Revista del climaterio 2008;11(66):261-76

Artculo de revisin

Cambios en los ciclos y las hormonas durante el climaterio: el papel clave de la funcin ovrica*
Resumen
La transicin a la menopausia es el estadio de la vida reproductiva que comnmente se define con el inicio de la irregularidad de los periodos menstruales. Los estudios clsicos acerca de la endocrinologa de la transicin a la menopausia postularon la existencia de una inhibina en las mujeres para explicar el aumento de la hormona estimulante del folculo (FSH) que se observa sin una disminucin significativa del estradiol (E2). Se describieron las caractersticas del ciclo durante la transicin, con nfasis en la imprevisibilidad de los cambios endocrinos ms que la manifestacin de una reduccin ordenada y progresiva de la funcin ovrica. Las mujeres mayores de 45 aos mostraron irregularidades menstruales cuando el promedio en el nmero de folculos por ovario disminuy aproximadamente a 100. La inhibina B es uno de los reguladores principales de la secrecin de la FSH y un producto de los folculos antrales pequeos. Sus concentraciones responden al aumento y disminucin de la FSH en la fase folicular temprana. La disminucin en el nmero de folculos ovricos primordiales relacionada con la edad conlleva una disminucin en la inhibina B; lo cual conduce, a su vez, a un aumento en la FSH, que se cree acta como un estmulo para mantener el E2 circulante en la fase folicular hasta lo ms tardo de la transicin. Al mismo tiempo, las concentraciones de testosterona no cambian en forma significativa. Las concentraciones de la FSH durante la fase folicular temprana en mujeres que refieren irregularidades menstruales fluctan en forma marcada, con un aumento ms uniforme en las concentraciones cuando no ha ocurrido la menstruacin por lo menos en tres meses. Los ciclos anovulatorios ocurren con mayor frecuencia en los ltimos 30 meses antes del la ltima menstruacin o menopausia. En los ciclos ovulatorios la FSH muestra un pequeo aumento, pero los ciclos anovulatorios usualmente se caracterizan por concentraciones bajas de inhibina B y de E2 y marcadamente aumentadas de FSH. Por esto, la heterogeneidad de la fase folicular representa una mezcla de los ciclos ovulatorio y anovulatorio. Los datos de estudios longitudinales indican que tanto los ciclos ovulatorios como los anovulatorios se manifiestan despus de entrar a la transicin de la menopausia temprana y tarda, y que los ciclos ovulatorios sobrevienen incluso despus de la ltima menstruacin. No existe un marcador endocrino a la menopausia, lo cual puede ser principalmente un episodio endometrial. Al utilizar las concentraciones hormonales observadas durante los ciclos ovulatorios de mujeres en la mitad de la vida reproductiva como controles y comparar dichas concentraciones en mujeres en la etapa tarda de la edad reproductiva mayores de 45 aos que an tienen ciclos regulares o que han entrado en la transicin temprana o tarda a la menopausia, se observ un aumento gradual en la FSH de la fase folicular y el E2, as como una disminucin de la inhibina B. Ningn cambio endocrino especfico fue caracterstico de la transicin a la menopausia temprana o tarda, lo que confirma las observaciones de estudios previos en relacin con la imprevisibilidad de las caractersticas del ciclo y los cambios hormonales con la cercana de la menopausia. La hormona antimlleriana se correlaciona con el nmero de folculos y muestra una marcada disminucin relacionada con la edad para alcanzar las concentraciones indetectables en la menopausia. Por esto, la marcada disminucin del nmero de folculos durante la edad reproductiva tarda parece predisponer a tener las caractersticas de los ciclos errticos e imprevisibles, mientras que los ciclos ovulatorios normales siguen ocurriendo en forma episdica. No existe un marcador endocrino especfiRevista del climaterio Volumen 11, Nm. 66, septiembre-octubre, 2008

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co de la transicin a la menopausia temprana o tarda, lo que hace que las mediciones de la FSH o el E2 sean poco confiables para intentar medir en etapas a una paciente en relacin con la cercana de la menopausia. Palabras clave: hormona estimulante del folculo, estradiol, inhibina, testosterona, hormona antimlleriana, nmero de folculos, transicin a la menopausia.

ABSTRACT
The menopausal transition is the stage in reproductive life commonly defined as commencing with the onset of menstrual irregularity. Classic studies of the endocrinology of the transition postulated the existence of inhibin in women to explain the observed increase in follicle-stimulating hormone (FSH) levels without a significant decrease in estradiol (E2). Descriptions were provided of cycle characteristics during the transition, emphasizing the unpredictability of the endocrine changes rather than the occurrence of an orderly and progressive decline in ovarian function. Women older than the age of 45 exhibited menstrual irregularity when the average number of primordial follicles per ovary decreased to approximately 100. Inhibin B is a major regulator of FSH secretion and a product of small antral follicles. Its levels respond to the early follicular phase increase and decrease in FSH. The age-related decrease in ovarian primordial follicle numbers, which is reflected in a decrease in the numbers of small antral follicles, leads to a decrease in inhibin B, which in turn leads to an increase in FSH, hypothesized to act as a stimulus to the maintenance of circulating E2 in the follicular phase until late in the transition. Concurrently, the concentrations of testosterone do not change significantly. Early follicular phase FSH levels in women reporting menstrual irregularity fluctuate markedly, with a more uniform increase in levels when no menses have occurred for at least 3 months. Anovulatory cycles occur at increased frequency in the last 30 months before final menses or menopause. In ovulatory cycles, FSH shows little, if any, increase, but anovulatory cycles are usually characterized by low levels of inhibin B, markedly increased levels of FSH, and low levels of E2. Thus, the heterogeneity of follicular phase FSH represents a mixture of ovulatory and anovulatory cycles. Longitudinal data indicate that both ovulatory and anovulatory cycles occur after entry into both the early and late menopausal transition and that ovulatory cycles occur even after final menses. There is no endocrine marker of menopause, which may be primarily an endometrial event. Using the hormonal concentrations in ovulatory cycles observed in women in mid-reproductive age as controls and comparing such concentrations in late reproductive age women older than 45 either continuing to cycle regularly or having entered the early or late menopausal transition, a gradual increase in follicular phase FSH and E2 and a decrease in inhibin B were observed in ovulatory cycles. Anovulatory cycles showed markedly increased FSH with low E2 and inhibin B. No specific endocrine change was characteristic of either the early or late menopausal transition, confirming the observations of previous studies regarding the unpredictability of cycle characteristics and hormone changes with the approach of menopause. Antimllerian hormone correlates with follicle numbers and shows a large age-related decrease to reach undetectable levels at menopause. Thus, the marked decrease in follicle numbers during late reproductive age appears to predispose to erratic and unpredictable cycle characteristics, with normal ovulatory cycles continuing to occur episodically. There is no specific endocrine marker of the early or late transition, making measurements of FSH or E2 unreliable in attempting to stage an individual with regard to approaching menopause. Key words: follicle-stimulating hormone, estradiol-inhibin, testosterone, antimllerian hormone, follicle numbers, menopausal transition.
* Tomado de: Burger HG, Hale GE, Dennerstein L, Robertson DM. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function. Menopause 2008;15(4):603-12.
La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

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Fin de los ciclos regulares

Premenopausia

La transicin a la menopausia Perimenopausia

Menopausia Postmenopausia Envejecimiento de los ovarios

ara la mayora de las mujeres, la regularidad del ciclo menstrual es la caracterstica de la mayor parte de la vida reproductiva. En los primeros aos despus de la menarquia y los primeros antes de la menopausia, muchas mujeres experimentan ciclos irregulares. El inicio de dichas irregularidades en los ltimos aos se ha considerado ampliamente como el inicio de la transicin de los ciclos regulares hacia la ltima menstruacin o menopausia. Esta revisin proporciona las definiciones de la transicin, destaca las diversas descripciones clsicas de los cambios hormonales relacionados y enfatiza el papel subyacente fundamental de la reduccin en el nmero de los folculos ovricos. Se describen los estudios recientes que incorporan mediciones de las inhibinas y la hormona antimlleriana. Se proporcionan datos de que no existen caractersticas hormonales especficas de los ciclos durante la transicin, no existe un marcador biolgico de la ltima menstruacin. Los estudios futuros deben llevar al desarrollo de formas para predecir la aparicin del ltimo periodo menstrual.
DEFINICIONES

Figura 1. Esquema de la aparicin del ciclo menstrual a travs de smbolos de banderas, durante la vida reproductiva y en la transicin de la menopausia (Reimpreso con el permiso de Metcalf MG. The approach of menopause: a New Zealand study. N Z Med J 1988;101:103-6).

La menopausia se define como el cese permanente de la menstruacin, el resultado de la prdida de la actividad folicular ovrica. Se reconoce que ha ocurrido despus de 12 meses consecutivos de amenorrea. A menudo se le llama ltimo periodo menstrual, pero no existe un marcador biolgico independiente. El climaterio es el tiempo inmediatamente antes de la menopausia, cuando inician las caractersticas endocrinas biolgicas y clnicas del inicio de la menopausia cercana y el primer ao despus de la menopausia. La transicin de la menopausia es el tiempo antes del ltimo periodo menstrual cuando usualmente aumenta la variabilidad en el ciclo menstrual (figura 1). Puede subdividirse en la transicin temprana, marcada por una diferencia persistente de siete o ms das en la duracin de los ciclos en comparacin con el rango normal previo de la paciente; y la transicin tarda, marcada por 60 o ms das de amenorrea al menos en una ocasin. Estas defini-

ciones tienen base en las propuestas por el Grupo de Trabajo de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW, por sus siglas en ingls) (figura 2)1 y recientemente se han apoyado en el anlisis de datos de cuatro cohortes longitudinales de mujeres climatricas.2 Se han utilizado otras definiciones y se hace referencia especfica a stas y los estudios relacionados ms adelante en esta revisin.
CARACTERIZACIN DE LOS CAMBIOS HORMONALES RELACIONADOS CON LA TRANSICIN DE LA MENOPAUSIA

La clsica descripcin de los cambios hormonales que ocurren tardamente en la vida reproductiva fue hecha por Sherman y Korenman3 publicada en un estudio titulado Caractersticas hormonales del ciclo menstrual humano a travs de la vida reproductiva. Las participantes fueron estudiantes, enfermeras, empleadas de hospital y pacientes de endocrinologa a quienes se les pidieron sus antecedentes menstruales en forma detallada y muestras diarias de sangre en forma ambulatoria durante al menos un ciclo completo. El estudio comprendi cinco mujeres de 40 a 41 aos y seis de 46 a 51 aos que haban tenido menstruaciones regulares y ningn sntoma de la menopausia. En una de ellas, los anlisis hormonales 263

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Periodo menstrual final (PMF) Etapas Terminologa -5 -4 Reproductiva Temprana Pico Tarda -3 -2 -1 0 +1 +2

Transicin a la menopausia Temprana Tarda*

Posmenopausia Temprana* Tarda*

Perimenopausia Duracin de la etapa variable variable Duracin 2 ciclos salteavariable del dos y un intervaciclo (>7 das lo de amenorrea diferente de lo ( 60 das) normal) FSH a b 1 ao 4 aos Amenorrea por 12 meses Hasta la desaparicin

Ciclos variable a menstruales regular

regular

ninguno

Endocrino

FSH normal

FSH

FSH

* Es ms probable que en estas etapas se manifiesten sntomas vasomotores.

Fuente: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW), Menopause, 2001.

Figura 2. Sistema de estadificacin propuesto para el envejecimiento reproductivo del Grupo de Trabajo de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo. FSH, hormona estimulante del folculo. (Reimpreso de Soules MR, Sherman S, Parrot E, et al. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril 2001;76:874-8 derechos reservados 2001, con permiso de Elsevier Limited).

se realizaron durante los ltimos 54 das dentro de un ciclo subsecuente de ms de tres meses de duracin. En otra mujer de 49 aos, los intervalos de ciclo largos comenzaron a la edad de 48 aos y los anlisis hormonales se hicieron durante los ciclos de 63, 53 y 27 das. Un grupo control de mujeres de 18 a 30 aos tuvo un total una duracin total promedio de ciclo de 30 das; un grupo de 40 a 41 aos, 25.4 das y un grupo de 46 a 51 aos, 23.2 das. El acortamiento se debi a un intervalo ms breve entre el inicio de la menstruacin y el pico de la hormona luteinizante (LH). En las seis mujeres mayores, las concentraciones de estradiol (E2) fueron ms bajas en las tres fases del ciclo que en las mujeres ms jvenes y la FSH srica estaba notablemente aumentada a lo largo del ciclo, a pesar de lograr las concentraciones de E2 que se esperara que suprimieran su secrecin, mientras la LH se mantuvo indistinguible de lo normal.3 Los ciclo irregulares de las mujeres mayores se 264

caracterizaron en forma predominante por aumentos sustanciales en las concentraciones de la FSH (hormona estimulante del folculo) y la LH, con aumentos y disminuciones variables en el E2 y datos variables de aumentos en la progesterona ltea. Algunos de los ciclos estudiados fueron claramente anovulatorios. Por esto, las principales caractersticas de esta primera descripcin fueron un aumento monotrpico en la secrecin de la FSH, la gnesis folicular con datos de ovulacin hasta el ltimo periodo menstrual y los perodos de hipoestrogenemia, concomitantes con grandes aumentos de la FSH. La existencia de los cambios diferenciales en la FSH y la LH llevaron a los autores a formular la hiptesis de una hormona ovrica regulatoria, una inhibina, que ejercera un control de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de la FSH y que estara reducida en los aos anteriores a la menopausia, como consecuencia de una disminucin en el nmero de folculos3 Estos

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autores despus publicaron un segundo estudio4 que comprendi a ocho mujeres de 46 a 56 aos con ciclos regulares y dos mujeres con ciclos de duracin variable. Observaron cambios hormonales relacionados con la maduracin folicular y la funcin del cuerpo lteo en presencia de concentraciones menopusicas altas de la LH y la FSH con una disminucin de la secrecin del E2 y la progesterona; mientras en otros ciclos, el sangrado vaginal ocurri durante una disminucin del E2 srico sin relacin con un aumento en la progesterona. Notaron que los ciclos de duracin variable durante la transicin a la menopausia pueden deberse a una maduracin irregular de los folculos residuales; con una estimulacin reducida de la gonadotropina o sangrado vaginal anovulatorio que puede seguir a la carencia de estrgenos sin evidencia de funcin del cuerpo lteo. Metcalf y colaboradores reportaron en una serie de artculos un estudio extenso y exhaustivo longitudinal de la excrecin hormonal urinaria semanal en 308 mujeres mayores de 40 aos.5-7 Se public una exhaustiva descripcin en 1988.8 En 178 mujeres premenopusicas con ciclos regulares, la duracin del ciclo fue de 26 das (95% IC: 21-34) y 98% cumpli los criterios para un ciclo ovulatorio. Se compararon las excreciones de la FSH y la LH en los grupos correspondientes de 52 mujeres de una mediana de edad de 42 y 48 mujeres de una mediana de edad de 33 aos. La excrecin de la FSH fue mayor a 5 UI/24 h en 31.5% del grupo de mayor edad y 19.5% del grupo ms joven con un aumento menor pero significativo en la LH. En 31 mujeres, de las cuales todas haban experimentado una interrupcin sbita de la sucesin previamente regular de los ciclos menstruales (corresponderan a la transicin temprana), la mediana de la transicin del ciclo fue de 29 das con un rango de 18 a 260 das. Slo 52% cumpli los criterios utilizados para identificar un ciclo ovulatorio. La insuficiencia ovulatoria sobrevino en 80% de los 48 ciclos mayores a 40 das en comparacin con 20% de los ciclos ms cortos. Cabe sealar, que se observaron ciclos ovulatorios en todos los estadios durante la transicin de la menopausia y en cuatro

mujeres en el ltimo ciclo antes del UPM fue ovulatorio. Existen marcadas variaciones en la excrecin de estrgenos tanto con concentraciones persistentemente bajas como persistentemente aumentadas y la caracterstica ms especfica fue la aparicin espordica de concentraciones persistentemente altas de la FSH (hormona estimulante del folculo) y la LH (hormona luteinizante), las cuales algunas veces se relacionaron con concentraciones altas de estrgenos. Los autores expusieron que no hubo datos de una disminucin gradual en la funcin ovrica durante la transicin. La nica generalizacin que puede hacerse con seguridad acerca de los ciclos menstruales en mujeres climatricas es que son muy variados. Hay ciclos largos y ciclos cortos que son anovulatorios y ciclos que semejan aquellos en los cuales se sabe que ha ocurrido la ovulacin. La imprevisibilidad es la regla, en contraste con la sucesin regular de ciclos ovulatorios que se observan en las mujeres premenopusicas.6 Se observaron ocho mujeres durante los seis meses anteriores y posteriores a su ltimo periodo menstrual.7 El periodo posmenopusico no podra distinguirse de los largos ciclos anovulatorios propios de la transicin de la menopausia. Se observaron concentraciones elevadas de excrecin de estrgenos despus de la menopausia en cinco de las mujeres y los autores concluyeron que un episodio endometrial, ms que hormonal, podra determinar el momento en el que se detiene la menstruacin durante la transicin a la menopausia. Los autores6 propusieron una clasificacin sistemtica de los ciclos del climaterio con base en la excrecin de pregnanediol en los 12 das que preceden a la menstruacin, la secrecin de gonadotropina y la duracin del ciclo menstrual en das. Se observaron ciclos con concentraciones progresivamente bajas de pregnanediol urinario, as como ciclos con concentraciones progresivamente crecientes de gonadotropina de diferentes patrones. Los autores concluyeron que los ciclos anovulatorios y los ciclos en los cuales hay concentraciones posmenopusicas de la FSH y la LH son comunes en el climaterio y raros en las mujeres premenopusicas. 265

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McKinlay y col.9 reportaron sus datos del Estudio de la Salud de las Mujeres de Massachusetts, derivado principalmente de cinco aos de seguimiento de 2,570 mujeres en Massachusetts entre los 45 y los 55 aos de edad a partir del primero de enero de 1982. Las mujeres que reportaron tres a once meses de amenorrea en un contacto o aumento en las irregularidades menstruales en uno, seguidos por ms de dichas irregularidades, o tres a once meses de amenorrea en el siguiente, se consideraron climatricas. Por esto, las mujeres de este estudio que correspondieron con las definiciones de transicin temprana y tarda de la menopausia se agruparon como climatricas. Los autores observaron que la menopausia natural ocurri a la edad de 51.3 aos con una disminucin promedio altamente significativa de 1.8 aos entre las fumadoras actuales y las exfumadoras. Reportaron una mediana de edad de inicio del climaterio de 47.5 aos y una duracin de la transicin del climaterio estimada en casi cuatro aos. Miro y col.10 iniciaron un amplio estudio que comprendi mediciones hormonales diarias de muestras urinarias recolectadas diariamente de 112 mujeres entre los 30 y los 58 aos de edad por un periodo de 6 a 18 meses. Propusieron una clasificacin de cinco estadios endocrinos secuenciales del envejecimiento reproductivo. El primer estadio fue de ciclos menstruales regulares con un promedio de excrecin temprana de la FSH folicular menor de 5 UI/L; un segundo estadio con FSH mayor de 5 UI/L y un tercer estadio de irregularidades menstruales con la aparicin de lo que llamaron ciclos de respuesta retardada. En este ltimo, el tiempo desde el da uno del ciclo hasta el aumento en la excrecin de estrgenos urinarios se retard. Se describi un cuarto estadio de actividad ovrica acclica sin evidencia de ovulacin y luteinizacin, as como un quinto estadio de inactividad ovrica con concentraciones de gonadotropina persistentemente elevadas. El primer signo de envejecimiento reproductivo, como lo observaron autores previos,11-14 fue un aumento en las concentraciones iniciales de la FSH, relacionadas con un acortamiento de la fase folicular. Esto 266

ocurri mientras los ciclos se mantuvieron regulares. En algunos ciclos cortos se observaron altos niveles de excrecin de estrgenos, pero no se estudiaron ms. Esto sugiere la posibilidad de una gnesis folicular aberrante. El segundo episodio principal fue la aparicin de irregularidades menstruales como resultado de la aparicin de ciclos ms largos con la caracterstica respuesta ovrica retardada. El aumento progresivo de la FSH en este estadio sugiri una falta temporal de retroalimentacin ovrica. El tercer episodio principal en el envejecimiento reproductivo se describi como el cese de los ciclos menstruales y el cuarto fue el final de la actividad ovrica. Los autores concluyeron que la respuesta ovrica retardada subyace a la prolongacin del ciclo menstrual en la transicin de la menopausia y que una reduccin progresiva en la excrecin del glucurnido de pregnanediol con aumento en la excrecin urinaria del glucurnido de estrgeno ocurren en conjuncin con estas tendencias.
CAMBIOS OVRICOS SUBYACENTES A LA TRANSICIN DE LA MENOPAUSIA

Los cambios en la regularidad del ciclo menstrual que caracterizan la transicin de la menopausia pueden relacionarse con cambios en el ovario dependientes de la edad, en el eje hipotlamo-hipfisis-gnadas o en el tero. Los cambios en el nmero de folculos ovricos parecen ser crticos. Richardson y col.15 contaron el nmero de folculos primordiales en los ovarios obtenidos por intervencin quirrgica de 17 mujeres por lo dems sanas, de 45 a 55 aos de edad (figura 3). El promedio de folculos primordiales en los ovarios de las seis mujeres que an menstruaban regularmente fue de 1,392 355, diez veces mayor que en los ovarios de las mujeres en la transicin de la menopausia, que se defini como menstruaciones irregulares con intervalos de menos de tres o de ms de seis semanas al menos durante un ao con o sin bochornos. En estas siete mujeres, el promedio de folculos fue de 142 72. En las cuatro mujeres posmenopusicas slo se encontr un folculo en un

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10,000
Folculos primordiales por ovarios

1000 100 10 1 0.1 Regular Peri Post

Figura 3. El promedio del nmero de folculos primordiales en los ovarios de las mujeres mayores de 45 aos con ciclos regulares, en la transicin de la menopausia o la posmenopausia. Observe la profunda disminucin del nmero de folculos y que slo uno de cuatro ovarios tena un solo folculo en las mujeres posmenopusicas. (Reimpreso con el permiso de Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:1231-7. Derechos reservados 1987, The Endocrine Society).

ovario. El hallazgo sugiri que el tamao de la reserva folicular es el principal determinante de la transicin de la menstruacin regular hacia la perimenopausia, as como hacia la menopausia misma.15
LA ENDOCRINOLOGA DEL EJE HIPOTLAMOHIPFISIS-OVARIO

los esteroides ovricos y las inhibinas (figura 4). El principal factor de retroalimentacin peptdica es la inhibina B y su influencia se observa especialmente durante la fase folicular del ciclo cuando parece ser el principal regulador de la secrecin de la FSH. Tanto los esteroides como la inhibina B son productos derivados de las clulas de la granulosa de los folculos antrales. El E2 es el principal producto de las clulas de la granulosa del folculo dominante; el E2, la progesterona y la inhibina A son productos de las clulas de la granulosa-lutenica del cuerpo lteo. Durante las fase folicular temprana y media, se observa la retroalimentacin ovrica a travs del E2 y la inhibina B, cuya produccin en el ovario se estimula con las gonadotropinas. Se esperara una disminucin en el nmero o funcin de las clulas de la granulosa conllevara una secrecin reducida de E2 e inhibina B y as aumente la secrecin de la FSH. De hecho, el sistema de retroalimentacin parece funcionar de forma diferencial, de manera que la secrecin de la inhibina B se afecta antes que la secrecin del E2.13,17 Con la disminucin del nmero de folculos, las concentraciones de inhibina B se reducen, lo que permite un aumento en la FSH, que es capaz de mantener o incluso aumentar la produccin de E2 en las clulas de la granulosa. Los estudios de la endocrinologa
Hormonas de retroalimentacin Esteroides Hipotlamo G nR H

Los primeros estudios de la endocrinologa de la transicin a la menopausia3-5,10,11,16 registraron cambios en las gonadotropinas la FSH y la LH y en los esteroides ovricos E2 y la progesterona o sus metabolitos urinarios, los glucurnidos de estrona y pregnanediol. Con el aislamiento y la caracterizacin de la inhibina ovrica y el desarrollo de mtodos de ensayo relevantes, especialmente los mtodos especficos para las inhibinas A y B, las mediciones de estos pptidos ovricos se agregaron en las descripciones recientes de las caractersticas endocrinas de los ciclos durante la transicin.13,14,17,20 El eje hipotlamo-hipfisis-ovario es un sistema de asa cerrada de retroalimentacin negativa en el que la secrecin de las gonadotropinas de la hipfisis se ve regulada en forma predominantemente negativa por

Hipfisis

Inhibina B

Gonadotropinas LH y FSH

AMH Ovario Figura 4. Esquema del eje hipotlamo-hipfisis-gnadas. Note que tanto las inhibinas como los esteroides ejercen efectos de retroalimentacin negativa en la unidad hipotlamo-hipfisis. La hormona antimlleriana tambin es un producto de los folculos antrales, pero no parece participar en el sistema de asa cerrada de retroalimentacin. GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; FSH, hormona estimulante del folculo; LH, hormona luteinizante.

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de los ciclos menstruales transicionales en los aos recientes se han concentrado en las mediciones de las inhibinas, especialmente la inhibina B, as como las gonadotropinas y los esteroides sexuales. La hormona antimlleriana es otro producto de las clulas de la granulosa que no est involucrado en la regulacin de la retroalimentacin negativa de la secrecin de gonadotropinas. sta se ha convertido en el blanco de un creciente inters como marcador de la disminucin del nmero de folculos y posible marcador de la reserva ovrica, que proporciona informacin pronstica respecto al resultado de los ciclos durante la reproduccin asistida, as como un posible ndice de cercana de la menopausia.21
EL PAPEL DE LA INHIBINA EN LA ENDOCRINOLOGA DEL ENVEJECIMIENTO REPRODUCTIVO Y LA TRANSICIN A LA MENOPAUSIA

La inhibina se aisl por primera vez a partir del lquido folicular bovino en 198522 y poco despus se clonaron tanto la inhibina bovina, como la humana.23 Se estableci un radioinmunoensayo para la inhibina total inmunorreactiva.24 La inhibina fue indetectable en el suero de mujeres posmenopusicas y en el de aquellas con ooforectoma bilateral; se demostr que las mujeres con neoplasias ovricas, especialmente tumores de las clulas de la granulosa, en quienes se haban removido ambos ovarios, tenan concentraciones muy elevadas de inhibina.25,26 Se demostr que la FSH purificada estimula la produccin ovrica de la inhibina27 y subsecuentemente se demostr que dicha estimulacin era dependiente de la dosis durante la fase folicular del ciclo menstrual.28,29 Inicialmente se explor el papel de la inhibina en el envejecimiento reproductivo en mujeres con ciclos regulares entre 21 y 49 aos de edad a quienes se tomaron muestras de sangre durante la fase folicular temprana (das 4 a 7 del ciclo) y a mitad de la fase ltea (das 13 a 12 antes de la siguiente menstruacin).30 Las concentraciones promedio de la inhibina inmunorreactiva en la fase folicular fueron significativamente ms bajas en 268

el grupo de edad de 45 a 49 aos que en los grupos ms jvenes (128 U/L en el grupo de 45 a 49 aos [n = 9] en comparacin con 239, 235 y 207 U/L en los grupos de 20 a 29 aos [n = 9], 30 a 39 aos [n = 10] y 40 a 44 aos [n = 9], respectivamente). Las concentraciones promedio de la FSH fueron significativamente ms altas en el grupo de mayor edad (13.0 UI/L en comparacin con 4.9, 5.5 y 5.2 UI/L en los tres grupos ms jvenes, respectivamente). Las concentraciones de E2 fueron similares en el grupo de 45 a 49 aos y los grupos de 20 a 29 y 40 a 44, lo que apoya el concepto de la retroalimentacin diferencial. Se demostr una significativa correlacin negativa entre la inhibina inmunorreactiva y la FSH sricas (r = -0.45, p < 0.05) y tambin hubo una significativa relacin negativa entre la inhibina inmunorreactiva y la edad. Al aumentar la edad, las concentraciones promedio de la FSH mostraron un aumento lineal bifsico con el punto de cambio estimado en 43 aos. Antes de ese momento, las concentraciones de FSH apenas cambiaron, pero despus de eso hubo un aumento significativo. Las concentraciones de E2 comenzaron a disminuir realmente despus de la edad de 38 aos. Durante la fase ltea hubo una correlacin significativa entre la inhibina y la progesterona (r = 0.41, p < 0.05), pero ninguna correlacin con la LH o la FSH. Se concluy que los resultados fueron consistentes con un papel para la inhibina, adems del E2, en la regulacin de la FSH durante la fase folicular del ciclo menstrual en funcin del aumento de la edad. Se estudiaron dos grupos de mujeres para evaluar el posible papel de la inhibina durante la transicin de la menopausia.31 Cuatro fueron voluntarias normales, tres de las cuales haban desarrollado sus primeros sntomas de irregularidades del ciclo a la edad de 45 a 46 aos y la cuarta, una voluntaria de 37 aos que previamente haba mostrado un aumento transitorio de la FSH srica en un estudio con muestreo diario de sangre. Seis participantes tenan infertilidad anovulatoria y haban mostrado insuficiencia ovrica transitoria durante los intentos de induccin de la ovulacin. Se observ que hubieron cambios abrup-

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tos en la FSH, la LH, la inhibina y el E2 con aumentos transitorios en las gonadotropinas y disminuciones en la inhibina y el E2 dentro del rango posmenopusico, seguidos por concentraciones ms caractersticas de la edad reproductiva de las mujeres. Se concluy que los patrones hormonales caractersticos de la posmenopausia pueden ocurrir en el momento de inicio de la transicin normal y en algunas mujeres con infertilidad anovulatoria, pero podan ser completa o relativamente reversibles en forma abrupta. Se concluy que los aumentos de la FSH srica dentro del rango posmenopusico, con concentraciones indetectables de inhibina, no proporcionaron datos confiables de aparicin de la menopausia.32 Tambin se concluy que la disminucin de la inhibina contribuy al aumento de la FSH srica durante la transicin a la menopausia.33 Subsecuentemente se aplic el ensayo para la inhibina inmunorreactiva a las mediciones hormonales anuales en el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne.17,34 ste fue el primer estudio longitudinal grande sobre las experiencias de las mujeres en la transicin de la edad reproductiva tarda hacia el UPM y comenz con un estudio transversal en una poblacin elegida al azar de 2001 mujeres nacidas en Australia de 45 a 55 aos de edad en la primera entrevista. Los datos del primer ao de seguimiento de este estudio longitudinal, el cual comenz en 1991, se reportaron en 1995.17 Las mujeres se dividieron en las que no haban registrado cambio alguno en la regularidad menstrual (n = 103, grupo I); las que reportaron un cambio en el flujo menstrual (n = 89, grupo II); quienes reportaron un cambio en la frecuencia del ciclo menstrual (n = 33, grupo III); las que reportaron un cambio en la frecuencia y el flujo (n = 105, grupo IV) y quienes no haban tenido sangrado en los tres meses previos (n = 50, grupo V). Se observ un aumento en las concentraciones de la FSH en los grupos III y IV (10.9 y 13.9 UI/L, respectivamente) en comparacin con las mujeres de los grupos I y II (7.8 y 8.1 UI/L, respectivamente), con un marcado aumento en el grupo V (37). El E2 disminuy significativamente en el grupo V (113

pmol/L) en comparacin con los otros grupos (273, 268, 240 y 226 pmol/L). La inhibina inmunorreactiva disminuy significativamente en el grupo IV (134 U/L) y especialmente en el grupo V (72 en comparacin con 189, 180 y 181 U/L en los primeros tres grupos). Los datos sugirieron que las disminuciones en la inhibina ocurrieron antes que las disminuciones en el E2, lo que fue consistente con el mecanismo propuesto que la disminucin de la inhibina permita el aumento de la FSH y mantena las concentraciones foliculares tempranas del E2 relativamente intactas. Se observ que haba una amplia diseminacin de las concentraciones de la FSH, el E2 y la inhibina en cada uno de los grupos con un grado sustancial de sobreposicin. La FSH correlacion negativamente con el E2 (r = -0.30) y la inhibina inmunorreactiva (r = -0.39), mientras que la inhibina correlacion positivamente con el E2 (r = 0.45). Se concluy que un aumento en la FSH srica y las disminuciones del E2 y la inhibina fueron los principales cambios endocrinos relacionados transversalmente con la transicin a la menopausia. Los principales avances en el campo de la fisiologa de la inhibina ocurrieron con el desarrollo de los ensayos especficos para las inhibinas dimricas A y B que realizaron Groome y col. 35, 36 Poco despus Klein y col. 37 demostraron que el aumento de la FSH monotrpica observado en mujeres ovulatorias mayores se relacion con una disminucin en las concentraciones de la inhibina B en la fase folicular, en forma semejante a lo que se observ previamente con la inhibina total inmunorreactiva. Se demostr que las inhibinas A y B responden a la FSH exgena durante la fase folicular del ciclo menstrual humano. 29 En un estudio transversal del tercer ao del Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne, se demostr que el episodio endocrino ms significativo en el inicio de la transicin a la menopausia fue una marcada disminucin de las concentraciones de la inhibina B srica en la fase folicular, la cual disminuy antes de cualquier cambio en el E 2 y la inhibina A en las mujeres 269

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Burger HG y col.

90 60 30 0

b a a

60 40 20 0

a b b b

240 160 80 0 10 5 0

a a b b

Inhibina A (ng/L)

a b b

360 240 120 0

a b b

2 3 Categora

2 3 Categora

4
1=Premenopausia 2=Perienopausia temprana 3=Perimenopausia tarda 4=Postmenopausia temprana

Figura 5. Promedio geomtrico de las concentraciones de la hormona estimulante del folculo (FSH), la inhibina inmunorreactiva (IIR), la inhibina A, la inhibina B y el estradiol en los cuatro grupos de mujeres en un estudio transversal del Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne. Observe la profunda disminucin de la inhibina B en las mujeres en la transicin temprana de la menopausia. STRAW, Grupo de Trabajo de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo. (Reimpreso con el permiso de Burger HG, Cahir N, Robertson DM, et al. Serum inhibins A and B fall differentially as FSH rises in perimenopausal women. Clin Endocrinol 1998;48:809-13. Derechos reservados 1998 Wiley-Blackwell Publishing).

que entraron en la fase temprana de la transicin de la menopausia (figura 5). 13 Wet y col.38 tomaron muestras diarias de sangre a lo largo de un ciclo en 23 voluntarias menores de 35 aos de edad y 21 mujeres mayores de 35 a 46 aos. Mostraron que la inhibina B de la fase folicular temprana era ms baja en las mujeres mayores (88 vs 112 pg/mL), mientras que la FSH fue ms alta (13.8 vs. 11.2 UI/L). La inhibina B tambin fue ms baja en la mitad de la fase folicular y en la fase folicular tarda, mientras el E2 fue ms alto. En el estudio longitudinal comprendi tres voluntarias con datos de ciclo de 10 aos atrs, en el que la FSH y la inhibina B variaron inversamente en la fase folicular. La inhibina A y la progesterona tambin disminuyeron en las muestras longitudinales posteriores sin 270

cambio en el E2 (estradiol). Los autores concluyeron que el envejecimiento reproductivo se acompaa de disminuciones en ambas inhibinas, que la disminucin de la inhibina B precedi a la inhibina A y que al mismo tiempo sobrevino un aumento en el E2. Esto sugiri que la retroalimentacin negativa de la inhibina B era la ms importante en la regulacin ms temprana del aumento en la FSH al aumentar la edad y que la disminucin de la inhibina B es el marcador ms temprano de la disminucin del nmero de folculos. Muttukrishna y col.39 estudiaron dos grupos de mujeres mayores con ciclos regulares, uno con valores normales de la FSH (< 8 UI/L, n = 10) y uno con valores aumentados de la FSH (> 8 UI/L, n = 6) y los compararon con un grupo de mujeres menores de 25 a 32 aos de edad con la utilizacin de muestras diarias de sangre obtenidas a lo largo del ciclo. Demostraron que las mujeres con concentraciones elevadas de la FSH tenan concentraciones significativamente ms bajas de la inhibina A antes del surgimiento de la LH a mitad del ciclo y en la mitad de la fase ltea y concentraciones ms bajas de la inhibina B en la fase folicular temprana (concentraciones pico de 108 y 172 pg/mL, respectivamente) en comparacin con las mujeres mayores con concentraciones normales de FSH. Concluyeron que el aumento de la FSH en la fase folicular temprana de las mujeres mayores se relacion con una disminucin en las concentraciones de la inhibina B circulante en la fase folicular temprana, pero que las concentraciones ms bajas de la inhibina A circulante en la fase ltea podra contribuir tambin al aumento de la FSH en la fase folicular temprana durante el ciclo. La frecuencia de los ciclos menstruales anovulatorios aumenta despus del inicio de la transicin de la menopausia. Landgren y col.20 mostraron en un pequeo estudio longitudinal, de colaboracin sueca y australiana, respecto al envejecimiento reproductivo tardo, que de los ltimos 10 ciclos antes de la ltima menstruacin, 62% fueron anovulatorios y slo 38% ovulatorios. En este estudio

Estradiol (pmol/L) Inhibina B (ng/L)

IRR (IU/L)

FSH (IU/L)

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se realizaron tomas de muestras de sangre tres veces por semana durante un ciclo completo y se llevaron diarios menstruales; es posible que algunos ciclos clasificados como anovulatorios puedan haber tenido una ovulacin marcadamente retardada. Los ciclos anovulatorios se manifestaron principalmente dentro de los ltimos 30 antes de la UPM. Los ciclos anovulatorios generalmente tuvieron concentraciones marcadamente aumentadas de la FSH y la LH, as como concentraciones bajas de E2 e inhibina B (figura 6). La caracterizacin de la endocrinologa del ciclo menstrual en el estudio longitudinal sueco demostr que los ciclos ovulatorios normales podran ocurrir despus de entrar tanto en la fase temprana como en la tarda de la transicin de la menopausia, si la ltima se defina con base en 60 o 90 das de amenorrea (figura 7).19 En algunas mujeres, como haba sido el caso en el estudio de Metcalf,8 el ltimo ciclo alrededor del UPM fue, de hecho, ovulatorio por sus caractersticas endocrinas. Ciclos ocasionales mostraron evidencia de insuficiencia en la fase ltea con
120 FSH (IU/L) 80 40 0 1 7 13 19 25 31 37 60 FSH (IU/L) LH (IU/L) 40 20 0 20 15 10 5 0 40

disminucin de las concentraciones de progesterona en la mitad de la fase ltea. Las concentraciones anuales de hormona circulante en el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne se evaluaron en relacin con un UPM definido en forma prospectiva.14 Se demostr que las concentraciones del E2 haban disminuido hasta aproximadamente 50% de sus concentraciones premenopusicas al momento del UPM, mientras que las concentraciones de la FSH haban aumentado hasta aproximadamente 50% de los que se obtuvieron subsecuentemente en la posmenopausia. Las concentraciones de la inhibina A y la inhibina B disminuyeron progresivamente antes de la ltima menstruacin, en cuyo estadio un alto porcentaje de muestras tena concentraciones indetectables de inhibina. Los cambios observados en la FSH y el E2 a lo largo de la transicin se estudiaron subsecuentemente en un novedoso anlisis estadstico.40 Se supuso una curva en forma de S para cada una de las dos
20 FSH (IU/L) 40 FSH (IU/L) LH (IU/L) 30 20 10 1 7 13 19 25 31 37 0 20 15 10 5 0 40 LH (IU/L) P (nmol/L) 30 20 10 0 1 7 13 19 25 31 37

20 10 0 1 7 13 19 25 31 37

LH (IU/L)

30

15 10 5 0

E2 (pmol/L)

2000 1500 1000 500 0 1 7 13 19 25 31 37

130 76 52 26 0 P (nmol/L) 104

2000 E2 (pmol/L) 1500 1000 500 0

130 E2 (pmol/L) P (nmol/L) 104 76 52 26 0 1 7 13 19 25 31 37

2000 1500 1000 500 0 1 7 13 19 25 31 37

130 P (nmol/L) 104 76 52 26 0

2000 E2 (pmol/L) 1500 1000 500 0

130 104 76 52 26 0 1 7 13 19 25 31 37

Figura 6. Los patrones hormonales a lo largo del ciclo menstrual de una mujer que proporcion muestras tres veces por semana durante un ao (36, 25, 17 y 7 meses antes de la ltima menstruacin). Observe que los ejes para el panel superior izquierdo son diferentes de los dems. Las concentraciones hormonales en este panel son caractersticos de un ciclo anovulatorio. E2, estradiol; FSH, hormona estimulante del folculo; LHG, hormona luteinizante; P, progesterona. (Reimpreso con el permiso de Burger HG, Robertson D, Baksheev L, et al. The relationship between the endocrine characteristics and the regularity of menstrual cycles in the approach to menopause. Menopause 2005;12:267-74.) N. del T. IU/L = UI/L.

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Burger HG y col.

Sujeto 4 140 B 120 MT2 (60/90) 100 80 MT1 60 D C 40 D D 20 0 -71 Ciclos contados desde el UPM

B -1

inclinacin de la transicin de las concentraciones del E2 (estradiol), mientras que otros requieren una concentracin de mantenimiento. No se observ un cambio significativo en las concentraciones de testosterona total srica a lo largo de los aos antes y despus de la ltima menstruacin (figura 8),41 considerando que haba una marcada disminucin de las concentraciones de testosterona entre los 20 y los 45 aos de edad.42,43
4.0 Testosterona (nmol/L) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 .5 0.0 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 Tiempo (aos) relacionado con el UPM Figura 8. Trazos aislados de las concentraciones sricas de testosterona en mujeres del Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne, con referencia a la ltima menstruacin que se muestra como 0. Observe que no hay una disminucin significativa de la testosterona durante la transicin a la menopausia. UPM, ltimo periodo menstrual. (Reimpreso con el permiso de Burger HG, Dudley EC, Cui J, et al. A prospective longitudinal study of serum testosterone dehydroepiandrosterone sulphate and sex hormone binding globulin levels through the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-938. Derechos reservados 2000, The Endocrine Society).

Duracin del ciclo menstrual (das)

D=Ciclo ovulatorio B=Ciclo anovulatorio con actitud folicular C=Fase ltea defectuosa MT1=Transicin temprana de la menopausia MT2=Transicin tarda de la menopausia (60 o 90 das de amenorrea) Figura 7. Trazo de la duracin del ciclo menstrual en funcin del nmero de ciclos a partir de la ltima menstruacin de una mujer. El inicio de la transicin temprana de la menopausia se muestra como MT1 y de la transicin tarda, si se define con base en 60 o 90 das de amenorrea, como MT2. Observe la aparicin de ciclos de fase ltea defectuosa (C), ovulatorios (D) y anovulatorios (B) despus del inicio de las transiciones. UPM, ltimo periodo menstrual. (Reimpreso con el permiso de Burger HG, Robertson D, Baksheev L, et al. The relationship between the endocrine characteristics and the regularity of menstrual cycles in the approach tomenopause. Menopause 2005;12:267-74).

hormonas y se estimaron cinco caractersticas: las concentraciones basales antes del inicio de la transicin, las concentraciones posmenopusicas finales, el rango, el declive en el punto de inflexin y la edad en ese punto. Se observ que la mediana de edad de la inflexin del E2 fue ms de un ao despus que la de la FSH. Los parmetros de la FSH no afectaron ninguna de las variables dependientes de la salud en el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne, mientras los bochornos, la sudacin nocturna, los trastornos del sueo, la sequedad vaginal y la salud relacionada consigo misma se relacionaron significativamente con el rango y el declive del E2. La respuesta sexual y el riesgo de enfermedad arterial coronaria se relacionaron con las concentraciones alcanzadas de E2 al final de la menopausia. Por eso, algunos sntomas estn relacionados con la 272

CARACTERSTICAS ENDOCRINAS DE LOS CICLOS MENSTRUALES EN RELACIN CON LOS ESTADIOS PROPUESTOS DEL ENVEJECIMIENTO REPRODUCTIVO

Un estudio recuente44 proporcion una descripcin exhaustiva de las caractersticas endocrinas relacionadas con los estadios STRAW. Se midieron las

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concentraciones hormonales en muestras de sangre que se obtuvieron tres veces por semana en un solo ciclo menstrual en un grupo control joven de mujeres sanas entre 21 y 35 aos de edad y tres grupos de 45 a 55 aos, uno que continuaba con ciclos regulares, uno en la transicin temprana y uno en la transicin tarda. En el grupo de la transicin tarda, 40% de los ciclos fueron anovulatorios. En los ciclos ovulatorios, las concentraciones de la FSH, la LH y el E2 aumentaron con la progresin del estadio STRAW y en la fase ltea disminuy la progesterona srica (figura 9). la inhibina B del ciclo temprano (ovulatorio y anovulatorio) disminuy de manera estable a lo largo de estos estadios y fueron indetectables durante los ciclos extendidos ovulatorios y anovulatorios en la transicin. En este estudio se observ tambin que disminuy la hormona antimlleriana marcada y progresivamente a lo largo de estos estadios. Hubo una sobreposicin en las concentraciones hormonales entre los tres grupos de mujeres mayores, lo que sugiere que no hubo caractersticas endocrinas especficas de los ciclos en funcin del estadio STRAW. Actualmente se estn realizando mayores anlisis de los cambios hormonales dentro del ciclo.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MVR 80 INHB (pg/mL)

SNTESIS GENERAL

Los cambios endocrinos observables con el envejecimiento reproductivo y especialmente, el inicio de la transicin a la menopausia, parecen ser resultado de la disminucin progresiva del nmero de folculos ovricos, con las consecuentes alteraciones en el proceso de la gnesis folicular, el reclutamiento de un folculo dominante, la consecuente ovulacin y el desarrollo de un cuerpo lteo completamente funcional. El nmero decreciente de folculos, con un nmero reducido de clulas de la granulosa completamente funcionales, inicialmente conducen a una secrecin diferencialmente disminuida de la inhibina B y su consecuente aumento en la fase ltea y folicular de la secrecin de la FSH, lo cual puede asimismo conducir al inicio temprano del desarrollo folicular y un acortamiento de la fase folicular de los ciclos menstruales regulares continuos. Al menos algunos ciclos en las mujeres mayores se caracterizan por concentraciones elevadas de la FSH en la fase folicular y corresponden con el estadio 3 del STRAW. Las irregularidades del ciclo pueden ser resultado de diversos fenmenos. Al inicio de un ciclo puede no haber folculos que
1 INH-Inhibina B LogAMH (g/L) 0 -1 -2 MVR ERT TTeM AMH-Hormona antimlleriana TTaM

FSH (IU/L)

60 40 20

ERT

TTeM

TTaM

MVR

ERT

TTeM

TTaM

MVR- Mitad de la vida reproductiva ERT- Edad reproductiva tarda

TTeM- Transicin temprana a la menopausia TTaM- Transicin tarda a la menopausia

Figura 9. Trazos aislados del promedio en la fase temprana del ciclo (fase menstrual) de la hormona estimulante del folculo (FSH), la inhibina B y la hormona antimlleriana en los ciclos ovulatorios y anovulatorios en los cuatro grupos de mujeres: en la mitad de la vida reproductiva, la edad reproductiva tarda, la transicin temprana a la menopausia y la transicin tarda a la menopausia. La lnea punteada indica el lmite superior de 10.3 UI/L del rango de referencia para la FSH del ciclo temprano. (Reimpreso con el permiso de Hale GE, Zhao X, Hughes CL, et al. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition, classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) Staging System. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3060-7. Derechos reservados 2007. The Endocrine Society).

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Burger HG y col.

respondan al aumento intercclico de la FSH; por lo tanto, hay una falta de retroalimentacin negativa ovrica, las concentraciones de la inhibina B y el E2 se mantienen bajas y la FSH aumenta hasta que aparecen folculos que respondan, con el consecuente inicio de eventos que llevan a la ovulacin. De forma alterna, la gnesis folicular aberrante puede conducir a niveles altos de secrecin de estrgenos prximo al momento del sangrado menstrual, lo cual parece relacionarse con los ciclos acortados. Si las concentraciones de FSH son suficientemente altas y sostenidas, es posible que otros folculos antrales puedan estimularse para crecer y desarrollarse en otras partes del ciclo, con concentraciones altas de E2 que son responsables del amplio rango de concentraciones de ste que se observaron en las mujeres en la transicin. Dichas elevaciones pueden llevar a un retardo en la menstruacin o sangrado intermenstrual. Una mayor reduccin de los folculos puede entonces tener por resultado una insuficiencia ovulatoria y el progresivo aumento en la frecuencia de ciclos anovulatorios en la transicin tarda de la menopausia. Sin embargo, peridicamente, la situacin folicular puede favorecer la respuesta normal a la estimulacin de la gonadotropina con el desarrollo de un ciclo ovulatorio normal. La disminucin de la funcin ltea puede ser el resultado de esta gnesis folicular alterada. Los cambios relacionados con el envejecimiento reproductivo que, nosotros y otros autores hemos descrito sobre el eje hipfisis-ovario, especialmente respecto a las inhibinas, han aclarado diversos fenmenos observados en las irregularidades del ciclo menstrual y las concentraciones hormonales variables.
CONCLUSIONES

ms importante del inicio de la transicin. La inhibina B, que tiene un papel clave en la regulacin de la secrecin de la FSH, disminuye sustancialmente al inicio de la transicin y parece ser un marcador endocrino inicial significativo del inicio de esta irregularidad. Aunque la funcin ovrica decae a lo largo de la transicin, los ciclos ovulatorios y anovulatorios ocurren en forma impredecible, ms que en forma ordenada. La disminucin del nmero de folculos primordiales ovricos es el suceso central en las irregularidades del ciclo en las mujeres que se acercan a la menopausia; sin embargo, a pesar del nmero tan reducido de folculos, los ciclos ovulatorios se pueden observar a lo largo de la transicin, lo que implica la necesidad de continuar con un mtodo anticonceptivo si no se desea un embarazo. Las definiciones del STRAW (Grupo de Trabajo de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo) de la transicin temprana y tarda son tiles para propsitos descriptivos, pero no tienen caractersticas endocrinas especficas. Se deben realizar ms estudios para definir los marcadores predictivos ms tiles de la transicin, lo que incluye la ltima menstruacin.
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La transicin a la menopausia se presenta cuando hay una disminucin del nmero de folculos primordiales ovricos de hasta aproximadamente 100, lo que se refleja en una gran disminucin de las concentraciones de hormona antimlleriana circulante. La irregularidad del ciclo es la caracterstica clnica 274

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