Inibidores seletivos de COX-2: mitos e verdades"

Fundamentação

Revisão sobre origem dos AINES e substratos

Participação da COX 2 nos tecidos e orgãos

AINES: breve revisão

Inibidores seletivos de COX 2: riscos e benefícios

Referências Bibliográficas

Sobre os autores

Fundamentação

No início dos anos 90 foi demonstrada a existência de duas isoformas distintas da

enzima ciclooxigenase. A COX-1, sendo expressa constitutivamente em quase todos os
tecidos, mediando respostas fisiológicas, e até então, a COX-2, expressa por células
envolvidas na inflamação. Tal enzima surgiu como isoforma responsável pela síntese de
prostaglandinas envolvendo processos patológicos, em estados agudos ou crônicos da
inflamação. Por essa razão, alguns dos efeitos colaterais dos Antiinflamatários Não-
Esteroidais (AINES) podem ser atribuídos à supressão da síntese de derivados prostanóides
da COX-1, enquanto que a inibição da síntese de prostaglandinas dependente da COX-2
aponta para o efeito antiinflamatório, analgésico e antipirético dos AINES.
Conseqüentemente, a hipótese de que a inibição seletiva da COX-2 poderia ter ação
terapêutica semelhante a dos AINES, mas sem causar efeitos colaterais indesejados, foi o
ponto de partida para o desenvolvimento de medicamentos inibidores específicos da enzima
COX-2, como uma nova classe de antiinflamatórios e agentes analgésicos que
apresentariam grande tolerabilidade gastrintestinal.

Hoje, 10 anos depois, sabe-se que a enzima COX-2 não participa apenas de
processos envolvidos na resposta inflamatória, mas também tem papel fundamental na
fisiologia dos diversos órgãos e sistemas do organismo.1
 Nessa perspectiva, foi desenvolvida esta atualização sobre o tema “Inibidores
seletivos da COX-2”, objetivando informar sobre a origem, ação e efeitos colaterais desses
fármacos que recentemente, na sua maioria, foram banidos do mercado. Na verdade, não
podemos prever se esta decisão será definitiva já que muitos de seus efeitos terapêuticos e
adversos ainda são incertos e conseqüentemente, objeto de constante estudo.

Revisão sobre origem dos AINES e de seus substratos

Síntese de Prostaglandinas

As prostaglandinas são produtos originados do ácido araquidônico, o qual é obtido

da dieta ou é derivado do ácido linoléico dietético. O ácido araquidônico é um ácido graxo
insaturado com 20 átomos de carbono e quatro ligações duplas.

Estrutura química do ácido araquidônico

Este ácido, após ingestão, circula no plasma ligado às proteínas plasmáticas ou na

forma livre. Nas células, o ácido araquidônico é esterificado à fosfolipídios de membranas
ou a outros lipídios complexos, e desta forma ficará ligado à cadeia do glicerol na posição
do sn:2.

Após algum estímulo, seja físico, químico ou hormonal, o ácido araquidônico será
mobilizado da membrana pela ação de fosfolipases A2, as quais sofrem ativação direta pelo
estímulo, ou são ativadas por concentrações citosólicas aumentadas de Ca+2. Acredita-se
que estímulos físicos, ao alterarem a membrana celular produzam um influxo de Ca +2, que
ativa a fosfolipase A2 (PLA2).2 Existem diversas fosfolipases, porém a PLA2 citosólica tipo
IV, por ter maior afinidade pelo ácido araquidônico, é a principal enzima envolvida na
liberação deste substrato. A PLA2 hidrolisa a ligação éster sn:2 dos fosfolipídios da
membrana e catalisa a liberação do ácido araquidônico. Após a liberação, este ácido poderá
ser metabolizado por um dos vários sistemas de enzimas, como (i) o das ciclooxigenases,
que catalisa a formação de prostaglandinas; (ii) o das lipoxigenases, que formam os
leucotrienos; ou, (iii) o das isoenzimas citocromo P450, que produzem ácidos
epoxieicosatrienóico. Tais produtos oxigenados são denominados eicosanóides devido
possuírem 20 carbonos (vide figura 1).
 Figura 1. mostra o ácido araquidônico em duas vias de metabolização, a das
ciclooxigenases e a das lipooxigenases, formando eicosanóides. (Figura retirada de
www.sistemanervoso.com/ pagina.php?secao=11&ma... visitado em 10 de setembro de
2005)

Produtos das Ciclooxigenases:

As prostaglandinas e os tromboxanos são os produtos da via da ciclooxigenase e

são os produtos mais bem conhecidos do ácido araquidônico. Esses compostos são
classificados em várias categorias principais e designados por letras A, B, C, D, E e F. A
identificação de cada prostaglandina é feita através da estrutura diferente do anel
ciclopentano. As principais categorias ainda são subdivididas de acordo com o número de
ligações duplas nas cadeias laterais, o que é indicado pelo número subscrito 1 (uma ligação
dupla), 2 (duas ligações duplas) e 3 (três ligações duplas).

As prostaglandinas, formadas pela ação da prostaglandina G/H sintetase a partir do

ácido araquidônico, contêm duas ligações duplas (bisenóicas), indicadas por um subscrito
2. Essas prostaglandinas são as principais nos mamíferos. Aquelas com uma ligação dupla
(monoenóicas) são derivadas do ácido diomo-g-linoléico, e aquelas com três ligações
duplas (trienóicas) são derivadas do ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenóico 3

A prostaglandina G/H sintetase contém atividade de ciclooxigenase, isto é, oxigena

e cicliza o ácido graxo precursor não esterificado, formando endoperóxido cíclico instável,
a PGG, e atividade de hidroxiperoxidase, que converte PGG em PGH, também instável. A
via segue com esses endoperóxidos cíclicos instáveis sendo prontamente transformados,
por reações enzimáticas, em vários outros produtos estáveis como prostaciclina (PGI),
tromboxanos (TXA), prostaglandina E (PGE), prostaglandina F (PGF), ou prostaglandina D
(PGD) de acordo com o esquema 1 que se segue.

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

¯ CICLOOXIGENASE

PROSTAGLANDINA G2
 ¯ HIDROXIPEROXIDASE

PROSTAGLANDINA H2

¯ ENZIMAS ESPECÍFICAS

PROSTAGLANDINAS E, F, D (ciclooxigenase)

PROSTACICLINA I (prostaciclina sintetase)

TROMBOXANOS A (tromboxano sintetase)

A prostaglandina G/H sintetase, conhecida como COX possui três isoformas:

ciclooxigenase 1 e 2 (figura 2) e 3. Os genes para COX1 e COX2 estão localizados nos
cromossomos humanos 9 e 1, respectivamente. A COX1 é expressa constitutivamente na
maioria das células, já a COX2 pensava-se estar presente, de forma significativa, apenas em
situações inflamatórias. No entanto hoje, estudos têm indicado que essa enzima medeia
uma variedade de respostas fisiológicas do organismo, sendo expressa fisiologicamente nas
células endoteliais, ovários, útero, cérebro, medula espinhal, rins e outros órgãos1.

Figura 2. enzimas ciclooxigenases 2 e 1, diferenciadas pelos aminoácidos valina e

isoleucina, respectivamente. (Figura retirada de GUT.Intervención específica sobre la
ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor. Nature medicine, Agosto.
Bulletin on the rheumatic diseases. Octubre 1999.pg 11-16 www.javeriana.edu.co/.../
i_a_revision34.html visitada em 28 de setembro de 2005)

Embora a maioria dos tecidos seja apta a sintetizar os endoperóxidos cíclicos

instáveis, o PGG e o PGH, o destino desses intermediários irá variar dependendo do
complemento de enzimas presentes em cada tecido (figura 3). Foram identificadas
isomerases para a síntese de PGE2 e PGD2 e foi caracterizada uma redutase que catalisa a
conversão da PGH2 em PGF2a.2

O endoperóxido PGH2 também é metabolizado em dois compostos instáveis e

altamente ativos. O tromboxano A2 (TXA2) é formado pela tromboxano sintetase, e
desdobra-se não enzimaticamente em tromboxano B2, o qual é estável, porém inativo. A
prostaciclina I2 (PGI2) é formada, a partir da PGH2 , pela prostaciclina sintetase, sendo
hidrolisada não enzimaticamente a 6-ceto-PGF1a inativa.2
 As prostaglandinas e os tromboxanos ativam receptores de membrana ligados à
proteína G. Devido a sua pequena meia-vida (segundos a minutos), eles atuam como
autacóides em vez de hormônios circulantes, ou seja, ativam os receptores de membrana
próximo do sítio de sua formação. Receptores simples têm sido isolados para prostaciclina
I2 (PGI2) – receptor prostanóide I, prostaglandina F2a (PGF2a) - receptor prostanóide F,
tromboxano A2 (TXA2) - receptor prostanóide T. Quatro receptores têm sido clonados para
PGE2 (receptores prostanóides E 1 a 4) e dois para PGD2 (receptores prostanóides D1 e
D2). Todos com exceção do receptor prostanóide D2 parecem derivar de um receptor
prostanóide comum E ancestral e tem em comum uma alta homologia.3

Participação da COX-2 nos diferentes tecidos e órgãos:

1)Sistema Nervoso Central:

1.1) Na percepção da dor:

A COX-2 é expressa constitutivamente no corno dorsal do cordão espinhal e torna-

se levemente aumentada após um trauma. Evidências sugerem que a expressão da COX-2
neste local pode facilitar a transmissão de impulsos nociceptivos1.

1.2) Na Doença de Alzheimer:

Estudos epidemiológicos mostraram recentemente um risco reduzido no

desenvolvimento da doença de Alzheimer em pacientes usuários de AINES, especialmente
aqueles com mais de dois anos de uso. Isso sugere que a COX possa estar envolvida em
mecanismos neurodegenerativos. Na doença de Alzheimer a COX-2 está aumentada em
áreas do cérebro envolvidas com a memória. Somado a isso, a COX-2 está relacionada com
o depósito de proteína beta-amilóide, o que intensifica as suspeitas de sua participação em
processos neurodegenerativos 1.

1.3) No Rim:

Evidências mostraram que a COX-2 pode ter um papel fisiológico nas funções
renais. A COX-2 constitutiva foi mostrada em rins de ratos, particularmente na mácula
densa e tornou-se aumentada na restrição de sódio1.
1.4) No Sistema Cardiovascular:

A COX-2 localizada no endotélio confere vasoproteção e ação anti-aterogênica

graças a seu maior produto, a prostaciclina, que é um potente vasodilatador e inibidor da
agregação plaquetária1.

1.5) No Trato Gastrintestinal:

A enzima COX-2 foi demonstrada no tecido gástrico normal em humanos. Mas, as

prostaglandinas derivadas da enzima cox-1 são as que realmente conferem citoproteção ao
trato gastrintestinal (TGI). Sendo assim, os inibidores seletivos da COX-2 mostraram
causar uma significante queda na incidência de efeitos adversos no TGI superior, quando
comparados com os outros AINES. 1

AINES:: uma breve revisão

Os antiinflamatórios analgésicos e antipiréticos formam um grupo heterogêneo de

compostos que freqüentemente não estão relacionados do ponto de vista químico, mas que,
no entanto, compartilham algumas ações terapêuticas e efeitos colaterais. O protótipo é o
ácido acetil-salicílico, derivado da planta Spiraea e introduzido na medicina em 1899.

Deste então, houve considerável progresso na elucidação do mecanismo de ação dos

AINES. De um modo geral, a inibição da ciclooxigenase, a enzima responsável pela
biossíntese de prostaglandinas e de determinados autacóides relacionados, constitui um
importante componente do mecanismo de ação dos AINES.

Classificação dos AINES:

Até um tempo atrás, a classificação dos AINES era feita de acordo com as
categorias químicas (Quadro 1), contudo, com o desenvolvimento de novos AINES,
inibidores seletivos da COX-2, a nomenclatura sofreu modificações. permitindo a avaliação
dos efeitos terapêuticos e adversos de tais drogas.

QUADRO 1: Classificação química dos AINES:

Derivados do ácido salicílico

Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, trissalicilato de magnésio e colina, diflunisal,

sulfassalazina

Derivados do para-aminofenol

Paracetamol ou Acetaminofeno

Ácidos Indolacético e Indenacético

Indometacina e Sulindaco

Ácidos heteroaril acéticos

Tolmetina, Diclofenaco, Cetorolaco

Ácidos Arilpropiônicos

Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Cetiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina

Ácidos Antranílicos (fenamatos)

Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico

Ácidos Enólicos

Piroxicam, Meloxicam

Derivados Pirazolônicos

Antipirina, Aminopirina, Dipirona, Fenilbutazona, Feprazona

Alcanonas

Nabumetona

Furanonas diaril substituídas

Rofecoxib

Pirazóis diaril substituídos

Celecoxib

Sulfonanilidas
Nimessulida

Na atual classificação (Quadro 2) leva-se em consideração a potência dos AINES.

A potência de uma droga está relacionada ao IC50, que é a concentração na qual a droga
(AINE) alcança 50% da máxima inibição da COX. Quanto menor o IC50, mais potente é a
droga. A seletividade para COX-2 de determinado AINE pode ser definida pela razão entre
o IC50 para COX-2 sobre o IC50 para COX-1 (IC50 / IC50
Cox-2 Cox-1 ). AINES com valores
menores que 1 (um) são considerados inibidores altamente seletivos da COX-2. Isso
significa que a dose utilizada para bloquear a COX-2 é menor que a necessária para inibir a
COX-1. Por outro lado, compostos com razão maior que 1 (um) podem ser considerados
seletivos para COX-1 e, os com proporção igual a 1 (um) são denominados não-seletivos. 5

QUADRO 2: Classificação atual dos AINES:

Inibidores seletivos da COX-1

Aspirina (em baixas doses)

Inibidores não-seletivos da COX

Aspirina (em altas doses), Piroxicam, Indometacina, Diclofenaco, Ibuprofeno, Nabumetona

Inibidores seletivos da COX-2

Meloxicam, Etodolaco, Nimessulida, Salicilato

Inibidores altamente seletivos da COX-2

Celecoxib, Rofecoxib (ambos em desuso no Brasil)

Mecanismo de Ação dos AINES:

As ações antiinflamatórias dos AINES são mais provavelmente explicadas pela

inibição da síntese de prostaglandinas originadas da COX-2. A isoforma COX-2 constitui a
enzima predominante envolvida na produção de prostaglandinas durante o processo
inflamatório. As prostaglandinas das séries E e F produzem algumas manifestações locais e
sistêmicas da inflamação, como vasodilatação, hiperemia, aumento da permeabilidade
vascular, edema, dor e migração aumentada de leucócitos. Além disso, intensificam os
efeitos dos mediadores da inflamação com histamina, bradicinina e 5-
hidroxitriptamina. Todos os AINES, à exceção dos inibidores seletivos da COX-2,
inibem ambas as isoformas da ciclooxigenase e o grau de inibição da COX-1 varia de um
fármaco para outro. 5

Inibidores seletivos da COX-2: riscos e benefícios

Este grupo de medicamentos carece de um grupo carboxílico presente na maioria

dos AINES e por isso, são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de maneira seletiva,
que difere daquela dos outros AINES. Apresentam baixa hidrossolubilidade o que dificulta
a sua administração parenteral. 4

São divididos em 4 classes:

1- Furononas diaril substituídas, cujo exemplo seria o rofecoxib (VioxxÒ);

ROFECOXIB

2- Pirazois diaril substituídas, por exemplo celecoxib (CelebraÒ);

CELECOXIB

3- Ácido indolacético, representado pelo Etodolaco;

4- Sulfonanilidas, tendo como exemplo a nimesulida.

As duas primeiras classes citadas apresentam muita semelhança, possuindo propriedades

farmacológicas, efeitos tóxicos e uso terapêutico essencialmente iguais.3 Muitos
medicamentos dessas classes foram retirados do mercado no Brasil, apesar de ainda serem
comercializados em outros países, como nos EUA. O Etoricoxibe (ArcoxiaÒ), por exemplo,
ainda é comercializado no Brasil.

Em relação aos efeitos gastrintestinais, vários estudos comprovaram a eficácia

desses medicamentos quando comparados com os AINES não seletivos.6 A ação
antiinflamatória e analgésica foi tão eficaz nos inibidores seletivos quanto nos não seletivos
em estudos realizados para o tratamento sintomático da dor na artrite reumatóide,
osteoartrose de joelho, dismenorréia primária e dor aguda pós-operatória. A redução dos
efeitos adversos gastrintestinais foi da ordem de 50% por curto prazo (até 6 meses). 6

Em um desses estudos (VIGOR) foi observado maior número de eventos adversos

graves e trombóticos e de suspensão de tratamento devida a hipertensão arterial sistêmica
nos pacientes que receberam rofecoxib comparado ao naproxeno (AINE não seletivo) 7.

Assim, por se tratarem de medicamentos relativamente novos, os efeitos a longo prazo dos
inibidores seletivos da COX-2 ainda não são bem conhecidos, como por exemplo risco de
infarto do miocárdio e trombose. Tais efeitos seriam justificados pelo fato dos inibidores
seletivos não bloquearem a síntese plaquetária de tromboxano A2, mas bloquearem
seletivamente o efeito benéfico vascular da prostaciclina, responsável por evitar agregação
plaquetária e pela vasodilatação.

O estudo VIGOR, evidenciou incidência significativamente menor de infarto do

miocárdio no grupo do naproxeno (50 eventos) em comparação ao grupo rofecoxibe (111
eventos), duplicando o risco relativo com esse fármaco. 5

Com a divulgação dos possíveis efeitos negativos cardiovasculares com o uso dos
AINES seletivos, a segurança desses medicamentos, até então muito utilizados, foi abalada.
Em muitos países fármacos dessa classe foram retirados do mercado ou estão sendo usados
em casos específicos, nos quais o uso dos AINES não seletivos está contra-indicado, como
por exemplo, úlcera em atividade.

Desde que os dados sobre os risco cardiovascular dos inibidores seletivos daCOX 2
foram divulgados, agências de medicamentos de diferentes países reavaliaram os critérios
de uso desses fármacos. Hoje, esses medicamentos ainda são prescritos, no entanto, com
restrições.