaux I et II est de fournir au pdiatre une liste de signes cliniques qui, pris isolment (tableau I) ou par deux (tableau II), devraient faciliter le diagnostic des RMX syndromiques. Le tableau III r sume les signes cliniques principaux de ces syndromes, la localisation et lidentification des gnes en cause. Le tableau IV propose un canevas d explorations cliniques et paracliniques des garons suspects de RMX et de leurs familles. Il est intressant de constater que certains RMX ne sexpriment qu ltat htrozygote. Il en est ainsi de lincontinentia pigmenti, de l hypoplasie dermique en aire de Goltz, du syndrome de Rett et du syndrome dAicardi, quon observe exclusivement chez les filles. Il sagit vraisemblablement de mutations dominantes lies lX avec ltalit chez le gar on. D autres RMX pourraient galement avoir un mode de transmission dominant li lX, mais pntrance incompl te, puisque, comme le montre le tableau V, certains RMX saccompagnent de signes cliniques chez les femmes conductrices. Ce fait, en apparence surprenant (car les femmes possdent deux chromosomes X), sexplique par le ph nom ne d inactivation non alatoire des chromosomes X (lyonisation) avec maintien de lX mut actif. Cette ralit peut tre aujourdhui apprhende par analyse molculaire au moyen d enzymes de restriction sensibles la m thylation de l ADN, car linactivation des gnes se fait par mthylation.

UN GNE, PLUSIEURS RMX


L h t rog n it g n tique des RMX complique la tche du pdiatre et du gnticien, car on sait aujourdhui quun mme gne port par le chromosome X peut occasionner diffrents phnotypes et que, linverse, un mme phnotype peut rsulter de leffet de gnes diffrents sur le chromosome X. De surcrot, en labsence de marqueurs biologiques ou gntiques de certitude, le dmembrement des RMX syndromiques reste dlicat, de sorte que des entits iden-

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Tableau III Principaux signes cliniques des retards mentaux syndromiques lis au chromosome X
Aarskog Hypertlorisme, brachydactylie, syndactylie, petite taille, scrotum en chle. Localisation du gne : Xp11.21. Identification du gne : facio-gnito-dysplasia 1 (FGD1). Adrnoleucodystrophie Ttraplgie spastique, ataxie, rtinite pigmentaire. Localisation du gne : Xq28. Identification du gne : peroxisomal membrane protein. Aicardi Spasmes infantiles, agnsie du corps calleux, choriortinite, microphtalmie, htrotopie corticale. Ltal chez le garon. Localisation du gne : Xp22.31-p22.2. Identification du gne : ? ATRX MRX avec alphathalassmie, microcphalie, retard de croissance, anomalies gnitales. Corps de Heinz prsents (HbH). Alllique du syndrome de Juberg ? Localisation du gne : Xq12-q21.31. Identification du gne : alphahlicase ? Borjeson Facis grossier, saillie du rebord orbitaire, convulsions, obsit, petite taille et hypogonadisme. Localisation du gne : Xq26-q27. Identification du gne : ? Coffin-Lowry Facis grossier, hypertlorisme, sourcils pais, fente antimongolode, hypotonie, anomalies squelettiques, petite taille, phalanges en baguettes de tambour. Localisation du gne : Xp22.2-p22.1. Dficit en ornithine transcarbamylase Accs de coma hyperammonimique. Localisation du gne : Xp21.1. Identification du gne : ornithine transcarbamylase. Dficit en pyruvate dshydrognase Encphalopathie mtabolique avec hyperlactacidmie ou pilepsie myoclonique ou neuropathie priphrique ou malformations crbrales. Localisation du gne : Xp22.1. Identification du gne : sous-unit E1 de la PDH. Ehlers-Danlos type 1-3 et 5 Hyperlaxit cutane. Localisation du gne : ? Emery-Dreifuss Dystrophie musculaire progressive des ceintures scapulaires et du pron, contractures, myocardiopathie et troubles du rythme, dfaillance cardiaque. Localisation du gne : Xq27.3-q28. Identification du gne : Emerine. FG Macrocphalie, constipation avec ou sans anomalies anales, front haut, pi mdian, hypertlorisme, agnsie du corps calleux, convulsions. Localisation du gne : Xq. Identification du gne : ? Golabi-Ito Microcphalie, visage triangulaire, saillie de la mtopique, macrodontie, cheveux cassants, petite taille. Localisation du gne : ? Identification du gne : ? Goltz Atrophie dermique en aires, lignes hyperpigmentes, hernies cutanes, ostopathie strie. Ltal chez le garon. Localisation du gne : Xp22. Identification du gne : ? Hunter Mucopolysaccharidose de type 2. Localisation du gne : Xq27.3-q28. Identification du gne : idurono sulfate sulfatase. Hydrocphalie lie lX Stnose de laqueduc de Sylvius, paraplgie spastique par absence de faisceaux pyramidaux, pouce adductus, alllique de MASA. Localisation du gne : Xq28. Identification du gne : L1CAM. Incontinentia pigmenti Rashs vsiculaires puis cicatrices dpigmentes, anomalies dentaires. Localisation du gne : Xq28. Identification du gne : ? Juberg-Marsidi Petite taille, hypognitalisme, surdit, microcphalie, convulsions. Localisation du gne : Xq12-q21. Identification : alphahlicase ? Lenz Microphtalmie colobomateuse, anomalies cutanes, squelettiques, urognitales. Localisation du gne : Xp22. Identification du gne : ? Lesch-Nyhan Hypotonie, automutilation. Localisation du gne : Xq26.1. Identification du gne : hypoxanthine guanine phosphoribosyl transfrase. Lujan-Fryns Syndrome marfanode. Localisation du gne : ? Lowe Hypotonie svre, tubulopathie proximale, rachitisme vitaminorsistant, cataracte et glaucome congnital. Localisation du gne : Xq25-q26.1. Identification du gne : Inositol polyphosphate-5-phosphatase. MASA : voir hydrocphalie lie lX. Menkes Retard de croissance, poliodystrophie, convulsions, pili torti, cheveux rares, hyperlaxit cutane et articulaire, hypothermie. Localisation du gne : Xq13.3. Identification du gne : Copper-transporting ATPase (ATP7A). Nance-Horan Cataracte congnitale, microcorne, incisives en cne, dents surnumraires, brivet des mtacarpes. Localisation du gne : Xp22.3-p21.1. Norrie Cataracte, pseudogliome de la rtine, surdit. Localisation du gne : Xp11.4-p11.3. Identification du gne : Mucin-like protein ? Paraplgie spastique lie lX (SPG1) : voir hydrocphalie lie lX et MASA. Paraplgie spastique lie lX (SPG2) Spasticit, nystagmus. Localisation du gne : Xq22.1-q22.3. Identification du gne : protolipide protine (alllique du syndrome de Pelizaeus) Renpenning Microcphalie, hypogonadisme, petite taille. Localisation du gne : ? Rett Microcphalie acquise, convulsions, mouvements dsordonns, perte des performances manuelles. Ltal chez le garon. Localisation du gne propose : Xp11-p21. Identification du gne : ? Rud Ichtyose, hypognitalisme, convulsions. Localisation du gne : Xp22. Identification du gne : ? Simpson-Golabi-Rosen Avance staturale, macrosomie, macrostomie, facis grossier, troubles du rythme, parfois hexadactylie. Localisation du gne : Xq25-q27. Identification du gne : glypican III.

tiques ont pu tre d crites sous des noms diffrents, par des auteurs diffrents, de manire plus ou moins exhaustive et diffrents stades de la maladie. Cest grce la cartographie gntique fine des RMX syndromiques, puis

lidentification des mutations dans les g nes en cause que l on parvient aujourdhui dmembrer ou runir ces syndromes. Ainsi, nous avons pu localiser gntiquement la paraplgie spastique lie lX (SPG2) dans un intervalfvrier 2000 page 138

le troit (Xq22) qui comportait dj le gne de la maladie de Pelizaeus (protolipide protine, PLP). Cette observation nous a conduits tester le gne de PLP et conclure que SPG2 et maladie de Pelizaeus sont, malgr leurs diff-

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Tableau IV Examens cliniques et paracliniques chez un enfant suspect de RMX
I. Anamnse et arbre gnalogique approfondis Antcdents maternels ? Frres, oncles maternels ? II. Mensurations dtailles Poids, taille, primtre crnien. A comparer aux normales pour lge. III. Examen clinique complet appareil par appareil, particulirement : Description des lments dysmorphiques, en particulier faciaux (photographies face + profil du visage et corps entier). Examen neurologique. Examen viscral et des organes gnitaux externes (photographies). Examen de la peau et des phanres. Examen du rachis, des membres et des extrmits. Examen des dents et de la cavit buccale. IV. Examen clinique orient des apparents Mre, grand-mre maternelle, autres garons (photographies). V. Entretien psychologique et tests psychomtriques Chez un enfant repos. A reprendre si ncessaire. Tests de QI confidentiels (souvent inutiles transmettre aux parents). VI. Examens biologiques Caryotype en promtaphase. Recherche molculaire du FRAXA et de FRAXE. Recherche de corps de Heinz (HbH, alphathalassmie) Dosages des enzymes lysosomiales et recherche de mucopolysaccharides urinaires. Ammonimie (cycle nycthmral) et oroticurie de 12 heures. Mesure des lactates et pyruvates (sang et ventuellement LCR). Chromatographie des acides amins sanguins et organiques urinaires (succinylpurines urinaires). Acides gras trs longue chane, acide phytanique. Uricmie, uricurie. Cuprmie, cruloplasminmie. CPK, LDH. Ionogramme urinaire. Bilan endocrinien (ventuellement). VII. Conservation de lADN leucocytaire du patient et de la famille en banque VIII. Examen ophtalmologique Fond dil. Potentiels voqus visuels lectrortinogramme. IX. Examen ORL Audiogramme potentiels voqus auditifs. X. Examens chographiques et radiologiques Echographie cardiaque. Radiographie du squelette (ge osseux, rachis, bassin, membres suprieurs et infrieurs). Scanner crbral et IRM crbrale. XI. Extension des bilans paracliniques aux apparents maternels Mre, grand-mre maternelle, surs, tantes. A la recherche dun statut de conductrice ventuel.

vation alatoire ne permet pas de trancher, un biais dinactivation est un argument fort en faveur du statut de conductrice. Il faut se souvenir galement de la possible source derreur que constitue lhtrognit gntique, un phnotype pouvant rsulter de leffet de plusieurs gnes. Cest la raison pour laquelle les diagnostics indirects les plus confortables sont ceux o lon peut tablir la liaison du gne malade un locus polymorphe dans la famille tudie. Cela requiert le prlvement de tous les individus sains et atteints de la famille et lobtention d un lod-score > 2 (vraisemblance de la liaison/vraisemblance de lindpendance > 100 contre 1).

rences cliniques, des affections all liques [4]. De la m me mani re, nous avons rcemment montr que le syndrome de Juberg-Marsidi et le RMX avec alphathalass mie (ATRX) sont vraisemblablement des affections allliques [5], car les gnes en cause sont localiss dans lintervalle gntique qui contient, on le sait maintenant, le gne de lalphahlicase responsable du syndrome ATRX (tableau III).

LE CONSEIL GNTIQUE DANS LES RMX


La localisation et/ou l identification dun grand nombre de gnes de RMX a transform le conseil gntique de ces affections. Toutefois, les rgles de la gntique formelle restent pleinement valables. En particulier, il faut se souvenir que, dans une affection rcessive lie au sexe ltale o le taux de mutations rcentes est gal dans les deux sexes, deux tiers des garons atteints naissent dune mre conductrice. Dans les RMX, rien ne permet de prdire la ltalit ni le taux de mutations rcentes. Cest donc

de manire empirique quon estime deux tiers a priori le risque dhtrozygotie pour une mre de garon atteint de RMX. Si la mre est symptomatique (tableau V) ou sil existe un apparent maternel atteint, le statut de conductrice est tabli. Dans les autres cas, seule lidentification de la mutation (dltion, mutation ponctuelle, mutation instable) permet daffirmer que la mre est conductrice. Cette identification de lanomalie gntique causale permet le diagnostic prnatal direct et le diagnostic des conductrices. Ailleurs, la localisation du gne de RMX en cause rend indirectement possible lidentification du chromosome maternel porteur de lanomalie et donc le rendu du diagnostic pr natal ou du diagnostic de conductrice, grce aux marqueurs flanquants. Encore faut-il se souvenir que, si la mre nest pas conductrice, la dcouverte dun ftus haplo-identique au garon atteint risque de conduire linterruption dune grossesse normale. Cest l que peut prendre sa valeur ltude du profil dinactivation du chromosome X chez une femme suspecte dtre conductrice, car, si une inactifvrier 2000 page 141

LES RETARDS MENTAUX ET TROUBLES DU COMPORTEMENT EN RAPPORT AVEC UNE ANOMALIE MTABOLIQUE
Un grand nombre de maladies mtaboliques autosomiques ou li es au sexe peuvent tre causes de retard mental ou de troubles du comportement chez lenfant, et ce quels que soient lge et le sexe. Il nest pas possible de dtailler ici chaque tiologie et il nous semble bien prfrable den prsenter la liste sous forme dun tableau (tableau VI). Averti, le praticien saura choisir les explorations et les centres de rfrence capables de concourir au diagnostic. Le centre dinformations sur les maladies gntiques Allo-Gnes peut du reste aider le praticien identifier les centres de r f rence r gionaux capables de contribuer ces diagnostics souvent dlicats (Allo-Gnes : 0 801 63 19 20). Il est par contre tout fait important de rappeler les circonstances dans lesquelles il faut penser la possible origine mtabolique dun retard mental ou dun trouble du comportement de lenfant, et ce quelle quen soit la cause. Il faut penser une origine mtabolique dun retard mental ou dun trouble du comportement si ces derniers : ont un dbut prcoce,

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une volution par accs, sont accompagns de rgression, et surtout sil y a dautres atteintes dorganes et une histoire familiale informative.

Tableau V Manifestations cliniques des RMX chez les htrozygotes


Aarskog : facis anormal, anomalies des extrmits Borjeson : RM Coffin-Lowry : dysmorphie faciale, petite taille, anomalies des extrmits (radiologique et clinique) Dficit en ornithine transcarbamylase : comas rptition, troubles digestifs, RM FRAXA : RM

Tableau VI Retards mentaux dorigine mtabolique


I. Maladies de surcharge syndrome de San Filippo B maladie de Tay Sachs (late onset) maladie de Krabbe (late onset) leucodystrophie mtachromatique mannosidose syndrome de Niemann Pick C II. Maladies du proxysome adrnoleucodystrophie adrnomyloneuropathie maladie de Refsum III. Maladies du mtabolisme des purines dficit en adnylosuccinase syndrome de Lesh Nyhan dficit en cratine synthtase IV. Maladies du mtabolisme intermdiaire aminoacidopathie (phnylctonurie) hyperammonimie (OTC, arginase) homocystinurie trouble de la remthylation acidurie organique : acidurie 2-hydroxyglutarique MELAS ? V. Autres mtabolismes porphyrie crode lipofuschinose maladie de Wilson maladie de Lafora sclrose de Bourneville

LES RETARDS MENTAUX ET TROUBLES DU COMPORTEMENT EN RAPPORT AVEC UNE ANOMALIE MICROCYTOGNTIQUE
Toutes les anomalies chromosomiques d s quilibr es (d l tions, disomies, translocations, etc.) saccompagnent de retard mental. Ce dernier est habituellement accompagn d un cort ge de symptmes dysmorphiques et danomalies morphologiques qui orientent vers une anomalie chromosomique et qui conduisent demander un caryotype. Pourtant, dans un certain nombre de cas, le retard mental d une anomalie chromosomique peut rester en apparence isol, et seul un examen patient et attentif permet de reconnatre sa nature syndromique : il sagit des syndromes microdltionnels et des remaniements des tlomres. Les syndromes microd l tionnels les mieux connus (tableau VI) sont le syndrome de Williams, le syndrome dAngelman, le syndrome de Smith-Magenis et le syndrome vlocardiofacial. Tous ces syndromes microdltionnels peuvent occasionner un retard mental, habituellement syndromique et facilement reconnaissable, mais parfois pauci symptomatique, se rsumant, en apparence, un retard mental ou un trouble du comportement. Cest dire limportance dexaminer trs attentivement le patient en recherchant : dans le syndrome de Williams (dltion 7p) : un facis trs particulier avec bouffissure des paupi res, grande bouche, iris stellaire, stnose supravalvulaire aortique ; dans le syndrome de Smith-Magenis (chromosome 17) : des insomnies re-

Hydrocphalie lie lX, MASA : RM, spasticit Lissencphalie lie lX (double cortine) : RM Lowe : opacits lenticulaires Lujan Fryns : grande taille, macrocphalie, voix nasonne Microphtalmie de Lenz : microcphalie, anomalies des extrmits Paraplgie spastique SPG2 : spasticit Simpson Golabi Rosen : dysmorphie faciale Syndrome FG : dysmorphie faciale

belles, des auto- et htro-mutilations, des automatismes gestuels, une brachycphalie avec microcphalie et brachydactylie ; dans le syndrome d Angelman (15q15) : une ataxie avec troubles de lhumeur faits daccs dhilarit immotive, une microcphalie relative et un aspect lectroencphalographique caractristique ; dans le syndrome v locardiofacial (22q11) : un visage long avec hypertlorisme, petite bouche, racine du nez saillante et, lauscultation, un souffle de cardiopathie conotroncale, etc. Dans bien des cas, ces syndromes microdltionnels sont des diagnostics cliniques et cytog n tiques d licats, et seules des techniques hautement spfvrier 2000 page 142

cialises, comme lhybridation in situ fluorescente, permettent le diagnostic danomalies ayant chapp lanalyse cytogntique traditionnelle. Plus difficile encore est le diagnostic des remaniements des tlomres, qui pourraient rendre compte de prs de 6 % des retards mentaux chez l enfant ! Longtemps mconnus, ces remaniements des tlomres pourraient occuper une place dune importance considrable en matire de retard mental chez lenfant. Cela tient au fait que les tlomres sont tr s riches en g nes. Leurs appariements avec le chromosome homologue sont quasiment indispensables au droulement de la miose. La dtection de ces anomalies chappe aux mthodes danalyse cytogntique traditionnelle pour des raisons techniques.

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Avec la localisation puis lidentification dun nombre croissant de gnes de RM, la gntique clinique est confronte l preuve de v rit . En effet, les dogmes, les classifications nosologiques rigoureuses et les certitudes cliniques se trouvent bouscules par les ralits moRfrences
[1] GLASS I.A. : X-linked mental retardation , J. Med. Genet., 1991 ; 28 : 361-371. [2] PENROSE L.S. : A clinical and genetic study of 1280 cases of mental deficit (The Calchester Survey) , London : Medical Research Council, Special Report Series 1938, n 229. [3] SUTHERLAND G.R. : Fragile sites on human chromosomes : demonstration of their dependence on the type of tissue culture medium , Science, 1977 ; 197 : 265-266. [4] SAUGIER-VEBER P., MUNNICH A., BONNEAU D., ROZET J.M., LE MERRER M., BOESPFLUG-TANGUY O. : X-linked spastic paraplegia and Pelizaeus-Merzbacher disease are allelic disorders at the proteolipid protein locus on chromosome Xq21q22 , Nature Genetics, 1994 ; 6 : 257-262. [5] SAUGIER-VEBER P., ABADIE V., MONCLA A., MATHIEU M., PIUSSAN C., TURLEAU C., MATTEI J.F., MUNNICH A., LYONNET S. : The Juberg-Marsidi syndrome maps to the proximal long arm of the X chromosome (Xq12-q21) , Am. J. Hum. Genet., 1993 ; 52 : 1040-1045. [6] SAUGIER-VEBER P., GIBBONS R.J., TOUTAIN A., PIUSSAN C., MORAINE C., MUNNICH A., LYONNET S. : Lumping Juberg-Marsidi syndrome and X-linked a-thalassemia/mental retardation syndrome ? , Am. J. Med. Genet., 1995 ; 55 : 300-301. [7] NERI G., CHIURAZZI P., ARENA J.F., LUBS H.A. : XLMR genes : update 1994 , Am. J. Med. Genet., 1994 ; 51 : 542-549.

La liste des tlomres possiblement impliques est encore incomplte et la smiologie clinique de ces remaniements reste dcrire. On sait toutefois quun certain nombre de critres doivent faire penser aux remaniements des t lomres devant un retard mental de lenfant. Lorsque le caryotype est normal en bandes R et G, il faut penser une anomalie des t lom res en pr sence de deux critres majeurs ou dun critre majeur et de deux critres mineurs : critres majeurs : retard mental profond ; dysmorphie faciale ; critres mineurs : histoire familiale ; croissance anormale (avance, retard) ; troubles du comportement ; crises convulsives. Compte tenu de l extr me difficult

technique et du cot lev de lexploration des t lom res, seul un petit nombre de laboratoires en France sont mme de procder cette tude. Cest dire limportance quil y a rechercher systmatiquement les critres ci-dessus pour porter lindication dune exploration cytogntique approfondie en milieu spcialis.

CONCLUSION

lculaires : nombre daffections rputes distinctes savrent allliques, alors que dautres tenues pour cliniquement voisines savrent gntiquement diffrentes. Dans les mois et ann es qui viennent, la recherche directe de mutations dans les g nes de RM syndromiques devrait permettre de rapporter leur cause nombre de retards mentaux inexpliqus. Enfin, les RM non syndromiques livreront leur secret avec la localisation puis l identification des gnes en cause. Si beaucoup de gnes seront nen pas douter diffrents des gnes de RMX syndromiques connus, certains pourraient bien leur tre semblables, illustrant, sil en tait encore besoin, la variabilit dexpression des mutations humaines.

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fvrier 2000 page 143