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24 MENTE Y CEREBRO 40 / 2010

P
uedo recordar todo lo que ocurri aquel da
como si fuera ayer, Hace diez aos y an
podra saborear aquella comida, Jams olvida-
r dnde me encontraba en aquel momento. La
mayora de nosotros no podemos recordar qu
cenamos hace unos das, pero quiz recorde-
mos con detalle el men de una fecha sealada
una boda, un cumpleaos, una cita ocu-
rrida aos atrs o la decoracin del comedor
donde tuvo lugar. Por qu algunas memorias
quedan grabadas en piedra y resisten inamo-
vibles el paso de los aos, mientras otras son
frgiles y desaparecen en minutos?
Segn un estudio, ya clsico, de Roger Brown
y James Kulik publicado en 1977, 79 de 80 nor-
teamericanos entrevistados recordaban vvida-
mente las circunstancias en las que se encon-
traban cuando escucharon que John F. Kennedy
haba sido asesinado 14 aos antes. Muchos es-
tudios posteriores han replicado tales resulta-
dos en otros eventos de singular importancia
y explorado las caractersticas, la persistencia o
la precisin de las memorias formadas en esas
circunstancias, en ingls frecuentemente deno-
minadas memorias ashbulb (fogonazo).
Lo cierto es que los sucesos asociados a mo-
mentos de alta carga emocional tienden a ser
recordados de forma espontnea con particu-
lar intensidad. En otros casos, la formacin de
recuerdos persistentes no es inconsciente y re-
quiere esfuerzo por nuestra parte. Su persisten-
cia slo se consigue mediante repeticin. Cun-
tas veces tuvimos que repasar la tabla peridica
de los elementos o la lista de capitales europeas?
En las siguientes pginas discutiremos acerca
de la naturaleza de las memorias, su substrato
anatmico y los mecanismos que subyacen a
su formacin e intentaremos contestar por qu
algunas memorias nos acompaan toda nues-
tra vida, a veces a nuestro pesar, mientras otras
desaparecen sin dejar huella.
En busca del engrama
Dnde se guardan los recuerdos? Podramos
denir la memoria, de manera general, como
la capacidad del sistema nervioso de retener in-
formacin acerca de las experiencias pasadas,
de forma que puedan resultar condicionadas
las conductas futuras. Sin embargo, el concep-
to de memoria es complejo y engloba capaci-
dades muy diversas. As, podemos distinguir
memorias explcitas o declarativas, tales como
nuestros recuerdos de gentes, lugares y cosas,
y memorias implcitas o de procedimiento,
que incluyen distintas formas de aprendizaje
inconsciente, motor o perceptivo.
Hoy sabemos que esos diversos tipos de me-
moria requieren la participacin de diferentes
circuitos neuronales y se localizan en distintas
regiones del cerebro. Llegar a tal conclusin,
sin embargo, no ha sido fcil. A principios del
siglo XX, Kart Lashley emprendi un estudio,
largo y sistemtico, en el cerebro de ratas en
busca del substrato anatmico del recuerdo
La materia
de los recuerdos:
Circuitos neuronales y cascadas moleculares
Por qu algunas memorias resisten inamovibles el paso de los aos mientras
otras son frgiles y desaparecen en minutos? El autor aborda la naturaleza
de las memorias, su substrato anatmico y los mecanismos que subyacen
a su formacin
ANGEL BARCO
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010 25
de la solucin a un laberinto. Sus esfuerzos
no le permitieron llegar a una respuesta cla-
ra. Pudo concluir que la memoria, una vez
formada, no reside en ninguna rea concreta
del cerebro, sino que su magnitud se halla, en
cierto modo, condicionada con la cantidad de
tejido intacto.
Numerosos estudios posteriores llevados a
cabo en pacientes con lesiones cerebrales muy
dispares han permitido identicar el substrato
anatmico de distintas formas de aprendizaje y
memoria en humanos, acabando con la idea de
un substrato totalmente deslocalizado, acua-
da durante la primera mitad del siglo XX. Estos
estudios en pacientes con lesiones junto con
un sinfn de experimentos sobre animales de
laboratorio, utilizando tcnicas quirrgicas y
farmacolgicas ms renadas que las emplea-
das por Lashley, nos permiten hoy saber que,
aunque existe un cierto grado de redundancia,
el cerebro constituye, en realidad, un conglo-
merado de circuitos especializados en llevar a
cabo distintas funciones.
Particularmente relevantes han sido los
estudios de Brenda Milner en pacientes con
lesiones en el lbulo temporal, el ms famo-
so de los cuales es el paciente conocido como
H.M. (vase el recuadro H.M., la historia de un
hombre sin historia). Le condujeron a la iden-
ticacin del lbulo temporal en general, y el
hipocampo en particular, como componente
imprescindible para la adquisicin de nuevos
recuerdos acerca de personas, eventos o cosas,
es decir, como un posible substrato de memo-
rias de tipo explcito o declarativo, lo mismo
en humanos que en otros mamferos.
1. RECUERDOS QUE PERDURAN.
Algunos recuerdos resultan mucho ms vvidos
que otros. Con el nombre de memorias ashbulb
(fogonazo), nos referimos a memorias especial-
mente vvidas que se generaron en respuesta a
una experiencia nica con una alta carga emo-
cional. Ejemplos clsicos son el asesinato de John
F. Kennedy, que marc la generacin de los aos
sesenta, o ms recientemente los atentados del
11 de septiembre del 2001. Todos tenemos me-
morias personales muy intensas relacionadas con
acontecimientos importantes en nuestra vida,
como un accidente o una boda. En otros casos,
la persistencia de la memoria requiere atencin y
esfuerzo por nuestra parte, como el aprendizaje
de distintas materias durante nuestra formacin
acadmica.


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FOTOLIA / PIOTR SIKORA (fotos de fondo)
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Sin embargo, una vez la memoria ha sido ad-
quirida y consolidada, el hipocampo deja de ser
necesario. Por mecanismos an no aclarados se
produce una transferencia de la informacin
desde el hipocampo hacia centros corticales.
Por ello, las lesiones en el hipocampo no re-
percuten en los recuerdos consolidados previos
a la lesin.
Los estudios sobre pacientes con lesiones y
sobre modelos animales han permitido tam-
bin identicar los circuitos neuronales que
subyacen a otros tipos de memorias. La amg-
dala, el estriado o distintas regiones de la cor-
teza cerebral desempean una funcin clave
en otros tipos de memoria, como las de tipo
emocional, motora o procedimental.
La materia de los recuerdos
Los estudios sobre personas con lesiones cere-
brales y su reproduccin en modelos animales
nos han permitido saber dnde buscar las me-
morias. Pero, qu debemos buscar? De qu
estn hechos los recuerdos?
Aunque la identicacin de la naturaleza f-
sica de los recuerdos ha constituido un tema
recurrente de debate para pensadores y lso-
fos durante siglos, hubo que esperar a nales
del siglo XIX para que se avanzara una hip-
tesis con visos de validez cientca acerca de
la misma. Dicha hiptesis representa una de
las ms asombrosas predicciones debidas a la
intuicin de nuestro cientco ms ilustre: el
neuroanatomista aragons Santiago Ramn y
Cajal, padre indiscutible de la neurociencia mo-
derna y premio Nobel en Medicina y Fisiologa
en 1906 ( gura 2).
Ramn y Cajal enunci durante una confe-
rencia en la Royal Society en 1894, la Croonian
Lecture, un prestigioso galardn en su tiempo,
la que ahora es conocida como la hiptesis de
Ramn y Cajal sobre la plasticidad sinptica:
El ejercicio mental facilita un mayor de-
sarrollo de las estructuras nerviosas en las
partes del cerebro en uso. As, las conexiones
preexistentes entre grupos de clulas podran
ser reforzadas por la multiplicacin de termi-
nales nerviosas...
Transcurridos ms de 100 aos, este enun-
ciado se ajusta todava a la visin actual del
problema. La mayora de los neurocientcos
piensa que los mecanismos de plasticidad si-
nptica, es decir, la capacidad para modular
o cambiar la fuerza de las conexiones entre
neuronas, las sinapsis, y, en consecuencia, las
propiedades y funciones de circuitos neuro-
nales en respuesta a estmulos externos y a la
experiencia previa, representan el substrato
celular para la formacin de los distintos tipos
de memoria, desde las formas ms simples de
aprendizaje no asociativo, como la sensibiliza-
cin, que podemos encontrar en casi todos los
animales con un sistema nervioso, hasta las
elaboradas formas de memoria declarativa ob-
servables en humanos. Resulta admirable que
Ramn y Cajal pudiera inferir esa idea a partir
de lo observado en las imgenes estticas de
sus preparaciones de microscopa.
La hiptesis cajaliana sobre la plasticidad
sinptica encontr una denicin ms formal
50 aos ms tarde en palabras de Donald Hebb,
cuyo postulado (vase el epgrafe de la gura 3)
es considerado hoy en da la explicacin ms
H.M., uno de los pacientes de la doctora Milner, es hoy en da el caso clnico
ms estudiado de la historia de las neurociencias. A la edad de 27 aos H.M. fue
sometido a una operacin quirrgica experimental y arriesgada con el objetivo
de curarle de los ataques epilpticos cada vez ms frecuentes e intensos que
sufra, desde su niez, a causa de un accidente de bicicleta. Dicha operacin
consisti en la extirpacin quirrgica de la regin del cerebro en la que los
doctores consideraban que se encontraba el foco de su epilepsia, una parte del
lbulo temporal que inclua el hipocampo. Los resultados de la intervencin fueron
sorprendentes: tras la operacin, el cerebro de H.M. haba perdido la capacidad
de formar nuevas memorias. En palabras del cirujano responsable, intentamos
acabar con su epilepsia, pero acabamos con su memoria. La operacin de H.M.
tuvo lugar en 1957; en los decenios siguientes H.M. goz de buena salud y fue
objeto de numerosos estudios neurolgicos y psicolgicos. La investigacin rea-
lizada revel que H.M. era incapaz de formar nuevos recuerdos de la gente que
haba conocido tras la operacin, incluso de las enfermeras que vea a diario,
y as continu hasta su muerte hace unos meses, en diciembre del 2008, a la
edad de 82 aos. Lo ms interesante del caso de H.M. es que, a diferencia de lo
observado en los episodios de amnesia clsica, la mayora de los recuerdos de
H.M. previos a la operacin seguan intactos. Adems, aunque el cerebro de H.M.
era incapaz de adquirir nuevas memorias de tipo declarativo, no estaba cerrado
a otras formas de aprendizaje, tales como la adquisicin de nuevas habilidades
motoras. Qued as demostrado que los distintos tipos de memoria se alojaban
en substratos anatmicos diferentes.
H.M., la historia de un hombre sin historia
Hipocampo
MENTE Y CEREBRO 40 / 2010 27
razonable de lo que ocurre en nuestro cerebro
cuando aprendemos.
La primera demostracin experimental de
que las conexiones entre las neuronas son
plsticas y pueden cambiar de intensidad
tuvo que esperar ms de 20 aos. En 1973, los
investigadores Terje Lmo y Tim Bliss, de la
Universidad de Oslo, demostraron la existencia
de este tipo de cambios en el hipocampo de
conejos (vase la gura 4). Observaron que, tras
estimular elctricamente a alta frecuencia los
axones que forman la ruta perforante, que co-
necta la corteza entorrinal con el giro dentado
del hipocampo, se registraba una potenciacin
en la respuesta de las neuronas granulares del
giro dentado, que llegaba a durar varias horas.
A ese fenmeno lo denominaron potenciacin
a largo plazo (LTP, del ingls long-term poten-
tiation).
El grupo de Eric Kandel, de la Universidad
de Columbia en Nueva York, llegaba, por en-
tonces, a resultados similares. En su caso,
estimularon las neuronas del caracol mari-
no Aplysia (vase el recuadro Memorias de
caracol). Kandel denomin a este fenmeno
facilitacin a largo plazo (LTF, del ingls
long-term facilitation), en vez de potenciacin
a largo plazo. Aunque ambas expresiones per-
sisten hoy en da, la semejanza entre los dos
procesos (LTP y LTF) apoya la universalidad
del principio de plasticidad hebbiana (as lla-
mada por Donald Hebb).
Nuevos experimentos y el esfuerzo de mu-
chos investigadores han permitido demostrar
que existen distintos tipos de LTP y que, con la
utilizacin de diferentes patrones de estimula-
2. RETRATO Y DIBUJO ORIGINAL de Santiago Ramn y Cajal. En el dibujo del hipocampo se pueden apreciar
con gran detalle los diferentes tipos de neuronas que forman la estructura y las conexiones que establecen
entre ellas. Resulta sorprendente que, a partir del estudio morfolgico de sus preparaciones, Ramn y Cajal
describiese el ujo de informacin en el hipocampo (sealado con echas en el dibujo) cuando todava no
se conoca cul era el mecanismo de transmisin de la informacin en el sistema nervioso.
El caracol marino Aplysia californica se ha ganado un puesto destacado en la historia
de las neurociencias. Su sistema nervioso, formado por unas 20.000 neuronas orga-
nizadas en una docena de ganglios, es muy simple si lo comparamos con los ms
de 10 mil millones de neuronas que constituyen nuestro cerebro. Pese a semejante
simplicidad, el caracol exhibe una variedad de comportamientos innatos y adquiridos
que van desde el aprendizaje no asociativo al condicionado. Por ello, Eric R. Kandel,
de la Universidad de Columbia, ha dedicado buena parte de su carrera cientca a
investigar las bases celulares y mo-
leculares de estas formas bsicas
de aprendizaje. La accesibilidad
de su sistema nervioso y el gran
tamao de sus neuronas, las mayo-
res observadas en el reino animal,
han permitido identicar con gran
detalle los circuitos neuronales que
regulan comportamientos concre-
tos y estudiar cmo el aprendizaje
y la formacin de memorias afecta
y da lugar a cambios fsicos en co-
nexiones especcas dentro de es-
tos circuitos. Mucho de lo que co-
nocemos hoy en da acerca de las
bases celulares y moleculares de
la memoria se lo debemos a este
modelo animal. Pese a la diferencia
en nmero de neuronas y comple-
jidad, parece que los mecanismos
moleculares bsicos que subyacen
al aprendizaje y la memoria en este
molusco estn altamente conser-
vados en mamferos.
Memorias de caracol. Cuando el tamao importa


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cin, por ejemplo, mediante la estimulacin a
baja frecuencia, es posible conseguir el efecto
opuesto: una disminucin en la respuesta de
la neurona postsinptica, lo que se denomina
depresin a largo plazo (LTD, acrnimo de
long-term depression).
Este tipo de cambios en la fuerza de las
conexiones sinpticas ha sido objeto de in-
tensa investigacin en el hipocampo, dada
la importancia de esta regin del cerebro en
la adquisicin de nuevas memorias de tipo
declarativo. No conviene olvidar, sin embar-
go, que los procesos de plasticidad sinptica
tienen lugar de forma general en todos nues-
tros circuitos cerebrales. As, los procesos de
plasticidad sinptica en la amgdala controlan
nuestras respuestas y memorias emocionales;
y procesos plsticos en el estriado regulan pro-
cesos adictivos y ciertas formas de aprendizaje
procedimental.
Las conexiones en la corteza cerebral pare-
cen ser especialmente plsticas. Por ejemplo, el
entrenamiento en una nueva habilidad motora
insta un aumento de las reas de la corteza mo-
tora que regula los movimientos aprendidos; la
estimulacin repetida de unos receptores sen-
soriales da lugar a una expansin progresiva
del rea de la corteza sensorial que responde
a la estimulacin de esos receptores. Este tipo
de fenmenos plsticos han sido observados
en todos los modelos animales estudiados en
las diversas regiones del sistema nervioso im-
plicadas en aprendizaje y memoria.
A lo largo de los ltimos veinte aos se ha
avanzado mucho en el conocimiento de las ba-
ses moleculares y celulares que subyacen a los
procesos de aprendizaje y formacin de recuer-
dos. En ese progreso ha habido tres factores
que desempean una funcin determinante.
En primer lugar, la convergencia, a nales del
Hace unos 40 aos, Seymour Benzer jugaba en su laboratorio del
Instituto de Tecnologa de California con unos tubos de vidrio,
cuando ide un sencillo mtodo para identificar moscas mutantes
que no mostraran la innata atraccin hacia una fuente lumino-
sa. Con este experimento inici una nueva disciplina cientfica,
la gentica del comportamiento, que tras dcadas de progresos,
sigue produciendo sorprendentes resultados. Muchas horas de
observacin del comportamiento de las moscas Drosophila melano-
gaster, permitieron a Benzer y a sus discpulos disear pruebas de
conducta algo ms refinadas
y evaluar su comportamiento
sexual, sus ritmos circadianos
e incluso estudiar el aprendiza-
je asociativo y la memoria (la
asociacin de un olor con un
choque elctrico). A travs de
tales experimentos se identi-
ficaron los primeros mutantes
con un defecto especfico en la
formacin de memorias a largo plazo, ya que las capacidades sen-
soriales e incluso la memoria a corto plazo permanecan intactas.
Los mutantes recibieron los nombres de dunce (tonto), rutabaga
(debido a lo errtico de su vuelo) o amnesiac (que no necesita
traduccin). Durante aos no se supo qu genes estaban afectados
en esos mutantes. Cuando los avances en gentica molecular posi-
bilitaron, por fin, su identificacin, se descubri que correspondan
a componentes de la cascada de sealizacin por AMP cclico. Se
haba ya observado que esa cascada de sealizacin intracelular
regulaba la plasticidad sinp-
tica y aprendizaje en el caracol
marino Aplysia y desempea-
ba una funcin clave en los
mismos procesos en el cere-
bro de mamferos. Nuestras
memori as pueden parecer
ms complejas que las de una
mosca, pero estn hechas del
mismo material.
Memorias de insecto. El poder de la gentica
3. LA SINAPSIS HEBBIANA.
Representacin del postulado
de Donald Hebb Cuando el
axn de la clula A excita la
clula B, y repetidamente o
persistentemente interviene
en su activacin, algn tipo
de crecimiento o cambio me-
tablico tiene lugar en una o
ambas clulas, de suerte que
la ecacia de A como una de
las clulas estimuladoras de B
aumenta.
Actividad
sinptica
Refuerzo especco
y duradero
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Sin cambio
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siglo XX, de diferentes disciplinas: gentica, bio-
loga molecular y celular, electrosiologa, psi-
cologa y etologa. Consideradas largo tiempo
disciplinas independientes, sus lmites quedan
difuminados en las neurociencias modernas.
En segundo lugar, el desarrollo de modelos
animales y la aplicacin de tcnicas de ma-
nipulacin gentica a la investigacin de los
mecanismos moleculares del aprendizaje y
la memoria, que han permitido la identica-
cin de numerosas molculas implicadas en
el proceso ( guras 6 a 8). Estos mecanismos
se retuvieron, al parecer, en el curso evolutivo
del sistema nervioso, ya que las mismas vas
de sealizacin celular que controlan la for-
macin de recuerdos en humanos participan
en el aprendizaje y la memoria de moluscos
e insectos.
El tercer factor lo constituyeron aquellos
avances tcnicos de aos recientes que posi-
bilitaron renar la sensibilidad y resolucin en
las tcnicas no invasivas para representar en
imgenes la actividad cerebral de individuos
vivos mientras realizan tareas de aprendiza-
je o memoria (vase el recuadro Iluminando
nuestros recuerdos).
Las bases moleculares de la memoria
Volvamos al enunciado de la hiptesis sobre
la plasticidad sinptica de Ramn y Cajal. Los
cambios estructurales en las conexiones en-
tre neuronas, tales como la multiplicacin de
terminales nerviosas, guardan segn ahora
sabemos una estrecha relacin con procesos
de aprendizaje en sistemas nerviosos simples,
como el del caracol marino Aplysia; sin em-
bargo, en el caso del sistema nervioso central
de mamferos, los cambios parecen ser ms
sutiles.
En el cerebro adulto de los mamferos, el
aprendizaje y la memoria parecen estar aso-
ciados a cambios de tipo funcional en las si-
napsis ms que a cambios de tipo estructural.
Los cambios en el circuito se pueden deber
a una modicacin en la ecacia de las co-
nexiones preexistentes, no a la formacin de
conexiones nuevas.
De acuerdo con la duracin del recuerdo,
podemos distinguir entre memorias a corto
plazo, que persisten segundos o minutos, y me-
morias a largo plazo, que pueden persistir por
aos o incluso una vida entera. Desde el punto
de vista molecular existe una diferencia cla-
ve, descubierta hace ya ms de 40 aos, entre
ambos tipos de memoria: la memoria a largo
plazo, ya sea explcita o implcita, requiere la
sntesis de nuevas protenas, proceso del que
es independiente la memoria a corto plazo. Por
ello, las drogas que bloquean la sntesis de nue-
vas protenas cuando son administradas justo
4. DESCUBRIMIENTO DE LA LTP
EN EL HIPOCAMPO DE CONEJO.
Los experimentos de Bliss y
Lmo demostraron que en el
cerebro ocurran cambios pro-
longados en la intensidad de
conexiones sinpticas espec-
cas en respuesta a la actividad
en esas sinapsis. Denominaron
al fenmeno en cuestin,
que podan medir mediante
registros electrosiolgicos,
potenciacin a largo plazo
ya que persista durante varias
horas. Estudios posteriores han
permitido distinguir al menos
dos formas de LTP, una LTP
temprana, que dura unos mi-
nutos o pocas horas, y una LTP
tarda, que puede durar varios
das o incluso, si el experimen-
to se realiza en animales vivos,
varias semanas.
LTP tarda (estimulacin repetida) p
Tiempo (minutos)
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LTP temprana (estimulacin nica)
Ruta de las
bras musgosas Ruta perforante
Giro
dentado
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Ruta colateral
de Schaffer
Electrodo
de estimulacin
Electrodo
de registro
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despus de entrenar el animal en una prueba
de memoria causan amnesia, ya que bloquean
la consolidacin del recuerdo formado.
Segn ese modelo, si los recuerdos estn co-
dicados en forma de cambios en la intensidad
o fuerza de las conexiones entre neuronas, los
cambios operados dependern a su vez de cam-
bios en la expresin gnica en el ncleo de las
neuronas implicadas. As, la potenciacin a lar-
go plazo, de forma similar a la memoria a largo
plazo, es bloqueada por inhibidores de la trans-
cripcin o de la sntesis de protenas.
Por tanto, mientras que los procesos de me-
moria a corto plazo, tales como el esfuerzo de
retener un nmero de telfono hasta que en-
contramos un bolgrafo, se restringen al esce-
nario celular de las sinapsis, los recuerdos ms
duraderos implican la activacin del ncleo
celular, la expresin de genes y la fabricacin
de protenas que estabilizan la potenciacin
de las conexiones sinpticas o dan lugar a la
formacin de nuevas sinapsis, aumentando as
la fuerza de la conexin entre neuronas con-
cretas. De ah que el que una memoria perdure
o no, podra depender de que la actividad ini-
ciada en las sinapsis llegue o no al ncleo de
las neuronas (vase la gura 6).
Rutas de sealizacin intracelular
implicadas en la formacin de recuerdos
En numerosas investigaciones de los ltimos
aos se ha puesto de manifiesto la enorme
La rata ha sido el animal modelo favorito
de los neurocientficos estudiosos de la
conducta animal durante dcadas. Ani -
males inteligentes y curiosos, muestran
una buena capacidad de aprendizaje. Sin
embargo, en los ltimos aos, el ms li-
mitado y pequeo ratn le est robando
el protagonismo. El desarrollo de las tc-
nicas de manipulacin gentica en ratn
en los ochenta, ha permitido evaluar las
consecuencias de inactivar o aumentar los
niveles de protenas concretas en apren-
dizaje y memoria. Merced al desarrollo
de nuevas metodologas que nos facultan
para dirigir la expresin de la mutacin
en tejidos concretos, e incluso regular de
forma exgena su activacin o inactivacin
a lo largo del tiempo, podemos abordar
cuestiones claves en el campo que eran
difcilmente abordables utilizando tcnicas
farmacolgicas. Con la creacin de rato-
nes transgnicos se han logrado no slo
avances decisivos en nuestra comprensin
de los mecanismos moleculares que subya-
cen a la formacin de los recuerdos, sino
tambin estudiar diversas patologas del
sistema nervioso en las que la capacidad
de formar memorias aparece mermada;
pensamos en la enfermedad de Alzhei-
mer, la discapacidad mental y el corea de
Huntington, entre otros. Estos modelos
animales de enfermedad estn permitien-
do avances decisivos en la comprensin
de la etiologa molecular de las patologas
mencionadas, as como el ensayo de nue-
vas terapias y drogas.
Memorias de roedor. De la psicobiologa a la gentica molecular
5. COMO PREGUNTARLE A UN RATON SI RECUERDA?
El esfuerzo de numerosos neurocientcos ha permitido poner a punto una
amplia batera de pruebas cognitivas para evaluar la memoria y capacidad
de aprendizaje de los roedores. En el experimento del laberinto acutico de
Morris (izquierda), el animal debe formar un mapa espacial de la habitacin
para localizar una plataforma de escape, oculta en el agua opaca de una
piscina. La prueba de reconocimiento de objetos (arriba) est basada en la
curiosidad natural de los ratones y su tendencia a explorar objetos nuevos.
Por n, en las pruebas de evitacin pasiva o activa (derecha) se forma una
asociacin entre un estmulo nocivo (un sonido intenso o una suave descarga
elctrica) y el ambiente en el cual el animal recibe el estmulo, de forma que
preferir en el futuro evitar ese ambiente o se sentir inquieto en el mismo.
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CREB
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cAMP
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Protenas
quinasas
Fosfatasas
EB
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Liberacih
de heuroIrahsmisores
AcIivacih de recepIores
Ceheracih
de seguhdos mehsa|eros
AcIivacih de proIehas
quihasas y !os!aIasas
Modi!cacih covalehIe
de proIehas sihpIicas
CrecimiehIo sihpIico
y re!orzamiehIo
a largo plazo de las
cohexiohes sihpIicas
1rahslocacih de molculas
reguladoras al hucleo
AcIivacih
de !acIores
de Irahscripcih
cohsIiIuIivos
Remodelado
de la cromaIiha
Lxpresih
ghica de hovo
Seguhda oleada
de expresih
ghica cohIrolada
por !acIores
de Irahscripcih
ihducibles
1rahsporIe y disIribucih
de molculas e!ecIoras
CRE
P
complejidad de los mecanismos moleculares
que subyacen a los procesos de plasticidad
sinptica y de memoria. Aunque se han men-
cionado cientos de molculas que pudieran in-
tervenir, existen algunas rutas de sealizacin
intracelular que parecen tener una participa-
cin privilegiada.
Una de las rutas de sealizacin ms rele-
vantes en los procesos de plasticidad sinptica
relacionados con la memoria se inicia con la
activacin de un tipo especial de receptor de
glutamato, el neurotransmisor excitador ms
importante en el sistema nervioso central de
mamferos: los receptores de NMDA (NMDA-R).
Estos receptores poseen una particularidad que
los diferencia de otros receptores de glutama-
to. Mientras que los receptores AMPA abren
su canal en respuesta a este neurotransmisor,
en el caso de NMDA-R, el canal se encuentra
normalmente cerrado, debido a la presencia
de iones Mg
2+
que bloquean el canal, incluso
en la presencia de glutamato.
Ahora bien, cuando la neurona se encuentra
despolarizada y simultneamente los recep-
tores son activados por glutamato, los iones
de Mg
2+
son expulsados del poro y dejan paso
libre para una mayor entrada de Ca
2+
, lo que
permite disparar una serie de reacciones en el
interior de la clula. Por lo tanto, para que se
produzca la entrada del ion calcio a travs de
estos receptores debe producirse la coinciden-
cia de dos eventos: la activacin de la neurona
presinptica, para que libere el glutamato que
activa los receptores, y la activacin de la neu-
rona postsinptica, para que la despolarizacin
libere el Mg
2+
del canal y ste pueda conducir
Ca
2+
( gura 7).
Ese mecanismo molecular de coincidencia es
responsable de iniciar los cambios plsticos en
la intensidad de las conexiones sinpticas ob-
servados en muchos circuitos cerebrales; entre
ellos, el hipocampo. El bloqueo o inactivacin
de los canales descritos causa la inhibicin de
los procesos de potenciacin a largo plazo en
circuitos importantes para aprendizaje y blo-
quea la capacidad de formar diversos tipos de
memoria en animales de experimentacin.
La entrada de Ca
2+
a travs de los recepto-
res NMDA activa cascadas de protenas con
actividad quinasa que fosforilan distintos
substratos sinpticos y pueden dar lugar a un
reforzamiento prolongado, aunque transitorio,
de las conexiones sinpticas. Entre los substra-
tos de estas quinasas nos encontramos cana-
les inicos, protenas implicadas en el trco
e insercin de canales o receptores de neuro-
transmisores, factores que regulan la sntesis
local de protenas o su degradacin, etctera
( gura 8).
Especialmente relevantes parecen ser las
cascadas de fosforilacin iniciadas por la pro-
tena quinasa A (PKA) regulada por aumentos
en los niveles de cAMP, las quinasas reguladas
por calmodulina y calcio (CaMK) y la compleja
ruta de activacin de la quinasa activada por
mitgenos (MAPK).
6. DIALOGO ENTRE LAS SINAPSIS Y EL NUCLEO.
Nuestro cerebro es plstico y nuestro comportamiento est condicionado por las
experiencias pasadas. Cul es el papel de los genes en la memoria? Dependen los
recuerdos slo de cambios en los circuitos neuronales o tambin en expresin g-
nica? La respuesta es que tanto el genoma como el ambiente (las experiencias) son
necesarios para la formacin de los recuerdos. Durante el desarrollo del sistema ner-
vioso, hay complejos programas gnicos que permiten el establecimiento de sinapsis
en intrincados circuitos neuronales. Posteriormente, la actividad neuronal en respues-
ta a seales externas se encarga de renar tales circuitos, potenciando o eliminando
conexiones. Este dilogo entre genes y sinapsis contina en el cerebro adulto: la
actividad en la sinapsis da lugar a cambios en la expresin gnica en el ncleo celu-
lar. A su vez, esos cambios en la expresin gnica repercutirn en el comportamiento
de las sinapsis ante estmulos futuros.
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de transcripcin, da lugar a la activacin de la
expresin gnica.
Estudios sobre diversos organismos (vase el
recuadro Memorias de insecto) indican que
la ruta de activacin de CREB (la protena de
unin al elemento de respuesta a AMP cclico)
forma parte esencial del interruptor molecular
que convierte las memorias a corto plazo en
memorias a largo plazo. La actividad de CREB
depende directamente de su estado de fosfo-
rilacin, que est, a su vez, controlado por las
acciones opuestas de diversas protenas con
actividad fosfatasa y quinasa, cuya funcin se
halla regulada por los niveles intracelulares de
Ca
2+
y cAMP. Esta convergencia de seales sita
a esta ruta de activacin de la expresin gnica
en una posicin ideal para integrar diferentes
estmulos y regular la respuesta celular.
Como consecuencia de la activacin del
programa gnico regulado por CREB y otros
factores de transcripcin de la misma familia,
se producen las molculas efectoras encarga-
das de mediar el cambio en la ecacia de las
conexiones sinpticas. Entre ellas nos encon-
tramos neurotronas, que promueven el cre-
cimiento sinptico y modulan la cantidad de
neurotransmisor liberado por la neurona pre-
sinptica, proteasas, que facilitan los cambios
estructurales, receptores de neurotransmiso-
res y factores de transcripcin, que generan
una segunda oleada de expresin gnica de
novo.
Esas molculas efectoras, con la excepcin de
los factores de transcripcin, sern transpor-
Cuando la activacin de esas cascadas de se-
alizacin sobrepasa determinado umbral, ya
sea de una forma gradual a causa de la repeti-
cin del estmulo o ya sea desde un comienzo
debido a la intensidad del estmulo, ocurre
entonces que la seal puede sobrepasar los l-
mites de la sinapsis y llegar al ncleo; una vez
en ste, y mediante la fosforilacin de factores
7. EL RECEPTOR DE NMDA,
DETECTOR DE COINCIDENCIA.
La unin de glutamato a los
receptores de AMPA provoca la
apertura de sus canales inicos.
Sin embargo, en el caso del
receptor de NMDA, los iones
de magnesio bloquean el canal
e impiden el paso de iones
de sodio y de calcio a travs
del canal, cuando la neurona
postsinptica est en reposo.
Cuando la neurona postsinp-
tica se encuentra despolarizada
en respuesta a un estmulo
coincidente en el tiempo, el
magnesio es expulsado del
canal, lo que facilita la entrada
de sodio y calcio en la sinapsis;
el proceso desencadena una
cascada de acontecimientos
celulares cuyo resultado nal
es el refuerzo de la conexin
con la neurona presinptica.
Los avances obtenidos en los ltimos aos en tcnicas de imagen cerebral no invasiva
han permitido no slo explorar la funcin cerebral en sujetos enfermos con epilepsia
o con lesiones de distinta ndole, sino tambin en individuos sanos. Gracias a esas
posibilidades tcnicas, comenz a abordarse una serie de cuestiones clave concer-
nientes a la localizacin anatmica de distintos tipos de aprendizaje o memoria. As,
mientras los modelos animales comentados en los recuadros precedentes permiten
contestar a la pregunta sobre
cmo se guardan las memo-
rias, los estudios sobre huma-
nos basados en las tcnicas de
resonancia magntica funcio-
nal (RMF o fMRI, arriba a la
izquierda), de tomografa por
emisin de positrones (TEP o
PET, arriba a la derecha) o de
magnetoencefalografa (MEG,
abajo), entre otras, nos dejan
literalmente observar dnde
se guardan o reactivan dichas
memorias.
Iluminando nuestros recuerdos
60
fT
60
0
Potencial
de reposo
Mg
2+
bloquea
el canal
Na
+
Receptor
AMPA
Receptor
NMDA
Compartimento
postsinptico
Terminacin
presinptica
Glutamato
Durante
la despolarizacin
Mg
2+
expulsado
del canal
Na
+
Ca
2+
Terminacin
presinptica
Receptor
AMPA
Receptor
NMDA
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Compartimento
postsinptico
Glutamato
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0
0
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tadas e incorporadas de forma selectiva en las
sinapsis estimuladas para estabilizar los cam-
bios sinpticos, permitiendo el crecimiento de
nuevas sinapsis o reforzando las ya existentes
y, con ello, dando lugar a la formacin de nue-
vos recuerdos.
La repeticin del estmulo favorece que la
seal llegue al ncleo. Adems, la accin de sus-
tancias neuromoduladoras, tales como la do-
pamina o la epinefrina, liberadas en el cerebro
en respuesta a distintas condiciones (estrs o
distintos estados emocionales), pueden reducir
el umbral a superar para que la seal alcance el
ncleo, para as favorecer el establecimiento de
memorias fuertes, incluso en respuesta a una
experiencia singular. Este mecanismo, que bien
podra explicar la formacin de las memorias
fogonazo, se ve apoyado por el efecto facilita-
dor de estas sustancias sobre el fenmeno de
potenciacin a largo plazo observado en estu-
dios electrosiolgicos.
En nuestro breve repaso de los mecanismos
celulares y moleculares que subyacen a la for-
macin de recuerdos nos hemos ceido a slo
algunas de las molculas y rutas implicadas.
Los estudios ms recientes, con aplicacin de
tcnicas de protemica y genmica, demues-
tran que las molculas mencionadas repre-
sentan nicamente la punta del iceberg, una
muestra de la compleja red de interacciones
intermoleculares que regulan la actividad de
la sinapsis y, con ello, la funcin neuronal y la
actividad de los circuitos que sirven de subs-
trato a la memoria.
Los avances en biomedicina y el tratamien-
to de enfermedades van indisolublemente li-
gados a avances en ciencia bsica. Este princi-
pio general resulta especialmente evidente en
el campo de las neurociencias. En los ltimos
decenios se ha producido un aumento enorme
de nuestro conocimiento acerca de la etiolo-
ga de enfermedades neurolgicas, en buena
medida impulsado por el aumento paralelo
de nuestro entendimiento de los procesos
moleculares y celulares que subyacen a la
funcin cerebral.
Unicamente entendiendo cmo y dnde se
forman los recuerdos y elucidando los entresi-
jos moleculares que subyacen a la plasticidad
neuronal ser posible solucionar los problemas
causados por el mal funcionamiento o deterio-
ro del sistema, tales como los que se observan
en la enfermedad de Alzheimer, en la adiccin
a drogas, o en la senilidad.
Angel Barco realiz su tesis doctoral en el Centro de
Biologa Molecular (Madrid). Posteriormente, entr en
el grupo de Eric Kandel, de la Universidad neoyorqui-
na de Columbia, para trabajar en las bases molecula-
res de la memoria. En el ao 2004, regres a Espaa,
al Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC),
donde su grupo aplica una estrategia multidisciplinar
para investigar el papel de la regulacin transcripcio-
nal en procesos de plasticidad sinptica y memoria.
BIBLIOGRAFIA
COMPLEMENTARIA
SYNAPTIC PLASTICITY AND
MEMORY: AN EVALUA-
TION OF THE HYPOTHESIS.
S. J. Martin, P. D. Grim-
wood y R. G. Morris en
Annual Review of Neu-
roscience, vol. 23, pgs.
649-711; 2000.
MEMORY: FROM MI ND TO
MOLECULES. L. R. Squire y
E. R. Kandel. Owl Books,
2000.
THE MOLECULAR BIOLOGY
OF MEMORY STORAGE: A
DIALOGUE BETWEEN GENES
AND SYNAPSES. E. R. Kan-
del en Science, vol. 294,
pgs. 1030-1038; 2001.
TIEMPO, AMOR, MEMORIA:
EN BUSCA DE LOS ORIGENES
DEL COMPORTAMI ENTO.
J. Weiner. Galaxia Guten-
berg, 2005.
EN BUSCA DE LA MEMO-
RI A: EL NACI MI ENTO DE
UNA NUEVA CIENCIA DE LA
MENTE. E. R. Kandel. Katz
Editores, 2007.
8. LA RUTA DEL AMP CICLICO Y CREB. Procesos moleculares que subyacen a procesos de plasticidad
sinptica (LTP) relacionados con la formacin de memorias. Estos procesos tienen lugar en dos escenarios
celulares principales: la sinapsis y el ncleo. La comunicacin en ambos sentidos entre estos dos compar-
timentos, de las sinapsis al ncleo (ilustracin izquierda) y viceversa (ilustracin derecha), es esencial para
la persistencia de los cambios sinpticos.
C/EBP
c-fos
Egr1
ICER
Segunda ola
de expresin
gnica
MOLECULAS
EFECTORAS
tPA
BNDF
Bcl-2
Sinaptotagmina IV
VIP
IGF-1
Dinorna
E-caderina
PACAP
etctera...
CBP
CRE
Ac Ac
CREB RNAol
P
Hormonas,
neurotransmisores
Despolarizacin
Factores de
crecimiento
TK-R
NMDA-R
AMPA-R
VSCC
GPCR-R
cAMP
PP2A
CREB
P P
PKA
(CREM ATF-1)
PP1
CN
Ca
2+
CaM
Ca
2+
CaM
CaMKIV
P13K
Ras
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p38 MAPK
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MSK
MAPKAP K2
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Seales
de estrs
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