SEPTIEMBRE 2011

SEBBM DIVULGACIN LA CIENCIA AL ALCANCE DE LA MANO

La estabilidad y plegamiento de protenas: un elefante que se balancea sobre la tela de una araa
Douglas V. Laurents y Jorge Pedro Lpez Alonso Instituto de Qumica Fsica Rocasolano CSIC y Universidad de Toronto (Canad) Biografa
Douglas V. Laurents (derecha) se licenci y se doctor en bioqumica por las U. de Texas A&M y Stanford. Tuvo la suerte de estudiar con los Prof. C. Nick Pace, Michael Levitt y R.L. Buzz Baldwin, pioneros en los campos de estabilidad, dinmica por computacin y plegamiento de protenas. Realiz estudios postdoctorales con el Prof. Manuel Rico (Premio Nacional de Qumica, 2003) en el Instituto de Qumica Fsica Rocasolano CSIC, donde es cientfico titular desde 2006. Investiga principalmente la estabilidad y estructura de protenas y complejos empleando sobre todo la RMN. Le fascinan las protenas porque son los entes biolgicos ms sencillos que son ms que la suma de sus partes. Jorge Pedro Lpez Alonso (izquierda) es licenciado y doctor en Qumicas por la U. Autnoma de Madrid. Es experto en la aplicacin de la RMN en estudios estructurales de macromolculas y actualmente investiga como postdoc en la U. de Toronto, Canad.
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Resumen Una red de interacciones hidrfobas y enlaces de hidrgeno mantiene las protenas en conformaciones estables. Aunque estas interacciones son dbiles por s solas, cuando se combinan mantienen la estructura plegada de las protenas y compensan la entropa conformacional que favorece el desplegamiento. Aunque las enzimas suelen contar con una conformacin nica y ordenada, un tercio de las protenas eucariotas son intrnsecamente desordenadas. Los amiloides son unas conformaciones altamente ordenadas y estables que estn implicadas en una veintena de enfermedades mortales humanas, pero tambin forman el hilo de las telaraas. Summary A web of hydrogen bonds and hydrophobic interactions maintain proteins in stable conformations. Although these interactions are individually weak, together they maintain the folded structure of proteins and counteract conformational entropy, which favors unfolding. While enzymes usually have unique, ordered conformations, one third of eukaryotic proteins are intrinsically disordered. Amyloids are highly ordered and stable conformations implicated in a score of mortal diseases in humans, but they also form the thread of spider webs.

Origami molecular. Nuestros cuerpos contienen una mirada de protenas que actan como mquinas diminutas. Catalizan reacciones bioqumicas y forman estructuras como las telaraas. Las molculas pueden adoptar formas diferentes, llamada conformaciones, mediante rotaciones de sus enlaces covalentes. Las protenas pueden adoptar un conjunto de conformaciones flexibles como espagueti cocido- o una estructura plegada (1). Normalmente es sta ltima la que tiene funcin biolgica. El intercambio entre ambos estados, espagueti cocido y plegado, se puede describir a grandes pinceladas como una reaccin sencilla: desplegada plegada. Cuando una protena se pliega, adquiere enlaces de hidrgeno, interacciones hidrfobas y otros contactos estabilizantes. La entropa es el grado de desorden de un sistema. La prdida no favorable de entropa conformacional contrarresta el proceso de plegamiento. Aceite y agua no se mezclan. Esto ocurre en gran medida a nivel molecular porque las cadenas hidrocarbonadas inducen un orden no favorable en las molculas de agua. Estas molculas se liberan cuando las cadenas hidrocarbonadas se asocian entre ellas. Se produce entonces un cambio favorable de entropa conocido como efecto hidrfobo. Es importante en el plegamiento de protenas ya que stas tienen muchas cadenas laterales hidrocarbonadas cortas.

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Hidrgenos pegajosos. En los hidrocarbonos, los electrones de los enlaces entre hidrgeno y carbono se comparten por igual. Sin embargo, en los enlaces H-N o H-O, son el nitrgeno o el oxgeno los que se quedan con los electrones ms tiempo, dejando el hidrgeno con una carga parcial positiva. Estos hidrgenos son pegajosos y se adhieren a tomos que llevan cargas parciales negativas como los nitrgenos y los oxgenos citados arriba. Estas interacciones dbiles, conocidas como enlaces de hidrgeno, son ubicuas en hielo y agua pero se rompen cuando se forma vapor. Las protenas poseen muchos grupos capaces de formar enlaces de hidrgeno. En el proceso de plegamiento, muchos enlaces de hidrgeno con molculas de agua se sustituyen por enlaces de hidrgeno intramoleculares que contribuyen de manera decisiva a la especificidad y unicidad de las estructuras plegadas. Existe un debate sobre si los enlaces de hidrgeno intramoleculares compensan energticamente los perdidos entre la protena y el agua. La mayora de los estudios experimentales ms recientes indican que s. As pues, las interacciones hidrfobas y los enlaces de hidrgeno son los factores principales que estabilizan las protenas plegadas. Esta red de interacciones se complementa con interacciones de van der Waals y otras interacciones dbiles como carga-carga, catin- y a veces por la formacin de enlaces covalentes llamados puentes disulfuro. La unin hace la fuerza. Es importante subrayar que cada una de estas interacciones es dbil en s; aproximadamente 1 kcal/mol por CH2- alejado del agua o por enlace de hidrgeno formado. Sin embargo, en conjunto, constituyen una fuerte red que mantiene la protena plegada y activa en condiciones fisiolgicas. Por otra parte, la prdida no favorable de entropa conformacional al fijar cadenas flexibles se opone al plegamiento. El coste de la prdida de entropa conformacional suele ser un poco menor que la suma de los factores estabilizantes, y por tanto la conformacin plegada tiene una estabilidad pequea. De hecho, la estabilidad total del estado plegado es de 5 a 10 kcal/mol, mnima si se compara con las 100 kcal/mol de un enlace covalente. Finalmente, la red de interacciones estabilizantes dbiles muestra cooperatividad. As pues, la estructura plegada de la protena se mantiene en su conjunto o se desmonta por completo, sin que apenas existan formas parcialmente plegadas. La ventaja del desorden. Mientras que la mayora de las protenas, especialmente las enzimas, adoptan estructuras especficamente plegadas, un tercio de las protenas de organismos superiores no tiene una estructura definida y son intrnsecamente desordenadas. dando lugar a su conformacin globular normal. Los amiloides y otras conformaciones parecidas estn implicados en una veintena de enfermedades humanas como el Alzheimer, el Parkinson y la diabetes de tipo II. Es por tanto necesario averiguar las bases de la formacin y la alta estabilidad de los amiloides. Pero no se trata slo de enfermedades, porque algunas protenas parecidas a amiloides tienen funciones tiles, como las que componen el pegamento empleado por las bacterias para soldarse a nuestros dientes o el hilo de la telaraa.

En estas protenas, los enlaces de hidrgeno y las interacciones hidrfobas no compensan la prdida de entropa conformacional. Muchas de estas protenas estn implicadas en procesos de regulacin y/o desarrollo, y se ha propuesto que su desorden intrnseco es una ventaja que les permite interactuar rpidamente con diversas molculas (2). As pues, el desorden puede ser til. Pero no se lo digas a tu madre! Protenas sper-fuertes? Mirad la telaraa. Por otra parte, muchas protenas pueden adoptar una conformacin alternativa denominada amiloide- caracterizada tambin por una red muy estable de enlaces de hidrgeno e interacciones hidrofbicas (3). Muchas protenas no adoptan la conformacin ms estable de amiloide porque se pliegan mucho ms rpidamente

Figura. Una vez ms, es la red de enlaces de hidrgeno e interacciones hidrfobas la que dota a la telaraa de su gran fortaleza, capacitndola tanto para captar mosquitos como para sostener elefantes, si fuese necesario. Referencias 1. Estructura de Protenas (Ed. C. Gmez-Moreno Calero y J. Sancho Sanz, Editorial Ariel, Barcelona, 2003). 2. P.W. Pontius Close encounters: Why unstructured, polymeric domains can increase the rates of specific macromolecular interactions. TIBS (1993) 18: 181. 3. Sawaya et. al. Atomic structure of amyloid crossvaried steric zippers (2007) Nature 447: 453.

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