Recomendações-Clínicas

Recomendaes Clnicas no Tratamento do Carcinoma da Prstata
1 EDIO 2013
1 EDIO 2013
Ttulo Original: "Recomendaes Clnicas no Tratamento do Carcinoma da Prstata" 1 Edio: 2013 Editor: F. Calais da Silva - Grupo Portugus Gnito-Urinrio Patrocnio: Janssen-Cilag Farmacutica, Lda. Design Editorial: Albuquerque Designers, Lda. Produo Grfica: Cor Comum Servios Grficos, Lda. Tiragem: 1000 exemplares Depsito Legal: N 354977/13 Direitos Reservados

1 Edio 2013
F. Calais da Silva Grupo Portugus Gnito-Urinrio
ANA Cleto C. H. U. C. Coimbra ANTNIO Quintela C. H. Lisboa Norte, Hosp. Santa Maria Lisboa ARNALDO Figueiredo C. H. U. C. Coimbra ARTUR Gomes de Oliveira Clnica Parque dos Poetas, Esprito Santo Sade Oeiras BELMIRO Parada C. H. U. C. Coimbra CARLOS Lopes ICBAS. Porto CARLOS Rabaa I. P. O. Coimbra DIANA Miranda C. H. Vila Nova Gaia ESTEVO Lima Hospital de Braga FERRAN Algaba Fundacio Puigvert Barcelona FERNANDO Ferrito Hospital Fernando da Fonseca Amadora FERNANDO M. Calais da Silva C. H. Lisboa Central, Hosp. S. Jos Lisboa FRANCISCO Botelho Hospital de Braga
FRANCISCO Pina C. H. S. Joo Porto FRANKLIN Marques Centro Hospitalar do Porto GABRIELA de Sousa I. P. O. Coimbra GUILHERMINA Cantinho Atomedical Lisboa HLDER Monteiro C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz Lisboa HELENA Pena Atomedical Lisboa ISABEL Fernandes C. H. Lisboa Norte, Hosp.Santa Maria Lisboa JOANA Costa Institut Jules Bordet Bruxelas JOANA Ribeiro Fundao Champalimaud Lisboa JOO Carlos Costa Hospital Particular de Viana do Castelo JOO Ressurreio C. H. Vila Nova Gaia JORGE Espirito Santo C. H. Barreiro-Montijo JORGE Oliveira I. P. O. Porto
ndice de Autores
JOS Dures C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz Lisboa JOS Nunes Marques C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. S. Francisco Xavier Lisboa LUCLIA Salgado I. P. O. Lisboa LUIS Campos Pinheiro C. H. Lisboa Central, Hosp. S. Jos Lisboa LUIS Costa C. H. Lisboa Norte, Hosp. Santa Maria Lisboa MARIA Fernanda Xavier da Cunha C. H. U. C. Coimbra MARIA Joaquina Mauricio I. P. O. Porto MARIA Lurdes Vendeira C. H. S. Joo Porto MRIO Reis Hosp. Ordem do Carmo Porto NUNO Gil Fundao Champalimaud Lisboa NUNO Sousa I. P. O. Porto PEDRO Chinita Hosp. Espirito Santo vora
PAULO Costa Hospital Universitrio de Braga PEDRO Monteiro C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz Lisboa PEDRO Nogueira da Silva I. P. O. Porto PEDRO Nunes C. H. U. C. Coimbra PEDRO Oliveira Hospital da Luz Lisboa RAFAEL Cabrera I. P. O. Lisboa RUI Henrique I. P. O. Porto SRGIO Barroso Hosp. Espirito Santo vora TIAGO Saldanha C. H. Lisboa Ocidental, Hosp. Egas Moniz Lisboa TIAGO Neves C. H. Mdio Tejo Tomar
Rastreio e Deteco Precoce

Francisco Botelho, Francisco Pina
.......................................................
11
Diagnstico Clnico
Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves
..............................
19
Imagiologia
Joo Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, Joo Ressureio, Jos Dures, Tiago Saldanha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Medicina Nuclear
Helena Pena, Luclia Salgado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45
Anatomia Patolgica
Carlos Lopes, Ferran Algaba, Maria Fernanda Xavier da Cunha, Pedro Oliveira, Rafael Cabrera, Rui Henrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Tratamento Diferido Conduta Expectante/Vigilncia Activa

Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva
................................................
85
Prostatectomia Radical
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
...................................
93
ndice
Radioterapia e Braquiterapia
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
111
Outros Tratamentos do Cancro da Prstata

Carlos Rabaa, Fernando M. Calais da Silva
...........................................
139
Teraputica Hormonal
Fernando Ferrito, Fernando M. Calais da Silva, Luis Campos Pinheiro, Maria Joaquina Maurcio, Nuno Gil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Tratamento do Cancro da Prstata no Idoso

Artur Gomes de Oliveira, Jos Nunes Marques, Mrio Reis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
177
Carcinoma da Prstata Metasttico Resistente Castrao

Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira, Nuno Sousa, Srgio Barroso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Opes Teraputicas Paliativas

Antnio Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Complicaes Cirrgicas Urolgicas

Estevo Lima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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O progresso imparvel que tem acontecido nos ltimos anos no diagnstico e tratamento do cancro da prstata, mudou totalmente o panorama, havendo agora um benefcio real para todos os doentes. Novos progressos foram feitos em todos os campos, por exemplo: imagiologia, biomarcadores moleculares, novas molculas, e tudo em conjunto permitiu-nos avaliar melhor o potencial maligno, possibilitando opes de tratamento individualizadas para cada doente. Estas recomendaes dirigem-se a um largo espectro de urologistas, oncologistas, anatomo-patologistas, radioterapeutas, imagiologistas e providencia um ponto de vista consensual e actualizado do estado da arte. Cada doente deve ser estudado e a deciso deve ter em conta as recomendaes, que no so uma imposio, mas antes pelo contrrio, um guia para a escolha do melhor tratamento.
editorial
Agradeo a todos os que colaboraram no livro por este esforo conjunto, que abdicando algumas vezes dos momentos de lazer permitiu a esta grande equipa multidisciplinar escrever este livro. Mais uma vez, o meu muito obrigado.
Fernando Calais da Silva
Rastreio e Deteo Precoce do Cancro da Prstata
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RASTREIO E DETEO PRECOCE DO CANCRO DA PRSTATA
Rastreio e Deteo Precoce do Cancro da Prstata

Francisco Botelho, Francisco Pina 1. INTRODUO O rastreio pode ser feito de forma sistemtica (Rastreio de Base Populacional) ou oportunistica (Rastreio Oportunista ou Deteo Precoce). Os dois tipos de rastreio so realizados em doentes assintomticos com o objetivo de reduzir a mortalidade por Cancro da Prstata (CaP) e melhorar a qualidade de vida desses doentes. No Rastreio de Base Populacional a entidade organizadora toma a iniciativa de contactar todos os elementos da populao alvo com o intuito de que eles realizem a prova de rastreio. No Rastreio Oportunista, aproveitado o momento em que as pessoas recorrem ao mdico por outro motivo e, por iniciativa do prprio, dum familiar, amigo ou do seu mdico, so dadas explicaes e orientados para realizao da prova de rastreio. Em relao ao CaP existe muita discusso sobre o eventual interesse da realizao de Rastreio Oportunista. Os argumentos contra e a favor da realizao de um programa de Rastreio esto descritos no Quadro 1, estratificados por grau de importncia. Quadro 1 Argumentos contra e a favor do Rastreio Oportunista do cancro da prstata
A Favor do Rastreio Argumentos principais Grande incidncia, morbilidade e mortalidade Mtodos de rastreio simples, seguros e baratos Existncia de evidncia experimental que comprova a diminuio da mortalidade Argumentos secundrios Longo perodo assintomtico e leses precursoras histolgicas Diminuio acentuada dos estdios avanados na altura do diagnstico com a utilizao do rastreio Diminuio progressiva da mortalidade por cancro da prstata nos pases desenvolvidos Contra o Rastreio Argumentos principais Sobre-diagnstico e sobre-tratamento Efeitos laterais das bipsias e dos tratamentos Evidncia que demonstra a diminuio da mortalidade controversa Argumentos secundrios PSA no tem ponto de corte bem definido Relutncia de alguns mdicos e alguns doentes em realizar toque retal e sua baixa sensibilidade Ausncia de avaliaes de custo-benefcio credveis
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2. EPIDEMIOLOGIA Em Portugal o CaP a neoplasia mais frequente nos homens, correspondendo a 32% de todas as neoplasias diagnosticadas e a 3 causa de morte oncolgica, responsvel por mais de duas mil mortes em Portugal em 20081. Os nicos fatores de risco bem estabelecidos do CaP so a idade, a raa afro-americana e a histria familiar de CaP. A idade de diagnstico de CaP no ou nos familiares, o n de familiares atingidos pela doena, e o grau de parentesco dos mesmos poder incrementar o risco, at alcanar um RR de 15.(2) Para alm da mortalidade associada, a neoplasia prosttica pode ser sintomtica, devido a metstases ganglionares ou, sobretudo, sseas, estando associada a importantes queixas lgicas e limitaes funcionais, com importante impacto socioeconmico. 3. MTODO DE RASTREIO O rastreio envolve o Toque Retal e o doseamento do PSA no sangue perifrico, num somatrio molecular chamado de total, e que poder ser complementado com doseamentos de isoformas (PSA complexado, PSA livre) ou da dinmica do PSA (densidade ou velocidade de variao). Sendo verdade que o Toque Retal tem baixa sensibilidade e grande variabilidade inter-observador, um meio barato e indolor de detectar alguns casos de CaP e dever ser sempre realizado antes da deciso da bipsia prosttica, quer no intuito de detectar reas suspeitas em indivduos de PSA baixo, quer para excluir casos de prostatite clnica.(3) No existe um critrio consensual do valor de PSA que seja indicao para realizao de bipsia, tendo sido a fronteira tradicional o valor de 4 ng/mL alvo de muita crtica pelo risco de subdiagnstico.(4) Um valor de corte de PSA <4 ng/mL apresenta maior sensibilidade no diagnstico de CaP mas custa de mais bipsias negativas e maior sobre-diagnstico. Caso o Toque Retal ou o PSA levantem a suspeita de existncia de neoplasia existe indicao para realizao de bipsia prosttica, que um procedimento seguro, geralmente bem tolerado e com uma percentagem de complicaes graves inferior a 1%.(5,6) No existe evidncia que justifique a utilizao de ecografia por via trans-abdominal ou trans-retal no rastreio do cancro da prstata.(7) 4. EFEITO DO RASTREIO NA REDUO DA MORTALIDADE ESPECFICA PELO CANCRO DA PRSTATA Um aspeto central na deciso de iniciar qualquer programa de rastreio neoplsico existir evidncia de que a sua implementao resulta num decrscimo significativo da mortalidade por essa neoplasia. Evidncia indireta neste sentido so os estudos que demonstram que os doentes diagnosticados atualmente se apresentam em estdios mais precoces que h duas dcadas,(8) que as neoplasias detetadas por rastreio apresentam graus de agressividade histolgica mais baixas e com melhor prognstico em geral, com sobrevidas mais longas aps o diagnstico.(9,10) Tambm existe evidncia que a mortalidade por cancro
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da prstata tem estado lentamente a diminuir nos ltimos anos na maioria dos pases desenvolvidos,(11) incluindo Portugal.(12) Estes dados esto limitados na sua interpretao pelo lead time bias (vis de antecipao diagnstica em que o doente diagnosticado mais cedo mas sem qualquer benefcio real) e pela melhoria no acesso e otimizao do tratamento do cancro da prstata, respetivamente. Em relao aos estudos que avaliaram diretamente a eficcia do rastreio, foram publicadas investigaes com menor validade, que apresentavam resultados contraditrios.(13-17) Recentemente foram publicados os resultados atualizados dos dois grandes ensaios clnicos randomizados sobre este assunto: o PLCO(18) e o ERSPC.(9) O estudo americano PLCO(18) (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial) (USA, 1993-2001 randomizou 76.685 homens entre 55 e 74 anos a fazer ou no rastreio com toque retal e PSA anual (valor de corte: 4ng/mL) durante 4 e 6 anos, respectivamente. Com um seguimento mediano de 13 anos, a mortalidade por cancro da prstata foi 9% superior no grupo rastreado, diferena que no foi estatisticamente significativa. Este estudo tem vrios problemas metodolgicos j que mais de metade dos participantes foram rastreados nos 3 anos anteriores ao estudo, mais de metade dos homens do grupo controlo foram rastreados durante a durao do estudo e a orientao do doente aps rastreio positivo, incluindo o diagnstico e tratamento do CaP, ficou dependente do doente e seu mdico assistente (o que permite explicar que s 31% dos indivduos com indicao para bipsia a realizaram efetivamente). O estudo europeu ERSPC9 (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) (Europa, 1991-2003) um estudo multicntrico no qual 162.388 homens com idades compreendidas entre 55 e 69 anos foram randomizados a fazer doseamento de PSA (periodicidade e valor de corte de PSA varivel; na maioria dos pases foi cada 4 anos e 3ng/mL, respetivamente). Aos 11 anos de seguimento mediano, apresentou uma reduo de mortalidade especfica de 21%, e de 29% quando a anlise foi ajustada para a populao que no cumpriu a compliance. Este estudo um pouco heterogneo, com algumas diferenas metodolgicas entre diferentes centros, mas permite uma melhor avaliao da eficcia de rastrear ou no uma populao, comparativamente com o PLCO. Embora segundo a primeira publicao dos resultados do estudo ERSPC com 9 anos de follow-up(19), para evitar uma morte por cancro da prstata fosse necessrio sujeitar a rastreio 1410 homens e diagnosticar 48, na verso atualizada com 11 anos de seguimento(9) passam a ser necessrios rastrear 1055 e diagnosticar 37. Na seco de Gtebrog(20) do estudo ERSPC, que j publicou resultados com seguimento mediano de 14 anos, para salvar uma vida j s foram necessrios rastrear 293 homens e diagnosticar 12. Ser de esperar que um maior tempo de seguimento poder trazer maior benefcio ainda na reduo da mortalidade especfica e consequentemente na eficincia do rastreio. A ttulo informativo um trabalho que se debruou sobre a influncia da publicao dos primeiros resultados dos rastreios PLCO e ERSPC em 8 centros americanos nas prticas de rastreio com PSA entre a populao, apenas detetou uma reduo constante no seu uso para o grupo dos doentes com idade superior a 75 anos.(21)
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O Estudo CA-ProtecT(22) (Comparison Arm for Prostate testing for cancer and Treatment trial) (Inglaterra, 2002-2008) inclui 450.000 homens, cujos primeiros resultados esto previstos para 2016, ir certamente acrescentar dados sobre a eficcia do rastreio na reduo da mortalidade por CaP. Por outro lado ir avaliar qual o melhor tratamento para o cancro prosttico localizado (vigilncia activa versus prostatectomia radical versus radioterapia radical), que por sua vez poder otimizar ainda mais a eficcia do rastreio. Alguns estudos sugerem a utilidade da avaliao do PSA no adulto jovem (entre os 40 e os 50 anos), antes que o crescimento da prstata perturbe o valor discriminatrio do PSA.(23-25) Esta medio, para alm de permitir detetar CaP, comprovadamente um forte fator preditivo do risco de desenvolvimento futuro de CaP e de mortalidade especfica por CaP, a longo prazo. Esta determinao de PSA em idade mais jovem permite assim estabelecer um valor de base destinado a incluir o indivduo no grupo de rastreio mais adequado, individualizar um calendrio de re-observao peridica, construir um perfil de dinmica do PSA, e otimizar a altura ideal para uma bipsia diagnstica. 5. RISCO DE SOBRE-DIAGNSTICO: OVERDIAGNOSIS O sobre-diagnstico resulta da deteo de casos de CaP que, devido sua lenta evoluo ou limitada esperana de vida do doente, nunca se vo manifestar sobre a forma de sintomas ou morte. O seu valor varivel e difcil de estimar, aumentando com uma maior frequncia de realizao de bipsias prostticas (geralmente associada a uma maior utilizao do PSA), um maior nmeros de cilindros na bipsia e com a idade. Tem como consequncias a ansiedade que gera, os recursos que desperdia e o facto de propiciar o sobre-tratamento. Diferentes autores(26-29) estimaram percentagens de sobrediagnstico que variaram entre 23 e 93%, dependendo do contexto. Num estudo recente,(30) com uma populao no selecionada de homens com CaP detetados por rastreio, s cerca de 7,1% dos doentes morreram de cancro ao fim de 13 anos sem tratamento, sendo este valor de 3,4% nos de baixo risco, 8,4% nos de risco intermdio e 13,3% nos de alto risco. 6. RISCO DE SOBRE-TRATAMENTO: OVERTREATMENT O sobre-tratamento est relacionado no s com o sobre-diagnstico, como com a limitao em conseguir identificar os casos de CaP que se vo tornar clinicamente significantes. Apesar de existirem alguns factores de prognstico (grau de Gleason combinado, PSA pr-bipsia, Toque Retal, volume e densidade do cancro na bipsia), estes no conseguem identificar com exatido quais so as neoplasias que se vo tornar sintomticas ou levar morte. Mesmo nos tumores aparentemente de muito baixo risco existe dificuldade por parte dos doentes em optarem por uma atitude de vigilncia ativa devido carga psicolgica associada s doenas oncolgicas e vontade/necessidade de receber um tratamento. Isto explica que a esmagadora maioria desses doentes seja submetido a uma forma de tratamento radical, muitas vezes sem qualquer benefcio para o prprio e com
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risco de importantes complicaes, nomeadamente urinrias, sexuais e intestinais. O sobre-diagnstico e o sobre-tratamento do CaP podem ser diminudos elevando o valor de corte do PSA com indicao para bipsia, e estimulando a vigilncia ativa ou outras formas de tratamento com menos efeitos laterais perante um resultado positivo. Estas medidas so limitadas pelo receio de sub-diagnosticar e sub-tratar possveis neoplasias clinicamente relevantes. 7. CONCLUSES O rastreio do CaP est associado a uma reduo da mortalidade, embora custa da sujeio dum nmero grande de homens a serem sujeitos a medidas de diagnstico, de muitos casos de CaP serem inutilmente diagnosticados, e de muitos virem a ser tratados sem benefcio. Os nmeros de casos necessrios rastrear e tratar para evitar uma morte por CaP ainda no so consensuais, mas as respetivas estimativas tem vindo a melhorar nos sucessivos estudos mais recentes, com tempos de seguimento mais longos. Atualmente a maioria das organizaes mdicas recomenda que o rastreio seja realizado em regime de Rastreio Oportunstico, aps devida explicao ao doente dos seus potenciais benefcios e efeitos laterais (Quadro 2). Quadro 2 Recomendaes das principais organizaes mdicas
European Association Urology3 ponderar rastreio, aps explicao de riscos e benefcios; periodicidade ajustada ao valor de PSA (8 anos suficiente para PSA<1ng/mL); no fazer rastreio a homens com mais de 75 anos ponderar PSA e toque retal com incio aos 40 anos, em indivduos com esperana de vida superior a 10 anos, aps explicao de riscos e benefcios; periodicidade ajustada ao valor de PSA; ecografia trans-rectal no tem interesse no rastreio ponderar PSA e toque retal com incio aos 40 anos, em indivduos com esperana de vida superior a 10 anos, aps explicao de riscos e benefcios; periodicidade ajustada ao valor de PSA (5 anos para PSA<1ng/mL; anualmente se histria familiar, raa afro-americana ou PSA>1ng/mL); no realizar rastreio
American Urology Association7
National Comprehensive Cancer Network
US Preventive Services Task Force31
American Cancer homens com mais de 50 anos (ou antes se grupo de risco) com Society32/American esperana de vida superior a 10 anos devem ser informados sobre College of Preventive possveis benefcios e consequncias do rastreio 33 Medicine
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Assim, o GPGU-EORTC elaborou as seguintes recomendaes sobre o rastreio do cancro da prstata: - O Rastreio de Base Populacional do cancro da prstata carece de evidncia forte para ser recomendado; - Populao alvo do Rastreio Oportunista: homens a partir dos 40 anos de idade e com esperana mdia de vida superior a 10 anos, particularmente se com histria familiar, depois de devidamente informados sobre as implicaes do exame, nomeadamente do potencial risco de sobre-diagnstico e sobretratamento; - Mtodo de rastreio: doseamento srico do PSA total e Toque Retal; - Frequncia do rastreio: adaptada individualmente, nomeadamente ao ltimo valor de PSA; - Imagiologia: no utilizar a ecografia trans-abdominal ou trans-retal como tcnica de rastreio do CaP;
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Diagnstico Clnico
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DIAGNOSTICO CLNICO
Diagnstico Clnico
Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves O cancro da prstata actualmente a neoplasia slida maligna mais frequente no sexo masculino e a segunda causa de morte por cancro.(1,2) A sua incidncia tem aumentado nas trs ltimas dcadas. A prevalncia do cancro da prstata aumenta com a idade, de tal forma que este representa cerca de 15% das neoplasias do sexo masculino em pases desenvolvidos, mas apenas 4% nos pases em vias de desenvolvimento.(3) O diagnstico do cancro da prstata continua a basear-se em trs elementos essenciais: o toque rectal (DRE), o doseamento srico do PSA (prostate specific antigen) e a ecografia prosttica transrectal (TRUS). O diagnstico definitivo, porm, s possvel mediante a confirmao histopatolgica em fragmentos de tecido prosttico recolhidos por bipsia prosttica ou resseco cirrgica. A utilizao generalizada do doseamento do PSA srico veio alterar de forma significativa o estadiamento clnico desta neoplasia, facto que faz com que actualmente mais de 50% dos novos diagnsticos ocorram em doentes assintomticos. Na verdade, a sintomatologia completamente inespecfica de doena embora possa sugerir patologia prosttica, razo pela qual a descrio detalhada dos padres de queixas de armazenamento e de esvaziamento vesical ser abreviada neste texto. Na fase clinicamente localizada em que se pretende conseguir diagnosticar a doena, tambm incomum a hematria. Os quadros de insuficincia renal tambm apenas se associam a fases avanadas da doena com invaso do pavimento vesical e dos meatos uretricos. A sintomatologia da doena metasttica dominada pela dor ssea nas peas esquelticas afectadas e por sndromes de compresso do neuroeixo aquando de colapsos vertebrais patolgicos.
1. TOQUE RECTAL (DRE) A maior parte dos cancros da prstata localiza-se na zona perifrica da glndula prosttica e pode ser palpvel ao toque rectal quando o seu volume igual ou superior a 0.2ml. At cerca de 18% dos cancros da prstata so diagnosticados por toque rectal suspeito, independentemente do valor de PSA.(4) Importa salientar que o valor preditivo positivo de um toque rectal suspeito no ultrapassa os 30% sendo, no entanto, uma forte indicao para a realizao de uma bipsia prosttica, nomeadamente pela sua associao com formas mais agressivas de tumor (Score de Gleason 7).(5,6) No toque rectal, para alm da presena de ndulo ou ndulos palpveis, devem ser fortemente valorizadas as alteraes de consistncia, a assimetria glandular e a definio dos limites locais.
2. PSA (Prostate specific antigen) A determinao do PSA srico revolucionou o diagnstico do cancro da prstata. O PSA uma glicoprotena de cadeia simples, com um peso molecular de 34000
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Dalton, produzida quase exclusivamente pelas clulas do epitlio ductal da glndula prosttica. Secretada para o lmen ductal e concentrada no plasma seminal, esta glicoprotena tem a funo fisiolgica de liquefao do ejaculado. Atinge a circulao por difuso atravs do estroma prosttico, sendo que do ponto de vista prtico o PSA deve ser considerado rgo-especfico, mas no cancro-especfico, na medida em que valores aumentados podem estar associados a condies benignas como HBP, prostatite, enfarte prosttico e manipulao.(7) Como varivel independente o PSA mantm-se como o melhor preditor de cancro, principalmente quando comparado ao DRE e TRUS.(8) O PSA do ponto de vista analtico uma varivel contnua em que a probabilidade de cancro da prstata tanto maior quanto maior o seu valor absoluto. Porm vrios estudos recentes documentaram uma elevada prevalncia de cancro da prstata em homens com PSA inicialmente considerados baixos(9) tabela 1. Tabela 1 Risco de cancro da prstata com PSA<4.0ng/ml
PSA (ng/ml) 0-0.5 0.6-1 1.1-2 2.1-3 3.1-4 Risco de CaP 6.6% 10.1% 17.0% 23.9% 26.9% Risco de CaP Gleason 7 0.8% 1.0% 2.0% 4.6% 6.7%
O valor preditivo positivo do PSA de 25-35% para valores entre 4-10ng/ml e de 50-80% para valores superiores a 10ng/ml. Valores inferiores a 4ng/ml esto associados de forma significativa e no negligencivel a formas agressivas de cancro da prstata, o que torna a utilizao de cut-off 4ng/ml muito discutvel.(9) Em homens com idades compreendidas entre os 50 e os 66 anos, a taxa de deteco de cancro da prstata de 13.2% para valores de PSA entre 3-4ng/ml, devendo a maioria destes tumores ser considerados significativos. Foram assim sendo introduzidas ao longo do tempo vrias modificaes e adaptaes da avaliao srica do PSA, no sentido de melhorar a especificidade deste na deteco do cancro da prstata: PSA adaptado idade, densidade do PSA, velocidade do PSA e tempo de duplicao, isoformas moleculares do PSA.
a. PSA e idade A adaptao do nvel mximo normal de referncia do PSA relacionado com a idade baseia-se em vrios estudos populacionais e tem como principal objectivo aumentar a sensibilidade e especificidade do teste.(10)
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DIAGNOSTICO CLNICO
Limite superior PSA (ng/ml) 2.5ng/ml 3.5ng/ml 4.5ng/ml 6.5ng/ml
Idade (anos) 40-49 50-59 60-69 70-79
b. PSA densidade A densidade do PSA definida como a razo PSA/volume prosttico estimado por TRUS, favorvel suspeita de cancro da prstata se acima de 0.12ng/ml/cc. Actualmente aceite que o ratio PSA/volume zona de transio mais especfico.(10) c. PSA velocidade e tempo de duplicao So duas as formas de medir a cintica do PSA ao longo do tempo: (1) PSA velocidade (PSAv) definido como o aumento em nmero absoluto do valor de PSA srico anualmente ng/ml/ano e (2) PSA tempo de duplicao (PSAdt) que calcula o intervalo necessrio para a duplicao do PSA em funo de dois ou mais resultados consecutivos. Na realidade estes valores so de maior utilidade prognstica no doente com cancro da prstata tratado do que no diagnstico, particularmente pelas flutuaes a que o PSA est sujeito em condies benignas como a HBP. No entanto, incrementos de PSA superiores a 0.75ng/ml/ano (PSAv) associam-se a maior probabilidade de diagnstico de cancro da prstata.(10-15) d. PSA e formas moleculares: PSA livre/PSA total O ratio PSA livre/PSA total tem sido alvo de extensa investigao, sendo utilizado de forma rotineira na prtica clnica para discriminar cancro da prstata de patologia benigna. Este ratio particularmente utilizado em doentes com PSA total 2.5-10ng/ml e toque rectal insuspeito, tendo sido documentado em estudo prospectivo multicntrico que 56% dos homens com ratio <0.10 tinham cancro da prstata na bipsia prosttica, mas apenas 8% se este ratio fosse superior a 0.25.(16) e. Novos marcadores PCA3 O teste urinrio Progensa para determinao do PCA3 urinrio encontra-se actualmente disponvel. No sedimento urinrio, colhido aps massagem prosttica, determinada a quantidade de mRNA do marcador PCA3 e normalizado para o mRNA do PSA, resultando o score PCA3. O score PCA3 considerado como tendo especificidade e sensibilidade superior na deteco de cancro da prstata quando comparado ao valor de PSA total ou ao ratio PSA livre/PSA total, facto comprovado em vrios estudos pelo aumento da deteco de cancro da prstata em bipsia. Estudos recentes correlacionam o valor absoluto deste score com o volume e a agressividade
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tumoral, mas carece ainda de correcta validao. A integrao do PCA3 em nomogramas tem sido validada ao longo dos ltimos anos e parece permitir aumentar a sensibilidade e especificade global da capacidade de predio do risco individual de cancro da prstata.(17-21) A sua utilidade como ferramenta de monitorizao teraputica ainda no foi demonstrada. A principal indicao actual para o teste urinrio do PCA3 parece ser a estratificao do risco nos doentes com bipsia prvia negativa quanto ao beneficio de rebipsia. 3. Ecografia prosttica transrectal (TRUS) A ecografia prosttica transrectal permanece como o mtodo de imagem mais acessvel para visualizao da glndula prosttica. O padro ecogrfico do cancro da prstata , no entanto, muito varivel, estando o clssico ndulo hipoecide da zona perifrica muitas vezes ausente. Na realidade, muitos dos cancros da prstata so isoecides (35-40%) e uma grande maioria caracteriza-se por padres ecogrficos muito heterognios com zonas hipo, iso e hiperecides, s detectveis assim mediante bipsia sistemtica.(22) Menos de 60% dos cancros da prstata so visveis na ecografia transrectal convencional 2D de escala de cinzentos.(23) Importa assim salientar que a ecografia prosttica transrectal na presena de imagens ecogrficas consideradas suspeitas no substitui a necessidade de realizar bipsia de uma forma sistemtica, sendo as reas suspeitas biopsadas de forma adicional. Novas formas de ecografia, nomeadamente, ecografia tridimensional 3D, ecografia com elastografia e ecografia com recurso a power-dppler ou agentes de contraste parecem associar-se a uma maior sensibilidade e especificidade no s no diagnstico como no estadiamento local.(24-27) Mantm-se porm como maior limitao destas tcnicas serem altamente dependentes de quem as executa e de baixa reprodutibilidade facto que no permite que a bipsia sistemtica possa ser abandonada. 4. Bipsia prosttica O diagnstico definitivo de cancro da prstata, de leses suspeitas de cancro (ASAP) ou de neoplasia prosttica intra-epitelial (PIN), estabelecido unicamente por anlise histopatolgica de tecido prosttico. A necessidade e indicao para realizao de uma bipsia prosttica baseia-se como j foi referido em critrios clnicos de suspeio, sendo fundamental ter em considerao a idade biolgica do doente, as comorbilidades presentes e as consequncias teraputicas associadas a um diagnstico de cancro da prstata. Desta forma, cada vez mais, a estratificao do risco fundamental por forma a reduzir o nmero de bipsias desnecessrias.(28) a. Bipsia inicial Um primeiro valor elevado de PSA no deve ser motivo para bipsia imediata. Deve ser repetida a anlise, aps algumas semanas e sempre com condies ideais, nomeadamente com evico da ejaculao e de manipulaes prostticas e excluso de infeco associada. Actualmente a abordagem transrectal, guiada por ecografia,
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mantm-se como a tcnica de eleio tendo em conta que as taxas de deteco so sobreponveis abordagem perineal e de mais fcil execuo. A abordagem perineal reserva-se habitualmente para situaes de amputao abdmino-perineal.(29-32) b. Bipsia de repetio So indicaes consensuais para a repetio de bipsia: (a) PSA persistentemente elevado ou em subida; (b) toque rectal suspeito; (c) presena de ASAP na bipsia prvia; (d) PIN de alto grau extenso, multifocal. A presena de PIN alto grau, por si s, no uma indicao formal para repetio de bipsia, excepto se esto presentes outros dados de suspeio como PSA elevado ou toque suspeito ou se o PIN de alto grau est presente em vrios fragmentos, caso em que o risco de cancro da prstata concomitante ligeiramente maior.(33-35) Aconselha-se que a repetio da bipsia seja realizada dentro de um perodo mximo de seis meses. Deve ser equacionada tcnica de imagem complementar como RMN de espectroscopia, de preferncia com sonda endo-rectal para a deteco de leses prostticas suspeitas.(36) c. Bipsia de saturao A realizao de bipsia de saturao, em regra com mais de 20 fragmentos, associa-se a taxas adicionais de deteco de cancro da prstata entre 30-43%, dependendo do nmero de fragmentos colhidos em bipsias prvias. No devem ser negligenciadas as taxas de complicaes mais elevadas bem como o maior risco de deteco de tumores clinicamente no significativos.(37) d. Nmero e localizao de fragmentos Na bipsia prosttica inicial a colheita dos fragmentos deve ser o mais lateral e posterior na zona perifrica estando actualmente desaconselhadas tcnicas em sextante. Assim, a tcnica de duplo sextante deve ser priveligiada e se julgado apropriado podem ser utilizadas frmulas matemticas, como o nomograma de Viena, para definio do nmero mnimo de fragmentos. Para volume glandular estimado de 30-40ml a colheita de pelo menos 8 fragmentos aconselhvel, sendo 10 o nmero mais aceitvel e no parecendo haver vantagens conclusivas para mais de 12 fragmentos.(38,39) e. Bipsia das vesculas seminais Com o recurso actual a nomogramas de estadiamento clnico o papel da bipsia das vesculas seminais tornou-se marginal. Para valores de PSA >15-20ng/ml a probabilidade de envolvimento das vesculas seminais de cerca de 20-25%, sendo que a bipsia dirigida apenas tem indicao se a conduta teraputica for alterada pelo seu resultado.(40) f. Bipsia da zona de transio Na bipsia inicial a colheita de fragmentos da zona de transio no acrescenta valor diagnstico. Deve ser ponderada bipsia dirigida desta zona em situaes de repetio de bipsia.
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g. Profilaxia antibitica A profilaxia antibitica continua a ser essencial apesar de no haver consenso inequvoco quanto ao antibitico e durao de antibioterapia a instituir. As fluoroquinolonas continuam a ser o antibitico de primeira linha mas a incidncia crescente de resistncias e complicaes infecciosas associadas deve ser tida em considerao. Desta forma torna-se essencial monitorizao institucional das complicaes infecciosas e identificao destas resistncias.(41,42) h. Anestesia local A anestesia local dos plexos peri-prostticos, quer na base, quer no apx prosttico o procedimento anestsico de escolha, em regra com lidocana a 2%. So desaconselhveis os anestsicos locais intra-rectais pela baixa capacidade anestsica. i. Complicaes Apesar de ser um procedimento realizado na grande maioria dos casos em regime de ambulatrio, associa-se a complicaes relativamente frequentes como hematospermia (37.4%), hematria com durao superior a 1 dia (14.5%) e rectorragia limitada (2.2%). Com a crescente evidncia de resistncia profilaxia antibitica clssica, a incidncia de complicaes infecciosas graves tem aumentado.(41) Deixou de ser formalmente indicada a suspenso do cido acetilsaliclico de baixa dose.(43) 5. Resseco transuretral da prstata (RTU-P) Actualmente no h papel definido para a RTU-P como ferramenta de diagnstico inicial do cancro da prstata. RECOMENDAES Doseamento anual do PSA e toque rectal a partir dos 50 anos nos homens com esperana de vida superior a 10 anos. Doseamento anual do PSA e DRE a partir dos 40-45 anos na populao de risco (raa negra, antecedentes familiares de cancro da prstata em dois ou mais familiares directos). Evidncia cada vez mais forte do benefcio da realizao de um doseamento do PSA a todos os homens aos 40 anos. que pode ser utilizado para estratificao de risco, adaptando ao doente d periodicidade a adoptar para o doseamento do PSA. Bipsia prosttica se toque rectal ou ecografia suspeita mesmo com PSA normal. Bipsia prosttica perante PSA elevado; sendo geralmente aceite efectuar bipsia com valores de PSA>4.0ng/ml, recomenda-se a utilizao das tabelas de indexao idade e outras frmulas matemticas de anlise (densidade, velocidade). A bipsia prosttica s deve ser realizada se o seu resultado tiver impacto directo na conduta teraputica a definir.
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Joo Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, Joo Ressurreio, Jos Dures, Tiago Saldanha
Imagiologia
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IMAGIOLOGIA
Imagiologia
Joo Carlos Costa, Diana Miranda, Joana Costa, Joo Ressurreio, Jos Dures, Tiago Saldanha Em relao ao carcinoma da prstata, a utilidade dos meios de diagnstico por imagem, reside, essencialmente, no estadiamento. Contudo, so muitas vezes teis para o diagnstico. ECOGRAFIA TRANS-RECTAL Tem como grande limitao a baixa resoluo para tecidos moles. O carcinoma da prstata surge em ecografia trans-rectal, como rea de menor ecogenicidade; contudo, cerca de 40% dos carcinomas da prstata so iso-ecognicos, no tendo por isso traduo.(1) Alm disso, outras alteraes, tais como focos de prostatite e atrofia focal, surgem tambm como reas hipoecognicas.(2) Portanto, a ecografia trans-rectal tem papel limitado na deteo e estadiamento do carcinoma da prstata.(3) A utilizao simultnea do Doppler colorido, demonstrando alteraes vasculares nos tecidos, no trouxe vantagem significativa.(4) Em relao utilizao de contraste para ecografia (micro-bolhas), apesar do entusiasmo inicial, at ao momento, no demonstrou aumento valorizvel na acuidade para o diagnstico e/ou estadiamento da ecografia trans-rectal.(5,6) Embora existam estudos que demonstram correlao entre o sinal doppler e o grau de agressividade do carcinoma e risco de recorrncia. A importncia da ecografia reside essencialmente na orientao para realizao de bipsia trans-rectal, e como mtodo para dirigir a braquiterapia de baixa dose. Novas formas de tratamento - crioterapia e hiperteremia podem utilizar a ecografia transrectal para orientao; o mesmo acontece com outras tcnicas emergentes, como os ultrassons de alta intensidade (HIFU) e tcnicas de injeo direta de agentes oncoliticos. Contudo, mesmo para este fim, a Ressonncia Magntica comea a ser utilizada com resultados superiores. TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA A T.C. no permite a observao da normal anatomia zonal da prstata, nem distingue tecido tumoral da prstata normal ou vesculas seminais; no tem por isso qualquer papel no diagnstico e estadiamento local. A T.C. pode apenas ser til no estadiamento ganglionar, sendo contudo limitada o critrio apenas morfolgico e com uma sensibilidade de 36-39%, quando se utiliza o valor de 8 mm para o eixo curto das adenopatias.(7) Atualmente a grande maioria dos casos de carcinoma da prstata diagnosticada precocemente e, atendendo baixa tendncia metastizao ganglionar destes tumores, e pequena sensibilidade da T.C. (baseada apenas na dimenso dos gnglios > 1 cm) esta tcnica tem pouca utilidade, devendo ficar reservada para os casos
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com valores de PSA superior 30 ng/ml, score de Gleason maior que 7, ou nos tumores com estadios clnicos T3 ou superior.(8) Contudo, a sua especificidade para metastizao ssea alta, embora com baixa sensibilidade. O exame de T.C. pode ser normal em casos de metastizao ssea diagnosticada por radioistopos; permite, no entanto, melhor que aquela tcnica, o diagnstico diferencial entre situaes benignas e malignas em que ocorra aumento de fixao do radioistopo.(9)
Figura 1 Carcinoma da prstata em TC.
A Adenopatia da cadeia obturadora. B Metstases sseas. RESSONNCIA MAGNTICA A R.M. permite a observao da anatomia zonal da prstata, com excelente resoluo, possibilitando a avaliao e extenso local do carcinoma da prstata. Para o estudo por R.M. necessria a utilizao de alto campo magntico. Os equipamentos de 1.5 Tesla carecem de utilizao de antena endo-rectal para obter resoluo suficiente. A utilizao de equipamentos de campo magntico mais potente 3 Tesla permite obter maior resoluo e maior rapidez na aquisio das imagens convencionalmente utilizadas sequncia T2. Os equipamentos de campo magntico mais potente oferecem outras possibilidades utilizao de novas tcnicas de diagnstico(10) RM funcional: difuso, espectroscopia e estudo dinmico. Assim, a utilizao de um campo magntico mais potente no estudo da prstata, pode resultar em melhor deteco, localizao e estadiamento da leso tumoral.(11) No estudo efectuado por Sosna et al,(12) no se verificou diferenciao significativa na qualidade da imagem obtida com a utilizao de antena body phased-array em equipamentos 3 Tesla, comparando com antena endo-rectal em equipamentos 1.5 Tesla. Heijmink et al(10) reportam sensibilidades de 73% e 80% e especificidades de 97% e 100% respectivamente com antenas body phased-array e endo-rectal em equipamentos de 3 Tesla.
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IMAGIOLOGIA
A utilizao de antenas de corpo phased-array de mltiplos canais, permite a observao da prstata sem recorrer a utilizao de antena endo-rectal,(22) o que alm de maior comodidade, evita distoro da imagem por compresso, da zona perifrica da prstata. O uso da antena endo-rectal pode dificultar a visualizao da zona perifrica (distoro por compresso) sobretudo em prstatas de volume aumentado. Por outro lado evita artefactos com perturbao de imagem em tcnicas mais sensveis como as funcionais difuso, espectroscopia e estudos dinmicos.(10) O aumento da resoluo temporal (tempo de aquisio menor) permite melhor avaliao dos parmetros farmocinticos, quando se utilizam tcnicas dinmicas com contraste.(12)
Figura 2 Aspecto normal da prstata na sequncia T2
A Vesculas seminais B Tero mdio da prstata, onde se observa bem a anatomia zonal Actualmente, na nossa prtica clnica, o estudo da prstata realizado em RM 3 Tesla de 30 canais, com antenas de corpo phased-array de 18 canais, em combinao com vrios elementos da antena spine array. Se previamente o doente foi submetido a bipsia, o intervalo entre esta e o exame dever ser de 4 a 8 semanas, consoante o nmero de punes efetuadas naquela tcnica, para evitar que a presena de sangue perturbe a deteo da leso. Sistematicamente obtem-se imagens ponderadas em T1 no plano axial (para detetar eventuais focos hemorrgicos) e T2, nos planos axial, coronal e sagital. Posteriormente, fazemos a avaliao por difuso, espectroscopia e estudo dinmico, aps contraste endovenoso. Nas imagens ponderadas em T2, o carcinoma da prstata surge com hipo-sinal relativamente ao aspecto normal hper-intenso da glndula perifrica.(13, 21) A maioria dos carcinomas da prstata, tem origem glandular, surgindo na zona perifrica - 70% de todos os tumores localizam-se na zona perifrica, cerca de 20% na zona de transio e 10% na zona central. Destes ltimos, a maioria tem focos adicionais na zona perifrica.(13) Em doentes com valores de PSA aumentados e bipsias negativas, dever ter-se em maior ateno, no estudo de R.M., a zona de transio e a vertente anterior da zona perifrica, pois estas reas no so geralmente abrangidas pela bipsia trans-rectal.
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Figura 3 Estudo da prstata ps-bipsia A Imagem T1 com reas de hper-sinal que correspondem aos focos hemorrgicos B Imagem T2 onde se verifica que os focos de hemorragia aparecem como zonas de hipo-sinal - aspecto idntico a eventuais focos de carcinoma
Figura 4 rea de hipo-sinal na zona perifrica, bem como na zona de transio
A importncia da R.M. no diagnstico do carcinoma da zona de transio resulta de vrios factos.(17) Estes tumores so de difcil acesso percepo por toque rectal. A bipsia guiada por ecografia, geralmente no abrange a zona de transio da prstata. Estes doentes geralmente tm valores de P.S.A. srico mais elevados embora tenham, geralmente, melhor prognstico. particularmente difcil o diagnstico diferencial entre o carcinoma da zona de transio e a hiperplasia prosttica benigna, porque ambos os casos podem surgir como reas de hipo-sinal em T2; contudo, tipicamente, os ndulos de hiperplasia so arredondados, com contorno hipo-intenso e no invadem o estroma fibromuscular anterior.
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IMAGIOLOGIA
Quadro I
Critrios sugestivos de carcinoma da zona de transio Hipo-sinal homogneo no seio da zona de transio Leso com contorno irregular Ausncia de halo hipo-intenso (geralmente visvel nos ndulos adenomatosos) Interrupo da pseudo-cpsula cirrgica Envolvimento da uretra ou do estroma fibro-muscular anterior Morfologia lenticular da leso
Figura 5 Hiperplasia nodular e carcinoma de zona de transio A Aspecto da hiperplasia nodular focal em R.M. T2 ndulos relativamente bem circunscritos com halo hipo-intenso. B Carcinoma da prstata da regio mediana da zona de transio rea de hipo-sinal homognea de limites imprecisos, havendo tambm um foco associado na vertente esquerda da poro perifrica. C e D Invaso da poro perifrica da prstata (cpsula cirrgica).
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Actualmente a RM constitui um mtodo mais sensvel para estadiamento prcirrgico do carcinoma da prstata Os avanos em R.M. (alta potncia do campo magntico e antenas que permitem maior resoluo anatmica) aliados maior experincia do observador, aumentaram consideravelmente a capacidade deste mtodo neste campo. A visualizao dos feixes neuro-vasculares e do seu eventual envolvimento pelo carcinoma perifrico, pode permitir informao adicional importante para o ajustamento da tcnica teraputica especfica.(23) A extenso extra-capsular deve ser suspeitada(5,8) quando se verifica um contacto capsular de cerca de 2 cm, ou quando h deformao da cpsula, sendo mais especfico quando h evidncia de interrupo da cpsula e extenso direta do tumor ou assimetria morfolgica dos feixes neuro-vasculares.(15-23)
Figura 6 Carcinoma da prstata da zona perifrica com extenso trans-capsular.
A Interrupo da cpsula e extenso aos tecidos peri-prostticos com aspecto espessado dos feixes neuro-vasculares esquerda B Imagens de difuso C Sobreposio das imagens ponderadas em T2 e difuso Quadro 2
Critrios de extenso extra-capsular em R.M. Assimetria dos feixes neuro-vasculares Envolvimento dos feixes neuro-vasculares pelo tumor Deformao do contorno da prstata, de aspeto angular Margem irregular ou espiculada do contorno prosttico Obliterao do ngulo reto-prosttico
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IMAGIOLOGIA
Figura 7 Envolvimento das vesiculas seminais pelo carcinoma da prstata.
Quadro 3
Critrios de envolvimento das vesculas seminais Distoro ou perda da normal arquitetura da vescula seminal. Hipo-sinal difuso no seio da vescula seminal. Hipo-sinal focal na vescula seminal, mas com efeito de massa. Alargamento dos canais ejaculadores, com aspecto hipo-intenso. Extenso direta do tumor da base da prstata vescula seminal
H, no entanto, vrias entidades que podem surgir nas imagens T2, com sinal idntico ao do carcinoma da prstata, tais como focos hemorrgicos ps-bipsia, prostatite crnica, cicatriz, hiperplasia fibro-muscular e alteraes secundrias a teraputica hormonal ou ps-radioterapia.(24) A biopsia demonstrou corresponder a uma rea de prostatite crnica.
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Figura 8 Prostatite crnica A Aspecto hipo-intenso da vertente perifrica da prstata, compatvel com carcinoma. B Ausncia de restrio em difuso. C e D Normalidade do estudo por espectroscopia.
RM FUNCIONAL Imagem por difuso A imagem R.M difuso, dependente do movimento browniano das molculas de gua nos tecidos biolgicos, sendo sensvel em demonstrar restrio difuso, que ocorre nos tumores, devido ao aumento de celularidade e fibrose. Os estudos actuais(25,28) mostram aumento evidente na sensibilidade diagnstica da R.M. na deteo de carcinoma da prstata quando se associa esta tcnica funcional s imagens convencionais de T2(28-30) devendo por isso fazer parte integrante de todo o estudo de R.M. da prstata. Alm disso, esta tcnica pode permitir avaliar a agressividade do carcinoma da prstata.(26) O carcinoma da prstata, localizado na zona perifrica ou na zona de transio, surge com restrio de difuso (hper-sinal). Estas imagens tm baixa resoluo anatmica, sendo aconselhvel a fuso dessas imagens com as imagens em ponderao T2.
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IMAGIOLOGIA
Figura 9 Pequeno tumor do pex da prstata. A rea com hipo-sinal na vertente esquerda do pex da prstata, com difcil percepo na imagem ponderada em T2. B Foco de restrio de difuso bastante evidente na mesma localizao. C Imagem mais evidente do carcinoma aps fuso das imagens T2 e difuso.
Espectroscopia A espectroscopia por R.M. da glndula prosttica, fornece informao metablica acerca do tecido prosttico, demonstrando as concentraes relativas de citrato, creatina, colinae poliaminas. O tecido prosttico normal, apresenta alta concentrao de citrato - mais elevado na zona perifrica. Na presena de carcinoma da prstata, verifica-se diminuio acentuada dos nveis de citrato. Esta diminuio est intimamente ligada aos nveis de zinco. Nas clulas prostticas normais, os nveis de zinco so muito elevados, inibindo a enzima aconitase, o que evita a estereoisomerizao do citrato a isocitrato e posterior oxidao pela enzima isocitrato desidrogenase no ciclo de Krebs. Por outro lado, no carcinoma da prstata, ocorre uma subida dos nveis de colina, o que est relacionado com o aumento do turn over fosfolipdico da membrana celular, dependente da maior ou menor proliferao do tecido tumoral. Como se observa no traado espectral, os picos de colina e creatina esto muito prximos. Para fins prticos, utiliza-se a relao do conjunto colina-creatina vs concentrao de citrato.
Figura 10 Espectroscopia. A Espectro do tecido prosttico normal citrato elevado; B Espectro de tecido de carcinoma da prstata relao colina/creatina-citrato.
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Em equipamentos 3 Tesla, obtm-se espectros de alta qualidade, mesmo no utilizando antena endo-rectal.(31,32)
Figura 11 Pequeno Carcinoma da vertente direita da zona perifrica. A Imagem ponderada em T2 - zona de hipo sinal, correspondendo ao foco tumoral B Restrio da difuso na mesma localizao.
De acordo com Kurhanewicz et al,(33) na zona perifrica considera-se representativo de provvel carcinoma, a existncia de voxels com 2 desvios standard na relao colinacreatina/citrato em relao ao restante tecido prosttico; uma relao colina-creatina/citrato superior a 3 desvios standard. ser altamente sugestivo de carcinoma. Em associao com um score de Gleason superior ao normal, a R.M. englobando espectroscopia, tem potencial para estimar de modo no invasivo a agressividade do carcinoma da prstata.(34) Esta tcnica tem ainda utilidade na deteo do carcinoma da prstata na zona de transio. semelhana dos estudos convencionais de R.M., esta tcnica tambm prejudicada pela realizao prvia de bipsia. Scheidler et al (35, 36) demonstraram uma sensibilidade e uma especificidade para deteco de carcinoma da prstata de 91% e 95%, respectivamente, quando combinamos a espectroscopia imagem convencional de Ressonncia Magntica.
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IMAGIOLOGIA
Figura 12 Recidiva aps braquiterapia A Foco de hipo-sinal na vertente esquerda da zona perifrica B e C Restrio da difuso na mesma localizao. D Espectroscopia - aumento da relao colina/citrato (5.3), representada pela cor verde
De salientar ainda a utilidade desta tcnica quando associada s sequncias convencionais de R.M. (RM + RME), no diagnstico da recidiva tumoral o conjunto destas tcnicas demonstrou maior sensibilidade que a bipsia em sextante e o toque rectal.(34) Estudo dinmico Esta tcnica baseia-se na angiognese tumoral. Mltiplos estudos demonstraram que os parmetros de realce, tais como o tempo de trnsito, o fluxo sanguneo, e a permeabilidade vascular, so francamente superiores em tecidos tumorais, em relao ao tecido normal.(36,38-42) Dos vrios parmetros possveis de anlise no estudo dinmico, aps contraste endovenoso, o pico relativo de realce, tem demonstrado ser o mais sensvel na deteco de carcinoma da prstata na zona perifrica, bem como na zona central. Na zona central existem muitos factores que podem ocasionar falsos positivos, tal como a hiperplasia nodular, baixando a capacidade de diagnstico deste mtodo nesta regio da prstata. Os dados actuais da aplicao desta tcnica apontam para uma sensibilidade de 96% e especificidade de 97% na deteco do carcinoma da prstata na zona perifrica.(36)
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Figura 13 Estudo Dinmico aps injeco endovenosa de gadolnio num caso
de carcinoma da prstata. CONCLUSES Os equipamentos de Ressonncia Magntica 3 Tesla permitem o estudo da prstata, em alta resoluo e sem utilizar antena endo-rectal, com benefcios mltiplos. Em Ressonncia Magntica a sequncia T2, tem sido largamente utilizada como mtodo de deteo e estadiamento de carcinoma da prstata. Contudo, a sua especificidade como tcnica isolada demonstrou-se insatisfatria, tendo no entanto, grande sensibilidade. portanto, necessrio que no exame de rotina, se associem a esta tcnica, os estudos funcionais difuso, espectroscopia e exame dinmico com contraste endo-venoso os quais tm elevada especificidade. Assim, o conjunto destas tcnicas tm uma sensibilidade e especificidade na deteo do carcinoma da prstata que ultrapassam os 95%.
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Helena Pena, Lucilia Salgado
Medicina Nuclear
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MEDICINA NUCLEAR
Medicina Nuclear
Helena Pena, Luclia Salgado 1. DIAGNSTICO A investigao com o objetivo de avaliar por imagem o tumor primitivo tem seguido um longo trajeto, com recurso a mltiplas abordagens (tais como a imunocintigrafia 111In/99mTcanti-PSMA ou o 11C-Acetato PET/CT), no entanto, sem impacto na rotina clnica. Os resultados obtidos com a 18F-Fluorocolina (FCH) PET/CT suplantaram as anteriores abordagens, tornando-a no exame que melhor permite atualmente a visualizao do envolvimento prosttico e da possvel extenso s estruturas adjacentes. 2. ESTADIAMENTO INICIAL Imagens Quando? No estadiamento inicial de doentes com carcinoma da prstata, o recurso a mtodos de imagem apenas se justificar: - segundo as guidelines NCCN em doentes com esperana de vida > 5 anos: - T1 e PSA >20 ng/ml ou Gleason 8 (ou ambos) - T2 e PSA >10 ng/ml ou Gleason 8 (ou ambos) - T3 ou T4 - segundo as guidelines EAU: - PSA >20 ng/ml ou Gleason 8 ou doentes sintomticos A Cintigrafia ssea de corpo inteiro A cintigrafia ssea planar de corpo inteiro continua a ser o exame de eleio na deteo de leses sseas distncia, no apenas pela sua elevada sensibilidade, mas tambm pela acessibilidade, facilidade de execuo e elevada relao benefcio/custo. A Cintigrafia ssea tomogrfica (SPECT/CT) Perante uma leso nica detectada por cintigrafia planar, e afim de aumentar a especificidade, recorrer-se- localizao tomogrfica mais minuciosa da leso por SPECT/CT.
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F-Fluorocolina (FCH) PET/CT
Apesar dos valores de sensibilidade, especificidade, preditivo positivo e negativo, assim como de preciso ainda muito variveis, a 18F-FCH PET/CT representa o exame mais preciso para estadiar o cncro da pstata de risco intermdio ou alto, de forma noinvasiva. Permite identificar envolvimento ganglionar no facilmente detetvel por CT convencional (5-10 mm) e em regies no habitualmente includas na disseo linftica plvica. Tambm pode servir de guia para o planeamento da braquiterapia.
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F-Fluoreto PET/CT
O fluoreto altamente sensvel na deteo de metstases sseas. Comparativamente cintigrafia ssea planar, ao SPECT sseo e ao 18F-FDG PET, em doentes com carcinoma da prstata localizado de alto risco ou com metastiza-
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o, a sensibilidade e especificidade na deteo de metstases sseas superior com 18 F-Fluoreto PET/CT. Comparativamente ao 18F-FCH PET/CT, o 18F-Fluoreto PET/CT apresenta sensibilidade sobreponvel, mas menor especificidade, pelo que se recomenda reservar a sua utilizao para doentes com 18F-FCH PET/CT negativa com leses esclerticas.
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F-FDG PET/CT
A fraca avidez da maioria das clulas do cancro da prstata para a glicose no s torna este exame de reduzido valor na abordagem diagnstica do cancro confinado ao rgo, como fornece 18F-FDG PET (com ou sem CT) uma sensibilidade insuficiente para a deteo de doena metasttica, sobretudo ssea (18%), sendo contudo superior sensibilidade do CT isolado. A 18F-FDG PET/CT tambm no apresenta sensibilidade reconhecida para o estadiamento linftico plvico pr-operatrio. Outros radiofrmacos para PET/CT O crescente conhecimento da complexidade biolgica envolvida na doena oncolgica prosttica (metablica, apopttica, angiognica, etc.) continua a impulsionar a investigao de uma multiplicidade de novos marcadores biolgicos (radiofrmacos): 11 C-Metionina (transporte aminocido e sntese proteica); 18F-FDHT (marcador de recetores androgneos); 18F-FACBC (aminocido); 18F-DCFBC (PSMA); 123I-MIP1072 (PSMA); 124I anti-PSCA (stem cell Ag); 68Ga-BAY 86-7548 (antagonista bombesina); 111In-DOTA-ZIGF1R:4551 (IGF-1R), etc. A Linfocintigrafia prosttica / Deteo de gnglio-sentinela A disseo do gnglio sentinela (SLND) radioguiada, recomendada como opo pela Associao Europeia de Urologia (EAU) substituiu em vrios centros a extensa linfadenectomia tradicional no estadiamento do carcinoma da prstata (T1-2, N0, M0). Trata-se dum procedimento fivel para o estadiamento gnglionar at ao score 8 de Gleason, com uma taxa de deteo intraoperatria de 98% e um valor de falsosnegativos de 6%. Esta tcnica permite a deteo de gnglios frequentemente positivos na rea ilaca comum para alm da juno ureteral, habitualmente no abrangidos na disseo linftica standart.
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MEDICINA NUCLEAR
Medicina Nuclear no Estadiamento Inicial do Cncro da Prstata RECOMENDAES - No Estadiamento Loco-regional 18 F-Fluorocolina (FCH) PET/CT: Exame que melhor permite atualmente a visualizao do envolvimento prosttico e da possvel extenso s estruturas adjacentes. - No Estadiamento Distncia Cintigrafia ssea de corpo inteiro + eventual SPECT/CT: Continua a ser o exame de eleio (melhor relao benefcio/custo) na deteo de leses sseas distncia 18 F-Fluorocolina (FCH) PET/CT: Exame com melhor especificidade na deteo de leses distncia.
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MEDICINA NUCLEAR
3. SEGUIMENTO E AVALIAO TERAPUTICA CINTIGRAFIA SSEA Est indicada a sua realizao no seguimento dos doentes em que o valor de PSA apresenta uma subida em relao ao valor basal aps teraputica (cirrgica ou hormonal) ou em doentes que apresentem sintomas dolorosos sseos ou incapacidade funcional. Deve ser o primeiro mtodo de diagnstico na suspeita de metastizao ssea, pela alta sensibilidade na deteco de leses osteoblsticas. A cintigrafia ssea tem alm disso, precocidade na deteco de leses osteoblsticas, uma vez que a visualizao destas leses depende do seu metabolismo e no de alteraes no seu teor de clcio, como necessrio para a visualizao por mtodos radiolgicos. Esta precocidade pode ser de 6 meses a 1 ano em relao aos estudos radiolgicos (Rx esqueleto ou TC). Um dos problemas da cintigrafia ssea a sua baixa especificidade. A especificidade pode ser aumentada com a experincia do mdico especialista que realiza o exame, nomeadamente no reconhecimento de padres diagnsticos, ou associando estudos radiolgicos dirigidos s leses equvocas na cintigrafia ssea. O alto valor predictivo de uma cintigrafia ssea negativa justifica, na grande maioria dos doentes, que no haja necessidade de realizar outro exame para despiste de metastizao ssea. As leses osteoblsticas nicas so as que obrigam sempre a esclarecimento radiolgico adicional, que pode, por vezes, chegar necessidade de esclarecimento histolgico, com bipsia. A cintigrafia ssea pode tambm detectar as leses com risco de fractura e que necessitam de teraputica mais urgente. Apresenta-se em seguida, um flow-chart de diagnstico que reflecte as opes indicadas em funo dos resultados da cintigrafia ssea.
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A cintigrafia ssea est tambm indicada na avaliao de resposta teraputica, nomeadamente hormonoterapia, RT ou QT, nos doentes com metastizao ssea conhecida. TOMOGRAFIA DE POSITRES (PET/CT) PET/CT com 18F-FDG A imagem tumoral com FluoroDeoxiGlicose marcada com 18F (18F-FDG) baseiase na premissa de que h uma taxa de utilizao de glicose aumentada nos tecidos malignos. Essa taxa est muito aumentada nos tumores com alto grau de malignidade. Nos tumores com baixo grau de malignidade encontram-se menores taxas de metabolismo da glicose. Os tumores prostticos tm baixa actividade glicoltica e, por isso, apresentam baixa captao de 18F-FDG. Uma alta percentagem de tumores prostticos so de crescimento lento e baixa agressividade. Assim, a PET com 18F-FDG no tem indicao no seguimento ou avaliao teraputica da grande maioria dos doentes com carcinoma da prstata. Pode ter alguma utilidade em doentes com tumores muito agressivos, em que a captao de FDG pelas leses seja suficiente para garantir a sensibilidade do exame. PET/CT com 18F-FuoroColina Em 1997 foi introduzida a 18F-FluoroColina como marcador oncolgico em PET. A colina um precursor da FOSFATIDILCOLINA, um fosfolpido necessrio para a sntese da membrana celular.Os tumores malignos caracterizam-se por um incremento na sntese de membranas celulares, o que constitui um reflexo indirecto de proliferao celular. Os tecidos malignos tm uma elevada captao de colina, em relao aos tecidos sos, permitindo a identificao e localizao das leses. A PET/CT com 18F-FCH no parece ter um impacto muito significativono diagnstico de recorrncia at que os valores de PSA ultrapassem 4 ng/ml. Permite a deteco simultnea de recidiva local, recidiva ganglionar, metastizao ssea e/ou envolvimento de rgo a distncia. Pode ajudar na excluso de doena a distncia, quando est indicada teraputica local da recidiva.
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MEDICINA NUCLEAR
As indicaes da PET com 18F-FluoroColina so resumidas no quadro seguinte:
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Carlos Lopes, Ferran Algaba, Maria Fernanda Xavier da Cunha, Pedro Oliveira, Rafael Cabrera, Rui Henrique
Anatomia Patolgica
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BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS
Bipsias em sextante Microbipsias

Carlos Lopes; Maria Fernanda Xavier da Cunha INTRODUO O tecido habitualmente disponvel para estudo histolgico das leses da prostata, pode ser de vrios tipos e ter variadas provenincias:(1-6) 1 Fragmentos colhidos por resseco transuretral (RTU), quase sempre para tratamento de situaes de obstruo urinria por hiperplasia benigna da prstata. 2 Ndulos de adenomectomia, tambm quase sempre associados a hiperplasia benignga. 3 Bipsias feitas por agulha (tru-cut) e orientadas pelo toque rectal para reas endurecidas suspeitas de malignidade. 4 Fragmentos de microbipsia feitas atravs de agulhas colocadas em pistolas e com o controle imagiolgico da ecografia trans-rectal. De incio chamavam-se biopsias em sextante porque se colhiam 6 fragmentos, 3 de cada lado: um do vrtice, outro da parte mdia e outro da rea da base.(4,6-12) 5 Peas de prostatectomia radical, resultantes do tratamento cirrgico do adenocarcinoma da prostata.(1-5,11,14,21) A introduo e generalizao das microbipsias da prostata ocorreu a partir da dcada de 80, quando se compreendeu que o aumento dos nveis sricos de PSA constitui um bom momento para se dar incio a procedimentos dirigidos para o diagnstico precoce do adenocarcinoma da prstata, os quais contriburam decisivamente para a deteco de neoplasias em fase assintomtica, num estdio em que o toque rectal pode no detectar qualquer alterao significativa da textura da prstata e em que a nica alterao encontrada o aumento dos nveis sricos de PSA. A prtica da microbipsia teve algumas consequncias importantes que importa salientar:(4,6,21-36) 1 Aumento das taxas de incidncia do carcinoma da prstata e, sobretudo, de neoplasias de localizao intraprosttica, ainda sem metstases. 2 Aparente tendncia para a diminuio das taxas de mortalidade 3 Avanos significativos na compreenso da biopatologia do carcinoma da prstata, com repercusses muito favorveis na identificao das neoplasias que devem ser tratadas e das que no tm de ser tratadas; e na orientao dos doentes para diferentes mtodos e estratgias de tratamento cirrgico, por radiaes e de oncologia mdica. Assim as microbipsias da prstata tm os seguintes objectivos principais: diagnstico, avaliao da agressividade da neoplasia; definio da melhor atitude teraputica para cada caso. Assim se compreende quo importante o conveniente manuseamento das microbipsias desde o momento em que se decide faz-las at elaborao do relatrio histolgico.(4,6,21-36)
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Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha
1. Colheita das microbipsias e nmero de fragmentos colhidos 1.1 Quem realiza as microbipsias? Entre ns so os urologistas e/ou os imagiologistas. Em qualquer dos casos importante sublinhar a necessidade de eles trabalharem em estreita colaborao com patologistas e tcnicos de anatomia patolgica, a fim de que todo o processo de colheita, conservao e envio para o laboratrio de anatomia patolgica decorram de acordo com normas previamente acordadas.(4,6,19-25) 1.2 A colheita dos fragmentos deve ser feita tendo em conta dados clnicos, analticos (PSA), imagiolgicos (ecografia trans-rectal) e, tambm, o toque rectal. Assim, as picadas podem ser feitas: a) De forma padronizada em locais convencionalmente aceites, independentementeda identificao ou no de alteraes (vrtice, parte mdia e base). e/ou b) De maneira dirigida para um determinado local onde se identifique, por imagem ou pelo toque rectal, uma leso cuja natureza se quer esclarecer. 1.3 No existe consenso sobre o nmero de fragmentos que se devem colher em cada lado. Cada servio tem a sua experincia, sendo esse nmero muito varivel: 4, 5, 6, 8 ou mais, de cada lado. O nmero mais praticado de 6 ou 8 fragmentos em cada lado.(4,6,11,19-23) 1.4 Os fragmentos de qualidade que permitem leituras histolgicas adequadas devem ser inteiros, com 2,0 a 2,5cm de comprimento e 1,2mm de espessura, feitos com uma agulha de 16 ou 18 gauge (Fig. 1). Fragmentos de menores dimenses, mais finos, partidos e fragmentados, so de m qualidade e no permitem a leitura adequada das leses.
Figura 1 Microbipsias de qualidade: inteiras e com espessura adequada.
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1.5 Colhidos os fragmentos, eles devem ser imediatamente referenciados e colocados em recipientes apropriados (4,6). Podem ser frascos contendo formol tamponado, ou, preferencialmente, as cassetes de incluso fornecidas pela anatomia patolgica, contendo as esponjas adequadas. O nmero de recipientes pode ser varivel: a) Ou dois recipientes, um com fragmentos do lado direito, outro com fragmentos do lado esquerdo. A mistura de todos os fragmentos colhidos num s recipiente facilita a sua fragmentao e dificulta o seu manuseamento para a incluso. No deve, portanto, ser um procedimento a usar. b) Ou quatro recipientes, dois com fragmentos do lado direito e dois com fragmentos do lado esquerdo (vrtice e metade anterior; base e metade posterior). c) Ou seis recipientes, trs com fragmentos do lado direito e trs com fragmentos do lado esquerdo (vrtice e tero anterior; tero mdio; e tero posterior e base). O ideal, para efeitos de processamento (incluso em parafina e corte no micrtomo) e para identificao do local da bipsia, que cada recipiente no contenha mais do que 3 microbipsias (Fig. 2). d) Ou um nmero de recipientes igual ao nmero de fragmentos colhidos, colocando um fragmento em cada recipiente (Fig. 3).
Figura 2 Trs fragmentos na cassete.
Figura 3 Um fragmento por cassete.
e) Em qualquer uma das circunstncias referidas, se tambm houver fragmentos colhidos de reas identificadas como suspeitas, eles devem ser colocados em recipientes separados e devidamente referenciados. f ) Todos os recipientes devem estar devidamente referenciados, de maneira a que cada fragmento possa ser sempre identificado com os locais de onde foram colhidos. Este dado reveste-se de particular importncia quando se relatam leses suspeitas que justifiquem a realizao de novas biopsias, ficando assim a conhecerse o ou os locais onde se elas devem fazer.
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g) Quando se colocam dois ou trs fragmentos em cada cassete, o anatomopatologista dever encontrar os processos que melhor permitam a sua referenciao ao local de onde foram colhidos. O recurso marcao com tintas de diferentes cores (como a tinta da China) um dos mtodos mais frequentemente usados (Fig. 4).
Figura 4 Microbipsias referenciadas com tinta da China.
2. Incluso em parafina 2.1 Fragmentos enviados em dois recipientes direito e esquerdo Os fragmentos podem ser includos tambm em dois blocos de parafina, direito e esquerdo, o que perfeitamente aceitvel quando o nmero de fragmentos de cada lado relativamente pequeno, no superior a 3. A incluso de maior nmero de fragmentos levanta problemas de orientao e torna impossvel que todos estejam no mesmo plano de corte, o que pode contribuir para aumentar os erros de amostragem. Quando o nmero de fragmentos maior que 3, aconselhvel separ-los de maneira a que seja de 3 o nmero mximo de fragmentos a incluir em cada bloco de parafina. 2.2 Fragmentos enviados em quatro ou seis recipientes, dois ou trs de cada lado. A incluso deve permitir a identificao dos locais onde foi feita a colheita e no deve conter mais do que trs fragmentos por bloco, pelas razes expostas (Fig. 5A).
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2.3 Um fragmento em cada recipiente (Fig. 5B) a) Incluso de cada fragmento num bloco de parafina. Este o melhor procedimento e recomendado em muitos centros de referncia mundial, porquanto permite localizar as leses no local exato onde se situam; tem, contudo, o grande inconveniente de levar ar uma grande sobrecarga de trabalho e a maiores custos, o que pode ser incompatvel com as disponibilidades da maioria servios, sobretudo dos que tm um grande nmero de biopsias prostticas.
Figura 5 Bipsias boas (A e B) e fragmentadas (C,D,E).
2.4 Fragmentao das biopsias (Figs. 5C, D, E). Pode acontecer que os fragmentos de biopsia se partam em fragmentos mais pequenos quando se retiram da agulha para o recipiente e, sobretudo, quando so injetados com presso, o que se no deve fazer.(6,10) O melhor procedimento consiste em estender, com delicadeza, os fragmentos em esponjas apropriadas, colocando-as dentro das cassetes de plstico j referenciadas. Este procedimento obriga a que haja uma aprendizagem do pessoal interveniente na colheita, nomeadamente dos enfermeiros que ajudam o urologista. 2.5 A descrio macroscpica dos fragmentos de biopsia prosttica deve ser feita e relatada, referindo no mnimo: a) Nmero de fragmentos contidos em cada recipiente.
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b) O tamanho, em mm, de cada um desses fragmentos. Se tal no for possvel pode-se, em alternativa, registar apenas o tamanho do fragmento menor e o do maior. 3. Cortes dos fragmentos 3.1 De cada bloco de parafina devem fazer-se sries de cortes de duas profundidades diferentes, estendidos em 2 lminas, uma com cortes mais superficiais, outra com cortes mais profundos. 3.2 Cada lmina deve receber entre 3 a 5 cortes seriados. 3.3 Realizar cortes colados para posterior utilizao em coloraes de imunocitoqumica se vierem a ser necessrias, aconselhvel, mas no mandatrio. A alternativa poder ser guardar as tiras de parafina com os cortes durante 72 horas, o perodo de tempo mximo aceitvel para se decidir da necessidade ou no das coloraes adicionais. 4. Relato histolgico 4.1 O relato histolgico est, naturalmente, condicionado pelo nmero de fragmentos contidos em cada bloco de parafina. 4.2 desejvel o relato individualizado para cada fragmento, o que s possvel quando cada fragmento includo, isoladamente, num bloco de parafina. 4.3 Quando existem vrios fragmentos em cada bloco e correspondente lmina, aceitvel que fragmentos com leses semelhantes tenham um relato comum a todos eles. Se, porm, existem leses diferentes, o relato deve afirmar quantos contm uma leso e quantos contm a ou as outras leses. 4.4 O relatrio deve conter referncia s seguintes situaes, quando presentes. 4.4.1 Ausncia de leses assinalveis. 4.4.2 Adenocarcinoma comum (acinar)(4,6,24-38) 4.4.3 Variantes de adenocarcinoma(4,6,19,24) Adenocarcinoma ductal Adenocarcinoma mucinoso (colide) Carcinoma de clulas em anel Carcinoma adenoescamoso Carcinoma de pequenas clulas Carcinoma sarcomatoide Carcinoma indiferenciado Carcinoide (carcinoma neuroendcrino) Outro (especificar) 4.4.4 PIN de alto grau 4.4.5 Pequenos agrupamento de glndulas pequenas, atpicas e suspeitas (ASAP Atypical Small Acinar Proliferation)
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4.4.6 Sinais de teraputica anterior (sobretudo de radioterapia externa) 4.4.7 - Prostatite crnica (linfoctica) 4.4.8 Prostatite granulomatosa 4.4.9 Atrofia glandular 4.4.10 Hiperplasia ps atrfica 4.4.11 Outro (especificar) 4.5 Se houver adenocarcinoma acinar, comum, devem tambm acrescentar-se os seguintes elementos: 4.5.1 Graus histolgicos de Gleason combinado, individualizados e com o respectivo somatrio (Fig. 6).(1,2,6,11,25-39,33)
Figura 6 Padres de Gleason, ISUP 2005.
a) Os padres histolgicos que definem os diferentes graus de Gleason devem ser conveniente- mente aprendidos, treinados e identificados pelos anatomopa- tologistas, a fim de manter em nveis aceitveis a reprodutibilidade inter e intrapessoal.(4,6,9,30-33) b) Em microbipsias, os graus 1 e 2 de Gleason no so identificados, porque a pequenez do material disponvel no permite observar a totalidade da leso nem ver as suas margens.(6,10,11) Por isso no so aceitveis
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nas microbipsias onde se diagnostica um adenocarcinoma, graus de Gleason inferiores a 3. Os padres de Gleason 1 e 2, se presentes, devem ser referidos como agrupamentos de glndulas suspeitas. c) A variabilidade de padres histolgicos do adenocarcinoma acinar faz com que, em cada neoplasia (em cada biopsia ou em cada lmina histolgica em observao), coexistam, em diferentes propores, mais que um padro. O componente maioritrio o componente primrio.(6,24) O segundo componente mais prevalente o componente secundrio. Quando existe um terceiro componente, tem a designao de componente tercirio. d) O grau de Gleason constitudo pelo grau do componente primrio mais o grau do componente secundrio. G = (p+s). e) Se um tumor tem apenas um padro histolgico, os componentes primrio e secundrio tero o mesmo grau. G = (p+p). f ) No relato do grau de Gleason, devem indicar-se, discriminadamente, cada um dos seus componentes o componente primrio e o componente secundrio (Gleason combinado), bem como o somatrio dos dois (somatrio Gleason). Por exemplo, 4+4=8; ou 3+5=8. g) Nas microbiopsias quando existe um componente secundrio mnimo, com percentagem inferior a 5% do tumor, mas de grau mais elevado, ele deve ser includo no grau de Gleason. Por exemplo se o padro 3 o maioritrio e ocupa 95% do tumor e se h um componente secundrio grau 5 que ocupa apenas 5% do tumor, o grau Gleason dever ser 3+5. h) Em contrapartida, se existir um componente secundrio minoritrio (por exemplo 5% do tumor) mas se for de grau inferior ao do componente maioritrio, ele no deve ser includo no grau. Por exemplo, se o componente maioritrio tem grau 4 e ocupa 95% do tumor e existe um componente minoritrio de grau 3 que em 5% do tumor, o grau Gleason deve ser 4+4=8, e no 4+3=7. i) Tanto nas microbipsias como em produtos de RTU ou de adenomectomia, quando existe um componente tercirio de grau mais elevado que os componente primrio e secundrio, ele deve ser referido no relatrio, mesmo quando muito pequeno, ocupando menos de 5% da rea tumoral. j) Quando o anatomopatologista tiver dvidas na afirmao ou classificao da neoplasia(48-54) ou na atribuio do grau de Gleason, deve solicitar uma segunda observao. 4.5.2 Referncia presena de permeao neural, se ela existir.(6,41-44) 4.5.3 Indicao semiquantitativa da rea do fragmento atingida pela neoplasia(6,24,25) (por exemplo, 1/4, 1/2, 3/4 ou 4/4, isto , a totalidade do fragmento)
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4.5.4 Referncia a crescimento extraprosttico apenas quando ela inquestionvel, isto , quando se identifica tecido adiposo com carcinoma.(6,42,43) 4.5.5 Referncia a PIN de alto grau, se inquestionavelmente presente.(4,6.44-47) 4.5.6 Doentes previamente tratados com radioterapia, podem realizar biopsias caso se suspeite de recidiva tumoral. Em tais casos importante identificar alteraes celulares e tecidulares induzidas pela radioterapia, distinguindo-as da presena de recidiva tumoral. 4.5.7 O relato de leses no neoplsicas coexistentes (prostatite crnica, atrofia glandular, hiperplasia ps-atrfica, outras) recomendvel. 4.5.8 O recurso a formulrios de resposta com figuras, esquemas e grficos aceitvel, bem como a incluso de fotografias histolgicas coloridas da neoplasia 4.5.9 As consequncias inerentes a um diagnstico de adenocarcinoma da prostata obrigam a grande rigor e segurana na sua elaborao. Por isso, menor dvida, o patologista tem o dever de recorrer a estudos adicionais de imunocitoqumica e/ou segunda opinio por um patologista de referncia, como tal identificado pelos pares. 4.6 Se nas biopsias no houver adenocarcinoma, o relato deve referir: 4.6.1 Se no existem leses assinalveis (padro de normalidade histolgica) 4.6.2 Se existem leses ou alteraes, elas devem ser referidas de acorco com apreciao subjectiva (moderadas, intensas ou de intensidade mdia): a) Prostatite granulomatosa b) Prostatite crnica (linfoctica) c) Hiperplasia de clulas basais d) Hiperplasia de clulas claras e) Pequenos agrupamentos glandulares com atipia f ) Adenose esclerosante g) Glndulas de Cowper h) Glndulas de mucosa rectal i) Atingimento das vesculas seminais 5. Classificao morfolgica variantes 5.1 Quando falamos de Carcinoma da Prstata estamos a referir-nos de forma abreviada ao designado adenocarcinoma acinar, entidade que compreende mais de 90% dos casos. Contudo h outros tipos morfolgicos de neoplasias malignas prostticas que ocasionalmente podero estar presentes na glndula e muitas vezes em combinao com o vulgar adenocarcinoma acinar, designadamente: 1) Adenocarcinoma com vacuolos citoplasmticos (antigo signet-ring cell) 2) Adenocarcinoma Foammy-cell 3) Adenocarcinoma mucinoso (colide)
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4) Adenocarcinoma com extravaso focal de mucina 5) Adenocarcinoma ductal (vulgo endometrioide) 6) Carcinoma de pequenas clulas 7) Adenocarcinoma com diferenciao neuroendcrina de tipo clulas de Paneth 8) Adenocarcinoma Pseudohiperplsico A importncia do reconhecimento dos mesmos no s se deve a aspectos puramente morfolgicos como por exemplo a sua graduao de acordo com o novo sistema do Gleason adoptado pela ISUP em 2005, mas tambm por questes de diagnstico diferencial (ex. adenocarcinoma pseudohiperplsico) bem como a implicaes teraputicas (ex. carcinoma de pequenas clulas). Recomendao GPGU a) Indicar no relatrio histolgico sempre que presente, tipo(s) adicional(ais) de adenocarcinomas prostticos bem como a % do mesmo quando se associar ao vulgar adenocarcinoma acinar. b) Graduar os tipos designados de acordo com o novo sistema de Gleason adoptado pela ISUP em 2005. 5.2 Se se tratar de uma variante de adenocarcinoma, os critrios para a aplicao do grau de Gleason podem ser diferentes dos aplicados aos adenocarcinomas comuns.(24,25) 5.2.1 Nos adenocarcinomas atrficos o padro Gleason 3. 5.2.2 Nos adenocarcinomas pseudohiperplsicos o padro Gleason 3. 5.2.3 Nos adenocarcinomas com clulas espumosas, o padro Gleason 3 ou 4, consoante a arquitectura. 5.2.4 No adenocarcinoma mucinoso o padro de Gleason 4, com base no muco extracelular (controverso). 5.2.5 No adenocarcinoma ductal o padro de Gleason 4. 5.2.6 No carcinoma sarcomatoide o padro de Gleason 5. 5.2.7 No carcinoma de clulas em anel, o padro de Gleason 5. 5.2.8 No carcinoma de clulas pequenas, espinocelular e basaloide no se aplica o sistema de Gleason. 6. Causas de erro no diagnstico de adenocarcinoma O diagnstico de adenocarcinoma em microbipsias tem de ser de uma segurana absoluta, sem erros. Poder dizer-se que o relatrio s deve incluir a palavra adenocarcinoma quando o patologista tem a certeza absoluta de que o pode afirmar e que esse diagnstico ser, na totalidade de casos, confirmado por outro patologista que veja a lmina. Os casos em que essa segurana no seja absoluta devem ser considerados duvidosos e, portanto, objecto de investigao adicional.(4,6,46-50)
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6.1 As principais causas major de erro so as seguintes: 6.1.1 Atrofia glandular. 6.1.2 Hiperplasia ps-atrfica. 6.1.3 Achado de agrupamentos de glndulas pequenas e atpicas (ASAP). 6.1.4 Atipia devida radioterapia. 6.2 Outras causas minor de erro em microbipsias prostticas devem ser tambm tidas em conta(6,45-51) 6.2.1 Adenose esclerosante. 6.2.2 Hiperplasia de glndulas do verumontanum. 6.2.3 Hiperplasia de clulas basais. 6.2.4 Glndulas do clon. 6.2.5 Glndulas de Cowper. 6.2.6 Adenoma nefrognico. 7. Investigaes adicionais Nos casos de dvida (habitualmente entre 3 a 5% dos casos) o patologista deve adoptar os seguintes procedimentos.(4,6,24) 7.1 Coloraes de imunocitoqumica 7.1.1 Para identificao de clulas basais a) Queratinas de alto peso molecular 34bE12 b) p63 7.1.2 Para identificao de clulas neoplsicas a) Racemase 7.2 Recurso a segunda opinio por um patologista de referncia.
CONSIDERAES FINAIS A microbipsia da prstata entrou definitivamente no dia a dia da prtica clnica em oncologia urolgica e tem como objectivos major no s o diagnstico mas tambm a previso do prognstico, a orientao teraputica e o estudo de novas alteraes genticas e moleculares importantes para a compreenso da cancerizao glandular da prstata e para a preveno, diagnstico precoce e controle do adenocarcinoma. Acresce que a observao cuidada e relato normalizado de todas as alteraes encontradas nas bipsias constituem fator preditivo importante que se correlaciona com o estdio da doena e com as caractersticas da neoplasia quando a prostatectomia radical o tratamento que se concretiza. Por todas estas razes indispensvel que os patologistas se assumam e sejam, de facto, membros ativos da equipa oncolgica que gere o diagnstico e o tratamento dos doentes.(4,6,24-38,52-54)
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ANEXO 1
Exame n:
Nome:
Lado Esquerdo 1 3 5 7
9 1
Lado Direito 2 4 6 8 1 1
E S Q U E R D O D I R E I T O
Local 1 3 5 Meio 7 Meio 9 11 2 4 6 Meio 8 Meio 10 12
Tama
Carcino Extens Gleas
FOTOGRAFIA
ANEXO 2
Exame n: 999.00 Nome: XXXXXXXXXX
1 3 5 7
9 1
2 4 6 8 1 1
E S Q U E R D O D I R E I T O
Local 1 3
Tama 2,1 2,0
Carcino Extens Gleas SIM NO SIM NO SIM NO NO SIM NO SIM NO NO 2/5 3+3 2/5 3+3 4/5 3+3 3/5 3+3 2/5 3+3
FOTOGRAFIA
5 Meio Frag 7 Meio Frag 9 11 2 4 1,4 1,1 2,0 2,0
6 Meio 1,9 8 Meio 1,7 10 12 2,2 2,1
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Pedro Oliveira
Bipsia prosttica post-radioterapia

Pedro Oliveira Antes de se proceder a uma bipsia prosttica num paciente previamente submetido a radioterapia com inteno curativa, seja braquiterapia seja radioterapia externa necessrio questionarmo-nos sobre o benefcio para o doente da informao potencial obtida pela mesma. Ir ou no condicionar a nossa atitude mdica ou ter apenas valor acadmico? Assim parece-nos lcito confirmar morfologicamente a recorrncia de um carcinoma na prstata se se equacionar uma teraputica curativa post-radioterapia como seja o caso de uma salvage prostatectomy/crioterapia, ou ento se se quiser iniciar uma manipulao hormonal na ausncia de doena metasttica clinica e imagiologicamente detectvel. Como provavelmente as situaes referidas so excepcionais e oferecem uma relao custo/benefcio marginal, sentimo-nos tentados a remeter a deciso de obter uma bipsia prosttica post-radioterapia para um cenrio de estudo controlado em que haja necessidade de confirmar a recorrncia da neoplasia, por exemplo num contexto de avaliao do sucesso de uma determinada tcnica de radioterapia. Fora de um estudo controlado e tirando eventuais situaes de excepo o interesse apenas de satisfao de curiosidade e portanto de natureza puramente acadmica. Como se trata de um mtodo invasivo e com custo e morbilidade para o doente, no nos parece eticamente justificvel recomend-la a menos em situaes excepcionais analisadas caso a caso. Recomendao GPGU Fora do contexto de ensaio controlado, s biopsar os casos em que a deciso teraputica esteja dependente de confirmao histolgica da recorrncia prosttica.
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MANIPULAO DA PEA DE PROSTATECTOMIA RADICAL
Manipulao da pea de prostatectomia radical

Ferran Algaba PELO UROLOGISTA O tratamento de qualquer pea cirrgica comea no momento de obt-la j que da qualidade da sua preservao vai depender a qualidade da sua interpretao. Assim, o cirurgio tem de tentar encaminhar para o patologista a pea da prostatectomia completa sem remover as vesculas seminais j que s se considerar como invaso das vesculas seminais (categoria T3b), quando o componente extraprostatico das mesmas esteja invadido.. No caso de que por razes tcnicas se enviem as vesiculas seminais por separado deve estar identificada a sua lateralidade.. Se durante a cirurgia ocorreu algum precalo (inciso involuntria da superfcie com ulterior preservao da integridade anatmica ou outras situaes) devem contactar o patologista para que tenha isso em conta ao fazer o estudo da pea. Conservao da amostra O ideal seria receber a pea fresca nos primeiros 30 minutos aps a remoo. Esta situao deve ser obrigatria quando se quer obter tecido fresco para estudos de patologia molecular. No caso em que no h obteno de tecido fresco e que tarde algumas horas a chegar patologia, ainda assim prefervel que a pea chegue fresca, mantendo-se no frigorfico. Se, por motivos logsticos no pode ser enviada at ao dia seguinte seria aconselhvel coloc-la dentro de um recipiente de boca larga, para evitar a distoro da pea, com abundncia de formol,a 10%, 10 vezes mais que o volume da prstata e devidamente fechado. PELO PATOLOGISTA A observao macroscpica Verificar a integridade da amostra a partir da base para o pex, a sua contiguidade com as estruturas anatmicas adjacentes, especialmente as vesculas seminais, e as caractersticas macroscpicas dos tecidos, so fundamentais para correlacionar o macroscpico com os achados microscpicos. O prximo passo a separao (se a pea foi enviada, completa) das vesculas seminais. A seco deve ser feita a nvel do colo vesical para separar a poro extraprosttica das vesculas seminais. Uma vez separada das vesculas seminais pesa-se o orgo e tomam-se as medidas dos seus diferentes dimetros. Identificao das margens Para preservar ao mximo a integridade da pea, e, consequentemente, a margem cirrgica, deve-se, em primeiro lugar, pintar com tinta da China a poro exterior
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Ferran Algaba
de toda a pea, preservando a rea da seco das vesculas seminais. Para executar este procedimento podem- se utilizar tintas de cores diferentes, dependendo do lado ou das reas que se queira reconhecer , ou utilizando apenas tinta da china preta identificando depois as reas desejadas (Fig. 1).
Figura 1 Aspecto exterior da prstata. Separao das vesiculas seminais.
Colorao do contorno externo com tinta da china. Corte da pea Deve ser realizada aps marcao da parte exterior do rgo. Se se vo querer amostras de tecido fresco, podem ser obtidas de duas maneiras, ou por puno com agulha, como as bipsias da prstata, ou por seco do rgo. Neste ltimo caso, deve proceder-se o mais cuidadosamente possvel para evitar a distoro anatmica ou o artefato nas margens. Se se procedem a estas seces em fresco, deve ser lembrado que a fixao ulterior da amostra deve ser cuidadosa, e assim no apenas separar e identificar corretamente os cortes feitos, mas tambm aconselhvel um bom sistema de prensa para garantir que as sees se fixem planas. Se no se puder obter amostras de tecido fresco melhor fazer todas as manipulaes antes descritas , aps um ajuste correcto, de acordo com as regras mencionadas. As seces devem fazer-se perpendiculares face posterior (rectal) (Fig. 2). Tem que ter-se um cuidado especial com sees de ambas as extremidades. A nvel da zona do colo vesical, pode ser que fique uma cunha de tecido, pela angulao da uretra, em tal caso, esta cunha pode ser considerada como extremidade do colo. O pex corresponde aos ltimos 5 mm da poro apical. Tanto a regio do colo vesical como o pex seccionam-se perpendicularmente para conseguir vrios cortes e assim poder estudar-se as margens nestas reas da pea (Fig. 3). As outras seces podem ser includas, na sua totalidade ou subsegmentadas. Tanto numa forma ou de outra devem ser sempre identificadas correctamente para que
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MANIPULAO DA PEA DE PROSTATECTOMIA RADICAL
Figura 2 Seces transversais da prstata com diferenciao segundo
o nivel da seco.
Figura 3 Seces perpendiculares da zona do colo da bexiga e do APEX
prosttico para poder estudar o mximo da superficie.
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Ferran Algaba
no momento do estudo microscpico se possa reconhecer onde esto localizadas as leses. No caso de incluso completa da seco pode-se reconhecer um dos lados com uma pequena inciso (aps a pintura com tinta da china). Cortes microscpicos A produo das preparaes microscpicas deve seguir a mesma identificao que se realizou com as seces antes descritas (Fig. 4). Estas regras devem ser seguidas da forma mais escrupulosa possvel, especialmente em relao as margens de resseco j que na avaliao de uma possvel extenso extraprosttica no s se tem em conta a invaso de tecido adiposo ao redor, mas tambm a expanso radial para alm do contorno anatmico da prstata considerado como invaso extraprosttica.
Figura 4 Seces microscpicas correspondentes as seces do orgo.
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RELATRIO ANTOMO-PATOLGICO DA PROSTATECTOMIA RADICAL
Relatrio antomo-patolgico da prostatectomia radical

Rafael Cabrera O relatrio antomo-patolgico de espcimes de prostatectomia radical utilizado para tomar decises relativas necessidade de terapias adjuvantes e para estabelecer o prognstico dos casos individuais. Pode, tambm, ser til para outros fins, designadamente educativos, de investigao, controlo de qualidade, registo oncolgico, etc. importante que os critrios morfolgicos de prognstico relevantes estejam presentes de forma clara e precisa, sem ambiguidades. Os relatrios sinpticos em forma de lista de verificao (check-list) so superiores ao texto livre e esto a tornar-se o standard da prtica no relatrio antomo-patolgico das neoplasias malignas. A Associao de Directores de Anatomia Patolgica e Cirrgica (ADASP) e o Colgio de Patologistas Americanos (CAP) proporcionam listas de verificao protocoladas que permitem o relatrio sinptico de espcimes de prostatectomia radical, que so revistas e actualizadas quando necessrio, e que indicam quais so os elementos requeridos no relatrio e quais os opcionais. Na prtica diria utilizamos essas verses protocoladas, com eventuais modificaes, uma vez que ainda no existem relatrios antomo-patolgicos padronizados no nosso pas. A descrio macroscpica deve incluir as condies em que o espcime foi recebido, o peso da prstata (sem as vesculas seminais), o seu tamanho, a descrio e enumerao dos outros rgos presentes no espcime (vesculas seminais, canais deferentes, colo vesical, etc.), a presena ou ausncia de leses macroscpicas e a localizao e descrio das mesmas (tamanho, consistncia, cor, etc.). Deve incluir tambm a descrio do nmero, tamanho e aparncia dos gnglios linfticos, quando recebidos. No diagnstico final so requeridos o tipo histolgico, o score de Gleason, a localizao do tumor, a quantificao tumoral, a presena ou ausncia de extenso extra-prosttica e sua localizao, a presena de invaso das vesculas seminais e de invaso linfovascular, bem como o estado das margens cirrgicas e o estadiamento antomopatolgico (pTNM). Os restantes elementos so opcionais. RELATRIO ESPCIME DE PROSTATECTOMIA RADICAL Descrio macroscpica: Pea operatria de prostatectomia radical recebida (fixada em formol /fresca), com __g e __x__x__cm. As vesculas seminais medem __cm e os canais deferentes medem __cm. A superfcie prosttica (regular / anfractuosa). Em cortes paralelos entre si e perpendiculares ao eixo uretral. observa-se um tumor amarelo e compacto, com __cm (maior eixo ou 3 dimenses), localizado na zona (perifrica / transicional / central) do lobo (esquerdo/direito /bilateral).
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Rafael Cabrera
observam-se vrios tumores slidos bilateralmente, o maior com __cm (maior eixo ou 3 dimenses) e localizado na zona (perifrica / transicional / central) do lobo (esquerdo / direito). no se observam leses macroscpicas. Vesculas seminais e canais deferentes sem aspectos particulares (ou descrever alteraes). Receberam-se tambm __ gnglios linfticos com __cm, sem alteraes (ou descrever alteraes).
DIAGNSTICO Adenocarcinoma da Prstata: Tipo histolgico: convencional (acinar), ductal, mucinoso, de clulas em anel de sinete, adenoescamoso, de pequenas clulas sarcomatide, indiferenciado, outros. Score de Gleason: ___ = ( ___ + ___), com padro tercirio ___ (se presente)/ /no aplicvel / indeterminado. Localizao do tumor / ndulo dominante: lobo esquerdo/lobo direito/bilateral; zona perifrica/zona transicional/zona central. Proporo (percentagem) da prstata envolvida pelo tumor: __%. Dimenses do tumor (ou ndulo dominante): ___ mm de maior eixo/ou as 3 dimenses. Extenso extra-prosttica: no identificada/presente, focal/presente, estabelecida /no determinvel. Se presente, localizao da extenso extra-prosttica. Invaso das vesculas seminais: no identificada/presente - esquerda - direita bilateral / no determinvel por ausncia da vescula seminal. Margens cirrgicas: no avaliveis/margens cirrgicas negativas para adenocarcinoma invasivo/margens cirrgicas positivas para adenocarcinoma invasivo; positividade unifocal/multifocal; localizao apical, colo vesical, posterior, posterolateral, lateral, anterior, outros (especificar). Alteraes relacionveis com a teraputica (quando aplicvel): presentes /ausentes. Invaso linfo-vascular: presente/no identificada. Invaso peri-neural: no identificada/presente. Leses associadas: hiperplasia nodular/prostatite/PIN de alto grau/outras (especificar). Gnglios linfticos: sem metstases/com metstases. pTNM:
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Score de Gleason Na pea de prostatectomia radical, o score de Gleason o factor prognstico isolado mais relevante, preditor do comportamento clnico e da resposta teraputica. O sistema de Gleason tem vrios princpios bsicos. Classificam-se os padres histolgicos na lupa ou na pequena ampliao, de acordo com a extenso de diferenciao glandular e o padro de crescimento no estroma prosttico. Actualmente utiliza-se o sistema de Gleason modificado pela Sociedade Internacional de Patologia Urolgica. Sistema de Gleason modificado da ISUP 2005 (ver figura 1) Padro 1 Ndulo circunscrito de cinos de tamanho mdio, muito compactos mas separados, uniformes, redondos a ovais.
Figura 1 Esquema de Gleason original (A) e modificao da ISUP em 2005
(B). Padro 2 Como o padro 1, mas menos circunscrito, com infiltrao mnima no bordo tumoral. As glndulas esto mais separadas e no so to uniformes como no padro 1. Padro 3 Unidades glandulares discretas. Tipicamente glndulas mais pequenas que nos padres 1 e 2. Infiltrao entre cinos prostticos no neoplsicos.
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Rafael Cabrera
Variao marcada do tamanho e da forma. Pequenos ndulos tumorais cribriformes e bem circunscritos. Padro 4 Glndulas micro-acinares fundidas. Glndulas mal definidas com lmenes glandulares mal formados. Glndulas cribriformes grandes. Glndulas cribriformes com contornos irregulares. Aparncia hipernefromatide. Padro 5 Essencialmente sem diferenciao glandular, com toalhas slidas, cordes ou clulas isoladas. Comedocarcinoma com necrose central rodeada por massas papilares, cribriformes ou slidas. O score de Gleason a soma dos dois padres mais frequentes de crescimento tumoral (primrio e secundrio); quando h s um padro, este padro primrio dobra-se para obter o score de Gleason; quando h mais do que dois padres, e um desses padres de maior grau que os dois mais frequentes, deve incluir-se no relatrio como padro tercirio, com indicao da percentagem tumoral que representa. O padro tercirio no incorporado na soma do score de Gleason, por exemplo: 7 (4+3), com padro tercirio 5 em 10% do tumor. O score de Gleason deve aplicar-se ao ndulo dominante ou leso mais significativa. No caso de haver vrios ndulos, o score pode ser aplicado separadamente, em cada ndulo, ou pode apenas aplicar-se no ndulo considerado mais relevante.
Extenso extra-prosttica Extenso extra-prosttica o termo preferido para indicar a presena de tumor fora dos limites da prstata. Substitui os termos penetrao capsular ou invaso capsular. Os indicadores de extenso extra-prosttica so: o envolvimento do tecido adiposo ou do tecido conjuntivo laxo que est no plano do tecido adiposo ou para alm dele, o envolvimento do espao perineural em grandes feixes neurovasculares e a presena de tumor procidente para alm do contorno normal da prstata, ou do msculo liso condensado da prstata, independentemente de estar associada a desmoplasia ou no. A invaso do colo vesical tambm considerada extenso extraprosttica, mas a presena de tumor misturado com fibras musculares na poro apical da prstata no o . Recomenda-se classificar a extenso extra-prosttica como focal ou no focal (estabelecida). A primeira, focal, corresponde presena de algumas glndulas neoplsicas fora da prstata ou a uma rea tumoral extra-prosttica que envolve menos de 1 campo de grande ampliao (x400) num mximo de duas seces histolgicas. Mais do que isto, considerada extenso no focal (estabelecida).
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METSTASES GANGLIONARES O estadiamento cirrgico ganglionar no tratamento local do carcinoma prosttico tem vindo a tornar-se cada vez mais uma raridade no s pela emergncia de mtodos imagiolgicos mais precisos como seja o caso da Ressonncia Magntica ou a PETCT, mas tambm por uma mudana de perfil de doentes submetidos a prostatectomia radical: mais novos, com tumores em estdio T1c e valores de PSA inferiores a 10 ng/ml, que tornam pouco rentveis a tradicional linfadenectomia associada Prostatectomia Radical modificada. No momento no h consenso em relao ao benefcio da realizao da linfadenectomia cirurgica sistemtica pelo que cabe ao urologista avaliar caso a caso da sua utilidade e extenso em termos de grupos ganglionares removidos. Os gnglios removidos devem ser enviados ao laboratrio de anatomia patolgica em recipientes separados consoante o grupo ganglionar excisado. O anatomopatologista dever isolar e seguir todos os gnglios isolados. Devero ser includos na totalidade tendo em ateno em bissectar e referenciar de modo a no duplicar a contagem ganglionar. No relatrio dever-se- colocar o nmero total de gnglios isolados e no caso de haver metstases o numero de gnglios em que tal se verifica bem como a maior dimenso do foco metasttico. Se houver extenso extra-capsular ganglionar o mesmo dever ser referido. Recomendao GPGU a) Avaliar caso a caso o benefcio do estadiamento cirrgico ganglionar plvico. b) Nos casos a efectuar, decidir caso a caso a extenso da linfadenectomia. c) Submeter os grupos ganglionares em recipientes separados e corretamente identificados. d) Isolar todos os gnglios e inclu-los na totalidade. e) Referir o nmero de gnglios isolados, o nmero com metstases e a dimenso do maior foco metasttico bem como da eventual existncia de extenso extra-capsular ganglionar.
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Rafael Cabrera
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ESTADIAMENTO DO CARCINOMA DA PRSTATA
Estadiamento do carcinoma da prostata

Carlos Lopes, Rui Henrique INTRODUO Como acontece com as demais neoplasias malignas, tambm no carcinoma da prstata a definio do estdio em que se encontra a doena constitui momento importante e decisivo para definir a estratgia teraputica mais adaptada e para prever o prognstico traduzido em termos de intervalo livre de doena e mortalidade. O sistema de estadiamento do carcinoma da prstata tem como base as categorias TNM propostas pelo American Joint Comittee on Cancer (AJCC), que se fundamentam nos seguintes parmetros: Tamanho, a extenso do tumor primrio (categoria T) Extenso, ou no, da neoplasia aos gnglios linfticos regionais (categoria N) Existncia ou no de metstases a distncia (categoria M) O valor do PSA no momento do diagnstico O score (grau combinado) de Gleason, identificado nas biopsias da prstata ou nas peas de prostatectomia.
Existem dois tipos de estadiamento no carcinoma da prostata: clnico (c) e patolgico (p). O estadiamento clnico feito com base nos dados colhidos pelo clnico atravs do exame fsico, do resultado das biopsias, do toque rectal e dos meios imagiolgicos a que recorrer. O estadiamento patolgico baseia-se no estudo histolgico do material colhido cirurgicamente para tratamento da neoplasia; concretamente, no que prostata diz respeito, na avaliao do tamanho e da extenso da doena encontrada na pea de prostatectomia radical. Quer isto dizer que nos doentes que so tratados com radioterapia ou hormonoterapia, sem recurso prostatectomia radical, o estadiamento patolgico no pode ser feito. Tanto o estadiamento clnico como o patolgico usam as mesmas categorias. Contudo no estadiamento patolgico a categoria T1 no existe. O que distingue, contudo, o estadiamento clnico do estadiamento patolgico a acuidade na atribuio de cada categoria, em particular no que se refere ao parmetro T. De facto, sabe-se que 40 a 60% dos casos clinicamente estadiados como cT2, so re-estadiados patologicamente como pT3. Isto significa, portanto, que os tumores prostticos tendem a ser sub-estadiados clinicamente. CATEGORIAS TNM CATEGORIA T O tamanho e a extenso local do carcinoma da prostata (T) subdivide-se em T1, T2, T3 e T4. Dentro de cada uma destas subcategorias T h, tambm, subdivises: T1: Tumores confinados prstata, no palpveis ao toque rectal e, habitualmente, no visveis ecografia.
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Carlos Lopes, Rui Henrique
T1a Carcinoma incidental, achado por acaso em material de resseco transuretral da prstata (RTU-P) realizada para tratamento de hiperplasia benigna, presente em menos de 5% do tecido removido. T1b Carcinoma incidental, achado por acaso em material de RTU-P, presente em mais de 5% do tecido removido. T1c Carcinoma detetado em bipsias prosttica, motivada por aumento dos nveis sricos do PSA. Tal como referido anteriormente, a categoria T1 corresponde sempre a um estadiamento clnico. T2: Tumores confinados prstata, detetveis ao toque rectal e podendo ter traduo imagiolgica ecografia transrectal. T2a O carcinoma est confinado a um dos lados (direito ou esquerdo) da prstata e no ocupa mais de 50% desse volume. T2b O carcinoma est confinado a apenas um dos lados (direito ou esquerdo) da prstata mas ocupa mais de 50% desse volume. T2c O carcinoma atinge ambos os lados da prstata. Como se referiu, a categoria T2 suscetvel de um estadiamento clnico mas s pode ser afirmada com certeza no estadiamento patolgico. T3: O carcinoma apresenta extenso extraprosttica, podendo atingir as vesculas seminais. T3a O carcinoma estende-se aos tecidos extraprostticos, no atingindo as vesculas seminais. T3a O carcinoma invade as vesculas seminais, uni ou bilateralmente. O estadiamento T3 pode ser clnico, mas s confirmado em peas de prostatectomia radical onde se realiza o estadiamento patolgico. A acuidade clnica para identificao de tumores T3 bastante superior referida para os tumores T2. T4: O carcinoma estende-se a outros rgos e/ou estruturas periprostticos, que no as vesculas seminais, como por exemplo: o esfncter uretral, o recto, a bexiga, a parede da cavidade plvica.
CATEGORIA N Envolvimento ou no dos gnglios linfticos regionais pela neoplasia. NX Os gnglios linfticos no foram avaliados. N0 Os gnglios linfticos regionais no tm sinais de invaso neoplsica. N1 Um ou mais gnglios linfticos mostram a presena de clulas neoplsicas.
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CATEGORIA M Presena ou ausncia de metstases a distncia. Os locais mais vezes atingidos por metstases de carcinoma da prstata so os ossos, os gnglios linfticos distantes e, tambm, os pulmes ou o fgado. M0 No se identificaram metstases distncia, incluindo os gnglios linfticos no regionais. M1 Foram identificadas metstases a distncia, incluindo cadeias ganglionares para alm do nvel dos gnglios linfticos regionais. M1a Presena de metstases em gnglios linfticos distantes, para alm dos regionais (cavidade plvica). M1b Presena de metstases sseas. M1c Presena de metstases viscerais pulmo, fgado, SNC com ou sem metstases sseas. ESTADIAMENTO COMBINADO Conhecidas as categorias TNM, o resultado obtido deve ser combinado com o score de Gleason e com o nvel srico de PSA. Caso estes dois valores no sejam conhecidos, o estadiamento deve ser apresentado apenas com as categorias TNM. O estadiamento combinado expresso em numerais romanos, numa escala de I a IV. Este estadiamento combinado importante e necessrio para a definio das opes teraputicas e avaliao do prognstico da doena, traduzido em probabilidade de cura, tempo de sobrevivncia, intervalo livre de doena ou mortalidade. ESTDIO I Uma das seguintes combinaes: a) T1,N0,M0; score de Gleason 6; PSA < 10 ng/ml ou b) T2a, N0,M0, score de Gleason 6; PSA < 10 ng/ml ESTDIO IIA Uma das seguintes combinaes a) T1,N0,M0; score de Gleason = 7; PSA < 20 ng/ml ou b) T1,N0,M0; score de Gleason 6; PSA 10 mas < 20 ng/ml ou c) T2a ou T2b,N0,M0; score de Gleason 7; PSA < 20 ng/ml ESTDIO IIB Uma das seguintes combinaes a) T2c,N0,M0; qualquer score de Gleason; qualquer valor de PSA ou b) T1 ou T2, N0, M0; qualquer score de Gleason; PSA 20 ng/ml
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Carlos Lopes, Rui Henrique
ou c) T1 ou T2, N0, M0; score de Gleason a 8; qualquer valor de PSA ESTDIO III A seguinte combinao a) T3, N0, M0; qualquer score Gleason; qualquer valor de PSA ESTDIO IV Uma das seguintes combinaes a) T4, N0, M0; qualquer score de Gleason; qualquer valor de PSA ou b) Qualquer T, N1, M0; qualquer score de Gleason; qualquer valor de PSA ou c) Qualquer T, qualquer N, M1; qualquer score de Gleason; qualquer valor de PSA Quadro Resumo do Estadiamento do Carcinoma da Prostata
Estdio I T T1ac T2a T12a IIA T1ac T1ac T2a T2a T2b T2b IIB T2c T12 T12 III IV T3ab T4 Qualquer T Qualquer T
1
N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1
M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0
PSA PSA <10 PSA <10 PSA X PSA <20 PSA 10 <20 PSA 10 <20 PSA <20 PSA <20 PSA X Qualquer PSA PSA 20 Qualquer PSA Qualquer PSA Qualquer PSA Qualquer PSA Qualquer PSA
score de Gleason Gleason 6 Gleason 6 Gleason X 1 Gleason 7 Gleason 6 Gleason 6 Gleason 7 Gleason 7 Gleason X 1 Qualquer Gleason Qualquer Gleason Gleason 8 Qualquer Gleason Qualquer Gleason Qualquer Gleason Qualquer Gleason
Qualquer M1 N
Quando o PSA e/ou o Gleason so desconhecidos, o estadiamento faz-se recorrendo apenas ao T.
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Tratamento Diferido Conduta Expectante/ Vigilncia Activa
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TRATAMENTO DIFERIDO CONDUTA EXPECTANTE/ /VIGILNCIA ACTIVA
Tratamento: O Tratamento diferido conduta expectante/vigilncia activa

Jorge Oliveira , Pedro Nogueira da Silva DEFINIO Conduta Expectante (WW) Ou tratamento diferido, descrito na era pr-PSA, definido por uma estratgia de vigilncia passiva, com intervenes, na sua maioria, paliativas a serem iniciadas aps evidncia clnica de progresso local ou sistmica. Vigilncia Ativa/Atenta (AS) Definida por uma estratgica ativa de no tratamento do cancro da prstata, mantendo o doente sobre vigilncia apertada. proposto tratamento com intuito curativo quando houver evidncia de progresso. O racional Evitar possveis efeitos laterais das teraputicas definitivas que podem no ser necessrias. Manuteno da Qualidade de vida e nas atividades dirias normais. Tumores pequenos e indolentes podem no necessitar de tratamento. Diminuio dos custos. Os riscos Perda da oportunidade de cura. Necessidade de interveno em doena potencialmente mais extensa e mais agressiva, aumentando o risco de efeitos secundrios. A ansiedade persistente associada a presena de cancro no tratado. A necessidade de reavaliao peridica, com recurso a toque rectal, determinao do valor de PSA e bipsia prosttica. A incerteza quanto histria natural do carcinoma da prstata (CP) no tratado. Evidncia O CP uma doena frequente, tratando-se do cancro no cutneo mais comum no homem.(1) O seu diagnstico tem aumentado de forma consistente desde a dcada de 80 aps o aparecimento do PSA.(1)
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Uma percentagem elevada de CP diagnosticados na era ps-PSA so esperados como cancros de baixo risco.(2) Doentes com cancro da prstata de baixo risco morrem com maior probabilidade de doenas no relacionadas com o CP.(3,4) Vrias sries de doentes em CE apresentam percentagens de sobrevivncia especfica da doena (DSS) aos 10 anos compreendidas entre os 82-87%.(5,6,7) O European Randomized Study of Screeening for Prostate Cancer (ERSPC), identificou uma reduo de 20% na taxa de mortalidade por CP associada ao screening de PSA em homens entre os 55 e os 69 anos. No entanto foi estimado que seriam necessrios tratar 48 homens por cada morte evitada pelo CP.(8) A publicao do Estudo Goteborg, um sub-grupo do ERSPC, que com um seguimento de 14 anos identificou uma reduo de 40% no risco absoluto de morte por CP no grupo submetido a screening. Neste contexto 12 doentes teriam de ser diagnosticados e tratados para evitar uma morte por CP. De forma mais significativa 40 % dos doentes foram inicialmente tratados com vigilncia activa.(9) Pode-se esperar que a deteco precoce resulte numa diminuio da mortalidade por CP. No entanto, esta reduo realizada custa de um overtreatment que pode ocorrer em at 50% dos homens tratados por CP detectado por PSA.(10) Resultados do estudo comparativo entre a Prostatectomia Radical e WW conduzido pelo Scandinavian Prostate Cancer Group-4 (SPCG-4), conduzido numa era prscreening, revelaram que em doentes com idade inferior a 65 anos existe uma significativa reduo da taxa de morte por CP em doentes submetidos a Prostatectomia Radical quando comparados com WW. Identificaram um risco de morte por CP 7 vezes superior em doentes submetidos a PR em que havia a presena de extenso extracapsular quando comparados com aqueles em que no existia essa extenso. Foi ainda observada um benefcio da PR em doentes com tumores de baixo risco.(11) Resultados j publicados do estudo PIVOT, comparando a RP com WW em homens com CP localizado detectado por screening, demonstraram que, aos 10 anos de seguimento, a cirurgia no reduzia a mortalidade global ou a mortalidade especifica por CP, quando comparada com a conduta expectante, pelo menos para valores de PSAt inferiores a 10 ng/ml ou CP de baixo risco.(12) Os dados actualmente disponveis sobre vigilncia ativa baseiam-se em estudos de cohort ou em dados no maduros de estudos randomizados. Nota-se uma variabilidade na definio dos critrios de incluso, seguimento e de progresso de uns trabalhos para os outros.(13) So aguardados para 2016 os resultados do estudo ProtecT, conduzido no Reino Unido comparando tratamento imediato versus monitorizao ativa.(14) Em 2006 foi aberto um estudo randomizado multicntrico comparando AS versus tratamento imediato, cujos resultados so esperados em 2025.(13)
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DOENA AVANADA Evidncia O tratamento de supresso dos andrognios (TSA) considerada a teraputica de eleio no CP avanado.(15) A TSA est associada a diversos efeitos laterais, tais como: osteoporose, fracturas sseas patolgicas, resistncia insulina; alterao do metabolismo dos lpidos; doena cardiovascular; deteriorao cognitiva, entre outros.(16) A literatura sobre tratamento imediato/diferido nestes estdios da doena so escassos.(13) O Veteran Affairs Research Service Cooperative Urological Reserch Group, realizou o primeiro estudo controlado comparando a orquidectomia imediata ou diferida em doentes com CP avanado e no identificou diferena na sobrevida aos 9 anos.(17) Alguns outros trabalhos comparando TSA imediata versus diferida, demonstraram uma melhoria na progresso livre de doena, nos doentes que iniciaram teraputica imediata, mas sem demonstrarem uma melhoria da sobrevida.(18, 19) O estudo MRC, comparando TSA imediata/diferida em >900 doentes com CP M0-M1, sugeriu uma tendncia de benefcio de sobrevida nos doentes com teraputica imediata, mas que se perdeu com o prolongar do seguimento.(20) O estudo EORTC 30891, apresentou nos seus resultados uma vantagem na sobrevida global em doentes com CP T0-T4 N-N2 M0, tratados com TSA imediata versus diferida, sendo que esta vantagem deveu-se a causas no relacionadas com o CP. A sobrevida especfica por CP no foi estatisticamente significativa.(21) No mesmo estudo, aos 7 anos de seguimento, 49,7% dos doentes do brao do tratamento diferido, iniciaram tratamento, sendo que 25% morreram sem nunca o ter iniciado. No entanto houve uma menor necessidade de cirurgia desobstrutiva em sequncia de uropatia baixa, melhor controlo do da dor, menor nmero de fracturas patolgicas ou menor nmero de casos de compresso ureteral no grupo de doentes submetido a TSA imediata.(21) A administrao de TSA em regime intermitente, est associada a uma menor incidncia de efeitos laterais, sem prejuzo da eficcia.(22) RECOMENDAO Cancro da prstata localizado em estdio T1-T2. Conduta expectante (WW) Se esperana de vida 5 anos.
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Vigilncia activa Considerar como opo, independente da esperana de vida. O traT1 T2a. O traGleason 6. O traPSAt < 10 ng/ml. O tra< 3 fragmentos envolvidos por CP na biopsia e 50% de envolvimento em qualquer fragmento. Considerar como opo se esperana de vida <10 anos T2b T2c. Gleason 7. PSAt 10 20 ng/ml. Seguimento Realizao de Toque rectal a cada 3 meses. Determinao de PSA a cada 6 meses. Repetio de biopsia prosttica a cada 12 meses. Considerar repetio 6 meses a biopsia inicial se esta apresentar menos de 10 fragmentos. Critrios de alerta para atitude interventiva Progresso do grau de Gleason na biopsia, nomeadamente pela presena de Grau 4 ou 5. Presena de tumor em maior nmero de fragmentos ou em maior extenso. Velocidade de duplicao do PSA inferior a 3 anos. Cancro da prstata avanado M0 A teraputica diferida, deve ser considerada como opo. A deciso dever ser tomada numa base individual. Cancro da prstata avanado M1 A teraputica diferida no deve ser considerada como opo no tratamento de doentes com doena metastizada. Poder ser considerada em base excepcional.
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Prostatectomia Radical
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PROSTATECTOMIA RADICAL
Prostatectomia radical
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes H mais de 100 anos que se recorre prostatectomia radical (PR) para tratamento do carcinoma da prstata (CAP) e, hoje ainda, no se conhece mtodo mais eficaz para curar uma neoplasia confinada ao rgo. Consiste na exciso da prstata e vesculas seminais e subsequente anastomose vsico-uretral, sendo frequentemente complementada com linfadenectomia plvica. A sua validade na reduo da mortalidade foi recentemente confirmada num estudo prospectivo com distribuio aleatria, fazendo desta modalidade teraputica do CAP a nica com grau de evidncia 1.(1) A sua eficcia foi demonstrada em tumores localizados de risco baixo a muito alto, sendo o benefcio tanto maior quanto mais elevado o risco.(2) O objectivo a cura da doena, com o mnimo de efeitos secundrios, designadamente mantendo a continncia urinria e a funo erctil, sendo esta conjugao (trifecta) atingida em cerca de dois teros dos doentes.(3) Pode ser realizada por via aberta acesso retropbico ou perineal - ou por via laparoscpica -com ou sem auxlio de braos robotizados. No possvel, com segurana, apontar diferenas significativas nos resultados oncolgicos ou funcionais entre estas modalidades, parecendo haver maior risco de problemas de continncia e de disfuno erctil e menor hemorragia e durao do internamento com as tcnicas minimamente invasivas quando comparadas com a cirurgia aberta.(4, 5) CaP localizado de baixo risco: CT1-T2a e score de Gleason 2-6 e PSA <10 A PR est indicada em doentes com CAP clinicamente localizado e com esperana de vida superior a 10 anos. A taxa de cura mais elevada nos tumores com grau de Gleason, PSA e estdio clinico mais baixos. Tumores detectados incidentalmente em cirurgia por HBP (cT1a e cT1b) podem ser vigiados se bem diferenciados e o PSA ps cirrgico for baixo, mas podem apresentar comportamento agressivo e justificar a realizao de PR, particularmente em doentes com maior esperana de vida.(6) Os principais factores predictivos de progresso parecem ser o PSA pr e psoperatrio e o grau de Gleason.(7) Os tumores clinicamente inaparentes, detectados em bipsia na sequncia de valor de PSA elevado (cT1c) abrangem um largo espectro de agressividade, desde tumores clinicamente insignificantes, at neoplasias de grande agressividade. No existe actualmente forma segura de distinguir os tumores clinicamente insignificantes dos restantes, a despeito da crescente complexidade dos nomogramas propostos.(8) Como regra, a PR deve ser considerada na generalidade destes tumores, devendo a preservao dos feixes neuro-vasculares ser tentada na maioria dos casos. CAP localizado de risco intermdio: cT2b-T2c ou Gleason score = 7 ou PSA 10-20 A Prostatectomia radical uma teraputica padro para tumores da prstata de risco intermdio em doentes com esperana de vida superior a 10 anos. A maioria dos
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doentes includos no estudo prospectivo de distribuio aleatria que comparou PR com atitude expectante estava includa neste grupo, tendo sido demonstrada uma significativa reduo na mortalidade.(1) Estando indicada a realizao de linfadenectomia plvica, a via retropbica prefervel via perineal, seja aberta ou laparoscpica. Resultados oncolgicos da PR em CAP de baixo e mdio risco Os resultados oncolgicos da PR em neoplasias de risco baixo e intermdio so muito bons. Num estudo multi-institucional incluindo 12667 doentes submetidos a PR entre 1987 e 2005, a mortalidade por CAP aos 15 anos foi de 12%, sendo 5% nos de baixo risco.(9) Num outro estudo recente, incluindo 2487 homens com CAP tratado com PR a sobrevivncia livre de recidiva bioqumica aos 10 anos para os tumores de risco baixo e intermdio foi de 92% e 83%, sendo a mortalidade por cancro aos 10 anos de apenas 2%.(10) CAP localizado de alto risco: cT3a, score de Gleason 8-10 ou PSA > 20 ng/ml Apesar do uso generalizado do PSA e da tendncia para o diagnstico de carcinomas da prstata clinicamente localizados, 20-35% dos novos tumores so de alto risco, por apresentarem uma doena localmente avanada, com extenso extracapsular uni ou bilateral (cT3a), um score de Gleason 8 ou um PSA > 20 ng/ml.(11) No existe consenso sobre o tratamento mais indicado para estes doentes. Apesar do risco aumentado de recidiva e progresso da neoplasia aps PR, com necessidade de teraputicas adjuvantes ou de segunda linha, nem todos os doentes tm um mau prognstico.(12) A PR pode ser uma opo em doentes seleccionados com baixo volume tumoral, sem invaso do esfincter uretral ou da parede plvica. O plano teraputico deveria ser elaborado em reunies multidisciplinares, aps discusso com o doente das vantagens e inconvenientes de cada opo disponvel, sendo as circunstncias clnicas individuais relevantes na tomada de decises. CAP localmente avanado: cT3a Embora ainda controverso, existe evidncia crescente de que a PR tem um lugar no tratamento do CAP localmente avanado: Nenhum ensaio demonstrou ainda a superioridade da radioterapia associada hormonoterapia sobre a PR.(13) O tumor cT3a pode estar sobre-estadiado em 13-27% dos casos.(14, 15) Apesar de 33,5-66% destes doentes terem margens cirrgicas positivas, 7,9-49% terem gnglios positivos e 56-78% necessitarem de teraputicas adicionais durante a sua evoluo clnica, foram descritas, aos 10 anos, sobrevivncias livres de progresso bioqumica de 43-59,8% e sobrevivncias especficas para o cancro de 57-92%.(14, 15)
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A obteno de bons resultados oncolgicos e funcionais, com morbilidade reduzida, depende de: Uma adequada seleco de doentes candidatos cirurgia. A utilizao de nomogramas que incluam PSA, estadio clnico e score de Geason, pode ter utilidade na predio do estadio patolgico. Nalgumas circunstncias, pode estar indicada a realizao de TAC, ressonncia magntica ou mesmo puno-bipsia de gnglios suspeitos ou das vesculas seminais, identificando doentes que no beneficiem da opo operatria.(15-17) A realizao da PR em centros de grande volume e por cirurgies com grande experincia.(14, 17, 18) CAP de alto grau: score de Gleason 8-10 Apesar de a maioria dos carcinomas de alto grau terem extenso extra-prosttica da sua doena, a PR pode ser uma opo nalguns deles: 26-31% podem ter doena localizada, com prognstico favorvel aps a cirurgia. Um tero dos doentes com score de Gleason 8 nas bipsias prostticas tem um score de Gleason da pea operatria mais favorvel ( 7). O valor do PSA total e a percentagem de fragmentos positivos nas bipsias podem ajudar a seleccionar os doentes que mais podem beneficiar desta opo teraputica.(19) CAP com PSA > 20 ng/ml Embora publicaes recentes refiram recidivas de PSA aos 5 e aos 10 anos, aps PR em monoterapia, de 44-50% e 53%, respectivamente, um estudo europeu multicntrico, publicado em 2010, envolvendo 712 doentes com PSA > 20 ng/ml tratados por PR, apresentou sobrevivncias especficas para o cancro de 90% aos 10 anos e 85% aos 15 anos. Estes resultados justificam um tratamento inicial agressivo por PR.(12, 20-22) CAP localizado de muito alto risco: cT3b-T4 N0 ou qualquer T, N1cT3b-T4 N0 O tratamento ptimo destes doentes necessita frequentemente de uma abordagem multimodal embora ainda no estejam claramente definidas quais as combinaes teraputicas a adoptar, o seu timing, durao ou intensidade. Apesar destas incertezas, alguns estudos demonstram a utilidade da PR neste grupo de doentes. Numa reviso da base de dados SEER entre 1995 e 2001, foram analisados 1093 doentes com CAP cT4, N0-N1, M0. Os resultados mostraram que os doentes tratados por PR tiveram sobrevivncia relativa aos 5 anos de 87,5%, superior de doentes tratados apenas com hormonoterapia (62,2%) e comparvel s dos doentes tratados com radioterapia e terapia hormonal (87,2%).(23) Num outro estudo, que comparava os resultados da PR num grupo 51 de doentes com doena
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clinicamente avanada (qualquer T3, N0-N1 ou qualquer N1 ou M1a) com outro grupo de 152 doentes com doena limitada ao rgo, observou-se que a sobrevivncia global e a sobrevivncia especfica para o cancro aos 7 anos foi de 76,69% e 90,2% para o primeiro grupo e 88,4% e 99,3% para o segundo, respectivamente, reforando o papel essencial da cirurgia numa abordagem multimodal dos doentes com cancro avanado.(24) Desde que o tumor no esteja fixo parede plvica ou haja invaso do esfncter uretral e o volume tumoral seja reduzido, a PR uma opo inicial vlida em doentes seleccionados. Mais uma vez, o plano teraputico deveria ser elaborado em reunies multidisciplinares, aps discusso com o doente das vantagens e inconvenientes de cada opo disponvel, sendo as circunstncias clnicas individuais relevantes na tomada de decises. Qualquer T, N1 Apesar da PR em doentes com invaso ganglionar ser um tema controverso, alguns dados recentes podem fundamentar a sua realizao: A associao da PR com hormonoterapia adjuvante precoce em doentes N+ permitiu obter uma sobrevivncia especfica para o cancro aos 10 anos de 80%. Contudo, ainda se debate a necessidade da introduo da hormonoterapia adjuvante precoce em todos os doentes com invaso ganglionar, atendendo deteco crescente de invaso microscpica como resultado de linfadenectomias cada vez mais alargadas. Os benefcios devem ser ponderados com os efeitos secundrios da resultantes, podendo nalguns casos optar-se por hormonoterapia diferida.(25, 26) Numa srie de 1413 doentes com o diagnstico de invaso ganglionar aquando da realizao de linfadenectomia plvica por neoplasia da prstata, comparou-se um grupo de 957 doentes a quem foi realizada a PR apesar dessa invaso, com um grupo de 456 doentes em que a PR foi abandonada. A sobrevivncia relativa aos 5 e 10 anos foi de 95 e 86% para o primeiro grupo e de de 70 e 40% para o segundo, respectivamente. J as sobrevivncias globais foram de 84% e 64% para os primeiros e de apenas 60 e 28% para os segundos.(27) Estes resultados foram confirmados noutras sries. O exame antomo-patolgico do material da linfadenectomia pode mostrar apenas uma invaso ganglionar microscpica, sendo a progresso tumoral nesses doentes mais baixa.(28, 29) Indicao e extenso da linfadenectomia plvica Embora os dados antomo-patolgicos da linfadenectomia plvica contenham informao prognstica que no pode ser fornecida por qualquer outro meio auxiliar de diagnstico, ainda no existe um consenso sobre as indicaes para a sua realizao, bem como a extenso da mesma.
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A utilizao de nomogramas baseados no valor de PSA pr-operatrio e nos resultados das bipsias da prstata permite sugerir: Nos doentes com CAP localizado de baixo risco, com PSA < 10 ng/ml e score de Gleason< 7, o risco de invaso ganglionar inferior a 5%, no sendo necessria a realizao de linfadenectomia. preciso notar, contudo, que estes resultados foram obtidos com a linfadenectomia limitada fossa obturadora e veia ilaca externa, podendo haver uma sub-estimativa da real incidncia de positividade ganglionar.(16, 30) A linfadenectomia deve ser realizada se o risco estimado de invaso ganglionar exceder os 5%, o que acontece nos doentes de risco intermdio, alto risco e muito alto risco.(30) Extenso da linfadenectomia Quando indicada, a linfadenectomia deve ser alargada, incluindo a remoo dos gnglios da cadeia da artria e veia ilaca externa, os gnglios da fossa obturadora, craneais e caudais ao nervo obturador, bem como os gnglios mediais e laterais artria ilaca interna. Alguns estudos advogam a extenso aos gnglios ilacos comuns at ao cruzamento do ureter.(31) Para que possa ser considerada representativa, deveriam ser removidos, em mdia, 20 gnglios.(32) A linfadenectomia limitada j no deve ser realizada uma vez que no permite a remoo de cerca de metade dos gnglios envolvidos. Recomenda-se o envio das amostras de cada regio em separado. Papel teraputico da linfadenectomia alargada Para alm da importncia no estadiamento, a linfadenectomia alargada pode ser curativa ou, pelo menos, benfica num subgrupo de doentes com metastizao ganglionar limitada.(33-35) Nalgumas sries, o nmero de gnglios removidos correlacionouse de forma significativa com o tempo at progresso.(36) Morbilidade A linfadenectomia plvica alargada tem uma taxa de complicaes superior linfadenectomia limitada. As complicaes podem consistir em linfocelos, linfedema, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A maior srie contempornea relativa s complicaes da linfadenectomia plvica (963 doentes) mostrou que a taxa global de complicaes na linfadenectomia alargada foi de 19,8% em comparao com 8,2% na linfadenectomia limitada. Contudo, numa anlise individual s complicaes, apenas a incidncia de linfocelos foi significativamente superior (10,3 vs 4,6%).(37) Outros estudos mostraram valores dspares de complicaes, indo de apenas 2% at 51%.(36, 38)
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Concluses A linfadenectomia plvica alargada pode ter um papel no tratamento de um subconjunto de doentes com CAP localizado de risco intermdio, com risco calculado de invaso ganglionar > 5% e em todos os doentes de alto risco. A linfadenectomia plvica pode aumentar a acuidade do estadiamento e influenciar a tomada de decises relativamente teraputica adjuvante. O nmero de gnglios removidos correlaciona-se com o tempo at progresso. A morbilidade operatria tem que ser ponderada com os efeitos teraputicos e as decises tm que ser tomadas numa base individual. Teraputica hormonal neoadjuvante PR Considera-se teraputica hormonal neoadjuvante (THN) aquela que pode ser oferecida antes de um tratamento com intuito curativo para o carcinoma da prstata (CAP), nomeadamente a PR. A hormonodependncia caracterstica do CAP torna atractivo o conceito de teraputica neoadjuvante e adjuvante nesta doena. O objectivo seria que a THN erradicasse as clulas malignas andrognio-dependentes e que a regresso tumoral permitisse a exrese posterior e mais completa do CAP residual, melhorando os resultados oncolgicos. Os estudos sobre esta matria so, no entanto, contraditrios. Tratamentos antiandrognicos com intuito de reduzir o volume prosttico e facilitar a cirurgia so utilizados h vrias dcadas. Na maioria dos estudos, a durao da THN, utilizando maioritariamente anlogos LHRH, varia entre 3 a 9 meses, com redues de volume prosttico de 20-50% e de PSA srico de mais de 90%. No h estudos de qualidade que demonstrem o real beneficio desta estratgia de reduo do volume da glndula e os relacionem com resultados oncolgicos e funcionais. O objectivo da reduo do volume prosttico seria tornar a PR tecnicamente mais fcil e menos hemorrgica. Parece, no entanto, que a THN torna mais frequentes as aderncias das vesculas seminais aos tecidos periprostticos tornado a disseco mais difcil no s a este nvel mas tambm ao nvel do pex. Pode ainda tornar mais difcil a avaliao intraoperatria da extenso da doena e dificultar a deciso de fazer ou no uma cirurgia mais poupadora.(39) Uma reviso sistemtica recente sobre a utilizao de THN antes da PR permitenos concluir que esta reduz a taxa de margens cirrgicas positivas e de metastizao ganglionar, com maior probabilidade de doena confinada prstata. Este aparente beneficio em termos de resultados anatomopatolgicos no se acompanha de vantagem evidente nos resultados oncolgicos pois no aumenta a sobrevivncia livre de doena nem a sobrevivncia global.(40, 41) Esta teraputica induz artefactos no tecido neoplsico e no neoplsico da pea operatria que tornam o seu estudo anatomopatolgico mais difcil. Se tiver havido lugar a esta teraputica o anatomopatologista deve ser disso informado. No existem dados publicados sobre os efeitos secundrios, qualidade de vida e custoeficcia da THN antes da PR.
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A THN no est recomendada antes da PR em casos de doena localizada Abordagens em estudo mas sem resultados consensuais so a utilizao de quimioterapia neoadjuvante em doentes de alto risco com ou sem THN concomitante e utilizao de outros frmacos: imatinib, sunitinib, bevacizumab e teraputica com oligonucletidosantisense Bcl-2.(42) Teraputica hormonal adjuvante PR A TH foi tambm estudada de uma forma adjuvante em doentes com CAP localizado na tentativa de reduzir a recidiva e progresso aps a PR.(43) Foram tentadas estratgias da sua utilizao de uma forma sistemtica ou baseada em grupos de risco ou factores prognsticos pr e ps operatrios, com uma durao variando desde trs meses at dada de uma forma indefinida. Numa meta-anlise sobre a matria concluiu-se no haver diferena estatisticamente significativa na sobrevivncia global aos 5 e 10 anos quando se utiliza HT adjuvante PR (embora com vantagem para este grupo) vs a PR isolada. Relativamente sobrevivncia livre de doena parece haver vantagem significativa para o grupo da HTA. A toxicidade conhecida desta teraputica foi tambm sublinhada nesta meta-anlise.(44, 45) O EarlyProstateCancer foi o maior estudo realizado neste contexto e avaliou a eficcia de 150 mg de bicalutamida dirios como teraputica adjuvante em mais de 8000 doentes com doena localizada (T1-2,N0) ou localmente avanada (T3-4 com qualquer N, ou qualquer T, N+) submetidos a vigilncia activa, radioterapia e PR.(46) Verificou-se no haver qualquer vantagem desta estratgia no grupo de doentes com CAP localizado.Houve no entanto vantagem da HT adjuvante no CAP localmente avanado em termos de sobrevivncia livre de progresso de doena, embora sem alterao da sobrevivncia global. Um grupo em que a TH adjuvante mostrou algum benefcio significativo foi o de doentes com N+, embora em apenas um ensaio clnico com algumas deficincias metodolgicas.(26) No existem no entanto evidncias suficientes para apoiar a utilizao sistemtica de HT adjuvante mesmo neste grupo de doentes. No existem igualmente estudos publicados com graus de evidncia elevados que comparem os resultados da HT adjuvante versus a HT de salvao em caso de progresso bioqumica, clnica ou radiolgica aps PR. Atendendo ausncia de beneficio em termos de sobrevivncia global e toxicidade considervel a THA no est recomendada sistematicamente aps a PR em casos de doena localizada. Outras teraputicas adjuvantes Postula-se que os bifosfonatos podero atrasar ou prevenir o aparecimento de leses sseas em doentes sem metastizao evidente. Um estudo prospectivo, controlado por placebo concluiu no existirem vantagens na sobrevivncia global, metastizao ssea sintomtica ou mortalidade especfica em doentes com doena localizada ou localmente avanada quando tratados com estes agentes.(47)
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Complicaes e resultado funcional da PR Existindo vrias modalidades de tratamento possveis e eficazes para a maioria dos homens com CAP localizado estes devem ser informados das complicaes, resultados funcionais e sequelas inerentes a cada um dos tratamentos. A PR o tratamento utilizado h mais tempo e com o qual existe maior experincia. Nas ltimas dcadas a PR (nas suas diferentes modalidades) tem conhecido alguns refinamentos e melhorias tcnicas, permitindo melhorar os seus resultados funcionais e diminuir as complicaes. Os seus bons resultados oncolgicos continuam no entanto a ser acompanhados de complicaes no desprezveis e resultados funcionais dependentes de vrios factores. A mortalidade associada a este procedimento baixa (variando entre 0 e 2%, consoante as sries). Complicaes significativas possveis so a hemorragia major que pode acontecer em at 10% dos casos, leses rectais em 5%, trombose venosa profunda, tromboembolia pulmonar, apertos da anastomose vesico-uretral, obstruo uretrica, apertos da uretra, linfocelos, fstulas urinrias e leses de outros rgos intra-abdominais.(48, 49) As sequelas tardias mais frequentes e que mais afectam a qualidade de vida dos doentes aps a PR so a incontinncia urinria e a disfuno erctil. Embora o controlo oncolgico a longo prazo seja obtido na maioria dos doentes, sabe-se que cirurgies com mais experincia, trabalhando em centros de mais elevado volume conseguem resultados funcionais mais favorveis. As abordagens mais recentes por via laparoscpica e laparoscpica assistida por robot so consideradas abordagens com resultados funcionais sobreponveis aos da cirurgia clssica quando realizadas por cirurgies experientes nestas tcnicas. Estas abordagens aparentemente menos invasivas requerem menor tempo de internamento, menor necessidade de transfuses e resultam em menos complicaes cirrgicas, mas em taxas de incontinncia urinria e disfuno ertil superiores.(4, 50) A conservao da continncia urinria melhora quando se utiliza uma tcnica meticulosa e se consegue preservar um coto uretral generoso e se evitam leses do esfncter externo. A continncia urinria tambm melhor preservada quando h preservao nervosa. As taxas de incontinncia urinria de esforo grave e prolongada variam consoante as sries chegando em algumas aos 15%. Em centros de grande experincia essa percentagem inferior a 5%. A continncia urinria deve ser avaliada aps a cirurgia e se necessrio oferecido um programa de re-educao do pavimento plvico. Os exerccios de fortalecimento da musculatura plvica precoces utilizando tcnicas de biofeedback, electroestimulao ou estimulao magntica, aceleram a recuperao da continncia, mas no influenciam as taxas de continncia a longo prazo.(51) Alguns casos de incontinncia urinria severa podem beneficiar de colocao de uma prtese mecnica - esfncter urinrio artificial, no parecendo haver vantagem na utilizao de outras tcnicas cirrgica.(52) Todos os doentes devem ser avisados sobre a perda definitiva de ejaculao aps esta cirurgia e a possibilidade de criopreservao de gmetas deve ser oferecida se a fertilidade for uma preocupao.
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Logo aps a cirurgia quase todos os doentes apresentam algum grau de disfuno erctil. Em alguns casos existe recuperao das ereces espontneas aps um intervalo de tempo varivel mas que pode chegar aos 24 meses. A sua recuperao depende do grau de preservao nervosa que foi realizado, da idade do doente e da funo erctil prvia. A cirurgia de preservao nervosa unilateral ou bilateral pode ser utilizada em casos seleccionados de doena em estdios precoces e aumenta a probabilidade de recuperao da funo erctil. Deve ser utilizada de uma forma criteriosa para no comprometer a eficcia oncolgica do procedimento. A cirurgia poupadora de nervos no deve ser tentada em doentes com elevado risco de extenso extracapsular pois pode aumentar o risco de margens positivas. Embora os critrios possam variar, pensa-se que deve ser evitada em tumores cT3, cT2c, Gleason scores > 7, Gleason> 6 no lado em que se pretende fazer a preservao ou PSA > 10 ng/mL.(3) Em caso de dvida intra-operatria o rolo neurovascular deve ser ressecado, podendo um exame extemporneo ajudar nesta deciso.(53) A estimulao farmacolgica precoce das ereces pode melhorar os resultados a longo prazo da funo erctil. Podem ser utilizados inibidores da fosfodiesterase 5, injecesintracavernosas de substncias vasoactivas, aparelhos de vcuo, teraputica intra-uretral e caso no haja recuperao pode estar indicada a colocao de uma prtese peniana.(54, 55) Nos casos em que se utiliza a PR como teraputica de salvao aps RT, braquiterapia ou crioterapia, esta torna-se mais difcil do ponto de vista tcnico e associa-se a mais elevadas taxas de complicaes (comprometimento da funo erctil, continncia e apertos da anastomoseuretrovesical).(56)
Seguimento aps PR O seguimento de rotina aps a PR deve ser realizado na tentativa de recolher informaes com interesse prognstico, identificar precocemente eventuais recidivas locais susceptveis de tratamento adicional, identificar e tratar complicaes decorrentes da cirurgia e informar o doente.(57) Os mtodos teis para fazer este seguimento so o exame fsico, o doseamento do PSA e alguns estudos imagiolgicos. A recidiva clnica s muito raramente acontece antes de uma recidiva bioqumica com elevao do PSA. O modelo tradicional de seguimento implica consultas hospitalares. Mtodos alternativos podem ser consultas telefnicas ou informticas, consultas de enfermagem ou seguimento a nvel dos cuidados de sade primrios. Apesar de o seguimento necessitar de ser realizado a longo prazo, este no implica necessariamente seguimento especializado se no houver complicaes decorrentes da doena ou tratamento.(58) Sabendo que 45% das recidivas ocorrem nos primeiros 2 anos, 77% nos primeiros 5 anos e 96% nos primeiros 10, deve desenhar-se um programa de seguimento com uma intensidade decrescente ao longo do tempo.(33)
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O seguimento deve ser feito com doseamento do PSA srico cerca de um ms aps a cirurgia e posteriormente a cada 6 meses durante 5 anos e posteriormente a cada 12 meses.(59) O toque rectal no faz, na maior parte dos programas, parte do seguimento de rotina se o PSA estiver em nveis basais estveis. Alguns autores defendem a sua realizao regular, arguindo que pode detectar recidivas locais que ocorram sem elevao do PSA.
Falncia teraputica da PR Apesar da elevada eficcia da PR no tratamento do CAP localizado, alguns doentes no ficam curados com esta modalidade. Os resultados do estudo histolgico da pea, nomeadamente o score de Gleason, estdio patolgico, estado das margens cirrgicas e gnglios linfticos fornecem logo aps a PR uma indicao muito valiosa sobre a probabilidade de doena residual. Entre 20 a 50% dos homens submetidos a PR apresentam sinais de doena activa nos primeiros 10 anos aps a cirurgia e 15 a 35% necessitam tratamentos de segunda linha [60]. Estes dados podem influenciar a necessidade de tratamento complementar imediato ou diferido e so discutidos noutras partes deste texto.
Recidiva bioqumica O seguimento regular aps a PR fundamental pois as recidivas clnicas do CAP so quase sempre precedidas de uma elevao do PSA.(33) A elevao do PSA aps a PR designa-se por recidiva bioqumica e define-se como um valor de PSA superior a 0,2 ng/mL em duas determinaes consecutivas. Este nvel antecipa uma progresso clnica num nmero significativo de doentes.(61)
Recidiva local e recidiva distncia A recidiva de CAP aps PR pode acontecer localmente ou distncia. Esta distino importante para definir a melhor estratgia teraputica de segunda linha, caso ela esteja indicada. O diagnstico diferencial entre recidiva local ou distncia baseia-se em vrios factores. Embora isoladamente tenham uma baixo valor preditivo, em conjunto conseguem prever com bastante eficcia o tipo de recidiva.
Estudo da recidiva bioqumica ps-PR S os doentes no qual um diagnstico exacto de recidiva local ou distncia interfira com a escolha de futuras estratgias teraputicas devem ser estudados exaustivamente. A ecografia da anastomose vesicouretral e bipsias desta zona tm uma baixa sensibilidade em valores baixos de PSA e no devem ser utilizados com o objectivo de diagnosticar recidivas locais.(62)
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Recidiva local Momento da elevao do PSA aps a PR Velocidade de elevao do PSA Tempo de duplicao de PSA Estdio patolgico Gleason Margens cirrgicas Estado ganglionar Tardio (aps 3 anos) Baixa (< 0,75 ng/mL/ano) Elevado (12 meses) < pT3a Baixo ( 6) Positivas N0
Metastizao distncia Precoce (antes de 12 meses) Elevada (> 0,75 ng/mL/ano) Baixo (4 meses) pT3b Alto (8-10) N1
A TAC plvica e cintigrama sseo foram usados tradicionalmente para estudar estes casos mas sabe-se hoje que para valores de PSA abaixo de 20 ng/mL ou velocidade de elevao inferior a 20 ng/mL/ano a sua utilidade muito limitada e no devem ser usados.(63) A ressonncia magntica com sonda endoretal tem uma boa sensibilidade e especificidade para detectar recidivas locais aps PR mas para valores de PSA abaixo de 0,5 ng/mL a sua utilidade quase nula.(64, 65) A 11C-PET (PET colina) uma modalidade promissora com caractersticas que parecem poder distinguir entre recidiva local e distncia, no entanto para valores baixos de PSA a sua real utilidade ainda no est definida.(66) RECOMENDAES A eficcia da prostatectomia radical foi demonstrada em tumores localizados da prstata, de risco baixo a muito alto, sendo o benefcio tanto maior quanto mais elevado o risco. a nica modalidade teraputica com grau de evidncia 1. No possvel, com segurana, apontar diferenas significativas nos resultados oncolgicos ou funcionais entre as vrias modalidades de prostatectomia radical: aberta, laparoscpica ou robtica. A Pr uma teraputica padro para tumores da prstata de risco baixo e intermdio em doentes com esperana de vida superior a 10 anos. A sobrevivncia livre de recidiva bioqumica aos 10 anos para os tumores de risco baixo e intermdio atinge os 92% e 83%, respectivamente, sendo a mortalidade por cancro aos 10 anos de apenas 2%. O tratamento ptimo dos doentes de alto e muito alto risco necessita frequentemente de uma abordagem multimodal embora ainda no estejam claramente definidas quais as combinaes teraputicas a adoptar, o seu timing, durao ou intensidade. Desde que o tumor no esteja fixo parede plvica ou haja invaso do esfncter uretral e o volume tumoral seja reduzido, a PR uma opo inicial vlida em doentes seleccionados.
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Quando indicada, a linfadenectomia plvica deve ser alargada. Para alm de aumentar a acuidade do estadiamento, pode ter um papel no tratamento de um sub-conjunto de doentes com CAP localizado de risco intermdio e em todos os doentes de alto risco. A relao eficcia-morbilidade deve ser ponderada e as decises tomadas numa base individual. A hormonoterapia antes da PR reduz a taxa de margens cirrgicas positivas e de metastizao ganglionar, com maior probabilidade de doena confinada prstata mas no aumenta a sobrevivncia livre de doena nem a sobrevivncia global, no estando, assim, indicada no carcinoma da prstata localizado. Atendendo ausncia de beneficio em termos de sobrevivncia global e toxicidade considervel a hormonoterapia no est recomendada sistematicamente aps a PR em casos de doena localizada. O seguimento aps a PR deve ser feito com doseamento do PSA srico cerca de um ms aps a cirurgia e posteriormente a cada 6 meses durante 5 anos e posteriormente a cada 12 meses. A elevao do PSA aps a PR designa-se por recidiva bioqumica e define-se como um valor de PSA superior a 0,2 ng/mL em duas determinaes consecutivas.O diagnstico diferencial entre recidiva local ou distncia baseia-se essencialmente em dados anatomopatolgicos da pea operatria e na cintica do PSA. Os meios imagiolgicos actuais tm um papel limitado neste contexto.
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Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita,
Radioterapia e Braquiterapia
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RADIOTERAPIA
Radioterapia
Ana Cleto, Luis Campos Pinheiro, Maria Lurdes Vendeira, Paulo Costa, Pedro Chinita 1. INTRODUO Os avanos tecnolgicos que nos ltimos anos ocorreram na rea da radioterapia, a par de um crescente nmero de importantes ensaios nos quais os seus resultados foram comparados com uma diversidade de outras abordagens, revolucionou definitivamente o papel desta teraputica. De facto, a Radioterapia - seja na forma de Radioterapia Externa ou de Braquiterapia abarca a totalidade do espectro das opes teraputicas, desde a doena localizada at formas localmente avanadas ou mesmo metastizadas. Deste modo, o seu sucesso tem permitido que esta modalidade teraputica seja a adequada em todos os estadios de doena no disseminada, podendo ser mesmo a opo preferida em estadios muito localizados em que a preservao da potncia sexual um factor determinante ou, pelo contrrio, em formas mais agressivas e localmente avanadas. Para atingir esse desiderato a Radioterapia tem-se associado a outras modalidades que a potenciam, nomeadamente a Hormonoterapia. Por outro lado, o posicionamento e a eficcia da radioterapia em contexto adjuvante de uma cirurgia ou de uma recidiva bioqumica ps-operatria esto bem estabelecidos em numerosos ensaios.
2. RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE)

2.1 TCNICAS DE RADIOTERAPIA EXTERNA
As atuais tcnicas de RTE baseiam-se na dosimetria tridimensional que realizada aps o doente ter realizado uma TC de planeamento posicionado de um modo absolutamente idntico quele em que se dever encontrar no momento do tratamento. Os volumes-alvo (a prstata e parte ou totalidade das vesculas seminais a que se pode associar ou no a regio ganglionar plvica, dependendo dos grupos de risco de recorrncia de doena) e os orgos de risco circundantes (reto, bexiga, intestino, cabeas do fmur, bulbo peniano) so delimitados nessa TC. Esta irradiao tridimensional realizada mediante o uso de vrios campos (feixes mltiplos), cujos contornos so assegurados por lminas que existem na cabea do acelerador e que se dispem em diversos arranjos de modo a que a irradiao apenas passe, conformada, entre as mesmas. Por esse motivo esta radioterapia conhecida por 3D CRT. Radioterapia Conformacional (3D CRT) A conhecida relao entre a dose e a resposta teraputica conduziu a que se procurasse realizar escaladas de dose com o objetivo de conseguir maiores taxas de controlo local e sobrevivncia. Essa necessidade esbarrava, contudo, na crescente morbilidade
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vesical e, sobretudo, retal dos orgos normais que circundavam a prstata pois possuem uma menor tolerncia radiao tendo sido causa de significativa morbilidade gnito-urinria e gastrointestinal que, durante alguns anos, condicionou a desejada escalada de dose.(1,2,3,4) Dois avanos tecnolgicos vieram permitir que seja agora possvel libertar valores de dose cada vez maiores e, simultaneamente, menor toxicidade aguda e tardia. Radioterapia de intensidade modulada (IMRT) A IMRT constitui a possibilidade de modular o feixe de radiao no preciso instante em que a mesma ocorre pois as diversas lminas movimentam-se no decurso da mesma interpondo-se, a velocidades distintas, frente do feixe. Este avano tecnolgico permitiu que fosse possvel irradiar volumes cncavos o que, numa estrutura interposta entre outros dois rgos de menor tolerncia radiao a bexiga e, sobretudo, o reto era fundamental. Deste modo, e na mesma sesso de radioterapia, os diversos volumes recebem doses dirias distintas maiores nos volumes alvo e menores nos orgos de risco assim se conseguindo uma significativa reduo dos riscos de toxicidade gastrointestinal e genito-urinria.(5,6) Este tipo de radioterapia exige um procedimento de clculo distinto (o chamado planeamento inverso), sofisticados mtodos de validao que testam a irradiao planeada em fantomas antes da mesma se processar no doente e, nos ltimos anos, tem evoludo para modalidades que combinam o movimento em simultneo das lminas, da prpria cabea (gantry) do acelerador numa irradiao ininterrupta ao redor da pessoa e at do prprio dbito de dose. De facto, a prpria IMRT tem vindo a evoluir muito rapidamente, isto , de incio as lminas que s se conseguiam movimentar de um modo esttico (SMLC Static Multileaf Collimation) passaram a faz-lo dinamicamente ( DMLC Dynamic Multileaf Collimation ). A prpria gantry tinha que se imobilizar num determinado ngulo enquanto ocorria essa irradiao modulada e, s aps a sua concluso, se podia movimentar para uma nova posio onde ocorria nova irradiao modulada. Os avanos tecnolgicos permitiram que lminas e gantry se passassem a movimentar em simultneo numa irradiao, em arco, ao redor do doente naquilo que se designou por IMAT (Intensity Modulated Arc Therapy). Finalmente conseguiu-se que lminas, velocidade de rotao da gantry e o prprio dbito de dose se pudessem modificar, rpida e simultaneamente, no decurso do tratamento. Este ltimo avano VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) pelas bvias vantagens dosimtricas tem-se vindo a implementar cada vez mais no mercado. Radioterapia de imagem guiada (IGRT) A IGRT constituiu um outro avano tecnolgico, possibilitando com o recurso a diversos mtodos de imagem, a localizao diria da prstata, imediatamente antes da irradiao. A deteco rigorosa da prstata (empurrada diariamente pela bexiga, mais ou menos preenchida, e pelo reto, ocupado com mais ou menos fezes e gases)
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permite maior exactido na irradiao e, consequentemente, menores toxicidades. Existem diversas tcnicas de localizao, nomeadamente, ecografia, implantes fiduciais colocados no interior da prstata, balo endoretal ou mtodos de deteco electromagntica. A deteo dos rgos no interior do corpo recorre ento a diversos mtodos electrnicos de imagem (EPID Electronic Portal Imaging Devices) desde a fluoroscopia realizada por KV (Kilovoltagem) ou MV (Megavoltagem) sendo ainda possvel realizar uma aquisio tridimensional do corpo do doente, imediatamente antes da irradiao (Cone Beam CT), de maneira a comparar as estruturas anatmicas na ocasio da TC inicial de planeamento. A IGRT utlizada complementarmente s tcnicas de 3D-CRT e indispensvel a quem deseje realizar uma IMRT pois no possvel proceder a um escalonamento da dose sem que se proceda prvia e diariamente a uma rigorosa localizao da Prstata. Radioterapia adaptada Tcnica que permite adaptar diariamente o plano dosimtrico inicialmente previsto em funo das alteraes morfo-estruturais do volume alvo submetido a radiao. Radioterapia Estereotxica Fracionada (SBRT) Tcnica de RTE que recorre a uma localizao estereotxica mas em que a dose de radiao libertada num esquema dirio de fracionamento idntico radioterapia standard. Esta tcnica pode ser executada com acessrios de estereotxia em aceleradores convencionais ou com um equipamento mais sofisticado como a Cyberknife. Existe um interesse crescente no tratamento do carcinoma da prstata com SBRT embora seja executada ainda no contexto de ensaios clnicos. O rigor desta tcnica tem permitido avanar, com sucesso, para esquemas hipofracionados (menor nmero de fraces com dose diria superior standard).
2.2 ESQUEMAS DE TRATAMENTO
O carcinoma da prstata semelhana dos outros tumores tratado em RTE com um fracionamento convencional de 180 ou 200 cGy por frao (sesso) de tratamento. As curvas de sobrevivncia celular em resposta radioterapia dependem essencialmente dos critrios de prescrio de dose, nomeadamente dose por frao, dose total administrada e tempo total de tratamento. Geralmente so utilizados modelos radiobiolgicos, tais como a frmula do linear quadrtico e o coeficiente / para conseguir esquemas de dose radiobiologicamente equivalentes ou para traduzir a sensibilidade s radiaes nos tecidos normais ou dos tumores.(26,27) De acordo com a literatura pudemos afirmar que o carcinoma da prstata tem um / entre 1.5 Gy 3 Gy, o que quer dizer que correspondem ao grupo de clulas de proliferao lenta e resposta tardia s radiaes (idntico aos tecidos normais).
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Este fato traduz uma grande sensibilidade s fraes elevadas prescritas, nomeadamente Radioterapia Hipofracionada.(25) Assim a Radioterapia Hipofracionada tem como objetivos aumentar o controlo local da doena com complicaes crnicas nos tecidos sos semelhantes s da radioterapia com fracionamento convencional, diminuir a toxicidade aguda, obter vantagens econmicas e permitir eventualmente e de uma forma individualizada um tratamento radiobiologicamente equivalente.(24) O uso de esquemas de Radioterapia Externa Hipofraccionada parece permitir o escalonamento de doses no tratamento do carcinoma da prstata, embora o seu valor seja ainda objeto de grande controvrsia (existncia de poucos estudos randomizados e com follow-up curtos). A sua utilizao na prtica clnica, atravs do uso de fraes dirias maiores num tempo total mais curto que o convencional, dever ser enquadrada em protocolos de natureza investigacional. Os hipofracionamentos podem ser empregues na Braquiterapia com HDR tema de grande interesse na atualidade.
2.3 VOLUMES DE IRRADIAO
O planeamento do tratamento por radioterapia baseado, essencialmente, na utilizao da imagem por TC. Contudo, tambm podem ser empregues no processo de planeamento a RMN(35) e mais recentemente a PET/CT com colina.(37,38) A RMN bem como a PET-TC com colina permitem identificar a localizao intraprosttica do (s) foco (s) tumorais de modo a que seja possvel levar a radiao a valores de dose cada vez maiores -dose painting- executados em programas de planeamento cada vez mais sofisticados. semelhana dos outros tumores no planeamento de Radioterapia utilizam-se, na prtica clnica, os seguintes volumes de irradiao de acordo com as Guidelines for primary radiotherapy of patient with prostate cancer: GTV (Gross Tumor Volume) que na doena localizada e de acordo com as normas do ICRU no utilizado; no entanto, nas instituies que tambm usam a RMN ou a PET/CT com colina, este volume pode ser definido quando se ponderam escaladas de dose com o Simultaneus Integrated Boost (SIB) ou o dose painting como boost intraprosttico. CTV (Clinical Target Volume), ou seja, o volume de irradiao que define a doena subclnica e que no carcinoma da prstata localizado tratado com RT Radical ser delineado de acordo com a extenso da doena, envolvimento perineural, valor de PSA, score de Gleason e grupo de risco de recorrncia de doena. Basicamente na doena localizada importante ter em conta a probabilidade de invaso tumoral extracapsular (ECE), de invaso das vesculas seminais e/ou dos gnglios plvicos. PTV (Planning Target Volume) definido como margem adicional ao CTV e depende essencialmente da dose prescrita, tcnica de radioterapia e tipo de equipamento disponveis (3D-CRT/IMRT/IGRT).
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No caso de se efetuar RT Adjuvante (ART) ou de Salvao estes volumes padro tambm se utilizam e - de acordo com as Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group, assim como do Development of RTOG consensus guidelines for the definition of the clinical target volume for postoperative conformal radiation therapy for prostate cancer - devemos ter em conta a extenso tumoral extraprosttica, presena de margens cirrgicas positivas, invaso das vesculas seminais, grau de malignidade do tumor e valores de PSA pr-operatrio e/ou detetvel aps a cirurgia.(39,40) Torna-se de especial importncia a colocao de clips como auxiliares na delineao dos volumes alvo, sobretudo a nvel da anastomose vesico-uretral, j que mandatria a sua incluso no planeamento de radioterapia. Quando se coloca a possibilidade de efetuar uma irradiao plvica na prtica clnica recorre-se ao auxlio das tabelas de Partin e frmula de Roach.(23) No planeamento de radioterapia tambm so definidos os rgos de risco a preservar, nomeadamente a bexiga, reto, cabeas do fmur, intestino e bulbo peniano no sentido de minimizar a toxicidade teraputica.
2.4 DOSES DE RADIOTERAPIA
Presentemente sabe-se que o controlo local do carcinoma da prstata tratado com Radioterapia depende da dose administrada e que as doses convencionais no tm capacidade para erradicar completamente a doena tumoral na maioria dos doentes mesmo com PSA <10 ng/ml, havendo um declnio da sobrevivncia livre de recorrncia bioqumica.(32) Em estudos de anlise multivariada foi demonstrado que a dose de radioterapia o fator preditivo mais importante para o controlo bioqumico da doena, seguindose o score de Gleason e o estadio tumoral, pelo que se torna pertinente o uso cada vez maior de escalonamento de doses elevadas. Ao contrrio do que era defendido historicamente todos os grupos de risco, mesmo os mais favorveis parecem beneficiar de doses altas. De uma forma geral alguns dos principais estudos randomizados de escalonamento de dose (M.D. Anderson Cancer Center, MRC, PROG 95-01, Dutch trial, Ontrio e Gerug 06) demonstraram um aumento do controlo bioqumico da doena de 1520% para um aumento de cerca de 10 Gy na dose prescrita no tratamento de Radioterapia.(18) Baseado no estudo randomizado do M.D. Anderson Cancer Center uma dose de 78Gy parece ser apropriada para doentes com PSA >10 ng/ml.(22) Um dos principais estudos de escalonamento de doses foi feito no MSKCC onde foram analisados 2551 doentes portadores de T1-T3 com um follow-up entre 8-20 anos e cuja prescrio de dose variou entre 64.8 Gy e 86.4 Gy (1249 doentes foram tambm submetidos a HT neo-adjuvante e concomitante durante 6 meses). Estes autores concluram que as doses elevadas esto associadas a um aumento do controlo bioqumico da doena (PSA-RFS) e a uma reduo na metastizao distncia (DMFS).(19)
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O escalonamento de doses realizado com tcnicas de 3D-CRT/IMRT/IGRT apresenta uma toxicidade aceitvel. No entanto, para doses superiores a 86 Gy, deve-se recorrer ao auxlio de tcnicas de SBRT ou a modificaes da tcnica de IMRT, tal como SIB-IMRT que permite administrar doses na ordem dos 70Gy em toda a glndula prosttica e, no foco tumoral, doses 90 Gy.(20,21) Estas tcnicas de escalonamento de doses muito elevadas, onde tambm se podem enquadrar a BT com HDR em associao RTE ou em monoterapia, devem ser utilizadas apenas no contexto de ensaios clnicos. Quando se encara a possibilidade de realizar uma irradiao plvica a dose standard de 45Gy com boost subsequente na prstata executada com 3D-CRT ou IMRT.(96)
2.5 TOXICIDADE
A realizao de RTE nos doentes com carcinoma da prstata pode decorrer com complicaes de natureza aguda ou crnica. As complicaes crnicas so as mais preocupantes pois podero ser graves e assim comprometer a qualidade de vida oferecida aos doentes. Aps a realizao de RTE pode ocorrer toxicidade gastrointestinal, genitourinria e/ou disfuno ertil. A disfuno ertil pode ocorrer em 50% dos casos ao fim de 2 anos aps a radioterapia.(16) As complicaes crnicas genito-urinrias so essencialmente cistite, hematria, aperto da uretra ou incontinncia urinria. As sequelas do foro gastro intestinal so basicamente proctite, diarreia crnica ou mais raramente obstruo intestinal. O risco de 2 tumores primrios do reto ou bexiga apesar de descritos, so raros podendo ocorrer em cerca de 0,16% dos doentes.(17,41,42) Estes efeitos adversos tendem a ser minimizados com as tcnicas de 3D-CRT/IMRT/IGRT. No estudo da EORTC 22863 foram analisados 377 doentes com carcinoma da prstata segundo os efeitos adversos de acordo com o score da RTOG. Apenas 22,8% tiveram complicaes tardias genito-urinrias ou gastro-intestinais. De todos os doentes <5% tiveram sequelas de grau 3 ou 4 e <1% tiveram a sua causa de morte relacionada com efeitos secundrios do tratamento.(36) A incidncia de complicaes genitourinrias de grau 2 foi de 20% com doses superiores a 81Gy e de 12% com doses inferiores. A incidncia de complicaes gastrointestinais grau 2 foi de 5% com tcnica de IMRT e de 13% com tcnica 3D-CRT.(43) 3. BRAQUITERAPIA (BT)
3.1 IMPLANTES PERMANENTES
A BT de baixa taxa de dose (LDR) no tratamento do cancro da prstata consiste na colocao de fontes radioativas (usualmente 125I, 103Pd ou 131Cs) com carcter permanente dentro da glndula prosttica. Dada a curta distncia de irradiao produzida por este tipo de fontes podemos obter um elevado gradiente de dose entre o volume prosttico a tratar e os rgos de risco
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(reto e bexiga) que pretendemos preservar. O desenvolvimento de novas tecnologias de imagem e de sistemas dosimtricos computorizados tem vindo a melhorar progressivamente no s a colocao das sementes radioativas como tambm a otimizao da distribuio da dose de tratamento. Esta teraputica est consignada em acordo com as principais sociedades europeias e americanas (ESTRO/EAU/EORTC/ABS/ASTRO) como opo vlida em monoterapia nas situaes de doena localizada prstata (cT1c-T2a, Gleason 6 e PSA <10ng/ml, 50% fragmentos de bipsia envolvidos, volume prosttico <50cc).(44) O implante A realizao do implante permanente requer sempre um procedimento anestsico (anestesia geral ou raquianestesia).(48) O procedimento, consiste na colocao intraprosttica atravs de agulhas vetoras, com carcter definitivo de um nmero determinado de sementes cuja atividade radioativa decai de forma progressiva at um estado virtualmente inerte num perodo de tempo definido. Os implantes permanentes adquiriram grande popularidade quando se optou por uma abordagem transperineal em detrimento da abordagem retropbica, em virtude deste mtodo se traduzir num grande incremento na uniformidade dosimtrica do implante e concomitante diminuio da toxicidade associada.(49) A possibilidade de visualizao das agulhas intra-prstaticas para deposio das sementes em tempo real atravs de meios ultrassonogrficos aumentou significativamente a preciso do procedimento, a que se juntaram a reduo do calibre das mesmas e a colocao de um template rgido para a sua orientao.(47) Seleo de doentes As caractersticas fsicas do Iodo 125 (baixa energia) permite obter elevadas doses de radiao sobre a prstata com risco muito baixo de sobredosagem dos rgos vizinhos (reto e bexiga). Efetivamente a baixa energia das fontes radioativas utilizadas leva a uma perda de atividade acentuada com a distncia. A braquiterapia prosttica tem pois a capacidade de tratar com grande eficcia as leses tumorais intra-prostticas mas tm limitaes com a doena localmente avanada (extraprosttica).Por essa razo, tradicionalmente a Braquiterapia, em monoterapia, tem sido oferecida a doentes de baixo risco (critrios da NCCN) com doses de prescrio de 140 a 160 Gy. Nas situaes em que a probabilidade de existir doena extraprosttica no seja desprezvel (risco intermdio ou alto risco) dever oferecer-se a Braquiterapia sempre associada Hormonoterapia (anlogos LH-RH durante 6 a 9 meses) e/ou Radioterapia Externa (BT prosttica na dose de prescrio de 110 Gy e RTE na dose de 40 Gy).(100)
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Tabela 1 Tratamentos propostos de acordo com o grupo de risco (NCCN)(101)

Grupo de Risco Baixo Intermdio Alto Braquiterapia Sim Opcional No Com RTE No Opcional Sim Com HT No Opcional Sim
Tabela 2 Estudo de doente para braquiterapia prosttica(101)

Bipsia prosttica com diagnstico de adenocarcinoma, score de Gleason e % de carcinoma Doseamento de PSA Toque retal e estadio local Ecografia prosttica transretal e volume prosttico Avaliao da capacidade do doente tolerar litotomia exagerada Avaliao anestsica
A seleo clnica de doentes igualmente importante, pelo que tradicionalmente considera-se o volume prosttico superior a 50cc, cirurgia prosttica prvia ou sintomatologia urinria acentuada como contra-indicaes a implante de braquiterapia prosttica. Tabela 3 Contraindicaes absolutas(101)
Expetativa de vida limitada Risco anestsico inaceitvel Doena sistmica Ausncia de reto Loca de resseo ps RTUP que impea a colocao de sementes Telangetasia ataxica
Atualmente com o desenvolvimento do planeamento em tempo real apenas a sintomatologia urinria se mantm como contraindicao embora seja considerada uma contraindicao relativa. O implante de braquiterapia realizado em prstatas volumosas sobretudo uma dificuldade tcnica pelo risco de interposio do arco pbico impedindo a passagem trans-perineal das agulhas. No entanto, quando se realizam tcnicas de planeamento intraoperatrio so possveis planeamentos de litotomia exagerada com modificao do posicionamento ou da sonda transretal permitindo implantes de prstatas muito volumosas (110cc) e sem acrescentar morbilidade.(109,110) Demonstrou-se mesmo que o risco de reteno urinria, sintomatologia urinria e dosimetria ps-implante so semelhantes aos doentes com volumes prostticos inferiores a 50cc.(110)
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Os doentes operados a cirurgia prosttica anterior (RTU-P e prostatectomia) que mantenham algum tecido prosttico que permita a colocao de sementes, podem ser implantados sem risco de aumentar a morbilidade.(111) Circunstncia diferente quando os doentes propostos para braquiterapia tem sintomatologia urinria intensa. Demonstrou-se que a sintomatologia urinria objectivada por IPSS superior a 20 o principal fator de risco para reteno urinria prolongada devendo, por isso mesmo, afastar-se os doentes muito sintomticos de serem submetidos a implantes de braquiterapia.(112) No entanto, noutra srie, foi possvel constatar, que doentes com IPSS elevados e que so submetidos a braquiterapia prosttica no sofrem agravamento da sintomatologia urinria vindo mesmo a melhorarem(110) com a toma de alfabloqueantes, havendo, contudo, alguns autores que discutam a possibilidade de manter os doentes muito sintomticos como passveis de serem submetidos a braquiterapia prosttica. Tabela 4 Contra-indicaes relativas(45,46)
Doentes que podem ser submetidos a braquiterapia por equipas experientes(101) IPSS superior a 20 Histria de radioterapia plvica RTUP prvia Lobo mdio Volume prosttico superior a 60 cc Doena inflamatria intestinal
Vantagens Uma das maiores vantagens associadas a esta modalidade teraputica prende-se com o tempo de realizao do tratamento (1 dia), permitindo que o doente possa manter a sua atividade normal sem interferncia significativa na mesma.(50) Acresce ainda a baixa taxa de incontinncia urinria associada a esta tcnica de tratamento, e boa preservao da funo ertil.(51) Em relao s taxas de controlo da doena, as mesmas aparentemente so sobreponveis s cirrgicas para grupos de risco semelhantes, com tempos de seguimento que variam entre os 36 e os 120 meses. A taxa de sobrevivncia livre de recidiva aps 5 e 10 anos varia entre 71%- 93% e 65%-85% respetivamente.(46,52,53) Desvantagens/Toxicidade associada As principais desvantagens desta tcnica de tratamento prendem-se com a necessidade da realizao de um procedimento anestsico e o risco de reteno urinria aguda. Alguns sintomas obstrutivos podem permanecer durante os primeiros meses psimplante e em alguns casos podem persistir at cerca de 1 ano aps o tratamento,
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podendo interferir significativamente com a qualidade de vida do doente.(54,55) Em doentes previamente submetidos a RTU-P existe um risco de incontinncia urinria acrescido, a que se associa uma deteriorao da funo erctil nos anos subsequentes ao procedimento teraputico.(50,51) Associao Teraputica Em doentes de risco intermdio, a utilizao desta tcnica em associao RTE (com ou sem HT) pode atingir nveis de controlo da doena sobreponveis a outras modalidades teraputicas, embora por vezes associada a maior taxa de complicaes.(9)
3.2 IMPLANTES TEMPORRIOS (HDR)
Braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) Outra variante desta modalidade teraputica BT com HDR em implante temporrio, tem vindo a assumir uma posio de maior protagonismo numa perspetiva de alternativa teraputica a outras modalidades j realizadas para os estdios iniciais, e tambm em associao com RTE nos casos de risco intermdio ou alto risco de recorrncia de doena.(56,57) O tratamento de BT com HDR pode ser efetuado numa s sesso ou em vrias fraes (1-4). Quando mais de 1 sesso programada o doente permanece com os cateteres durante todo o curso de tratamento, sendo idealmente cumprido num perodo inferior a 24 horas para minimizar os riscos tromboemblicos, infeciosos e de desconforto para o paciente.(58) O procedimento apresenta algumas semelhanas em relao ao implante permanente nomeadamente no que diz respeito sua realizao sob anestesia e colocao intraprosttica de agulhas ou cateteres vetores que permitiro a deslocao da fonte radioativa at ao local pretendido. Nesta modalidade a fonte radioativa apenas fica o tempo necessrio para debitar a dose prescrita no local pr-definido atravs do sistema de planeamento dosimtrico computorizado. A fonte radioativa (normalmente 192Ir, mas tambm podendo ser de 137Cs ou 60Co), encontra-se encerrada num equipamento apropriado afterloader e que remotamente controlado aps a conexo deste aos cateteres para deslocao da fonte at ao local pr-definido. O procedimento rpido demorando em mdia um tempo de tratamento inferior a 1 hora por sesso.(59) Esta modalidade teraputica apresenta-se como uma excelente opo para doena localizada em monoterapia, apresentando resultados sobreponveis s sries existentes de implante permanente de baixa taxa quer a nvel de controlo local quer em sobrevida livre de recidiva, contudo carecendo as sries existentes do tempo de seguimento existente para outras modalidades teraputicas nomeadamente a modalidade de baixa taxa de dose ou a opo cirrgica para validao da mesma a longo prazo.(60) Tambm em associao teraputica com RTE, com ou sem HT em doena de risco intermdio ou alto risco, em escalada de dose, apresenta resultados promissores como alternativa s modalidades j existentes, com nveis de toxicidade iguais ou inferiores.(10,61,62) contudo de realar a vantagem radiobiolgica de permitir a realizao de doses elevadas por frao, explorando dessa forma a diferena no ganho teraputico a nvel do tumor e de reduo de toxicidade a nvel dos rgos normais circundantes.(10)
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Toxicidade associada Esta modalidade de tratamento extremamente bem tolerada estando associada a baixas taxas de complicaes ps-implante. Os sintomas mais frequentes associados a esta modalidade teraputica prendem-se, usualmente, com fenmenos de reteno urinria, ocorrendo em menos de 5% dos casos.(11-15) Estenoses ureterais esto descritas em at 15% dos casos e ocorrem normalmente na uretra bulbo-membranosa.(63,64) Complicaes como a incontinncia urinria ou fistulas retais so extremamente raras e ocorrem em menos de 2% dos casos.(65,66) Relativamente funo erctil, esto descritas alteraes em at 40% dos casos para doentes previamente considerados sem disfuno, sendo contudo estes candidatos passveis de ser submetidos a teraputica farmacolgica com reverso dos sintomas em at 80% dos casos.(67,68) 4. HORMONOTERAPIA E RADIOTERAPIA A hormonoterapia (HT) associada RT tem como principais objetivos promover uma citoreduo e assim potenciar o controlo local da doena provocado pela Radioterapia j que, ao destruir as clulas tumorais, tambm consegue diminuir a possibilidade de metastizao distncia. A hormonoterapia administrada conjuntamente com a radioterapia poder ser realizada de acordo com vrias combinaes, ou seja, a ttulo neoadjuvante e concomitante, neoadjuvante concomitante e adjuvante, concomitante e adjuvante ou apenas em adjuvante. O estudo TROG 96-01 incluiu 818 doentes randomizados em 3 braos: RT isolada, 3 meses de ADT (Androgen Deprivation Therapy) a iniciar 2 meses antes da RT ou 6 meses de ADT a iniciar 5 meses antes da RT. Aps um follow-up mdio de 10,6 anos, os resultados mais favorveis encontraram-se no brao dos 6 meses, no que respeitou progresso do PSA, progresso de doena local ou DFS. Comparativamente com a RT isolada este ramo do estudo tambm diminuiu a progresso de doena distncia e a mortalidade global ou de causa especfica.(69) O estudo RTOG 86-10 incluiu 471 doentes. A ADT foi administrada 2 meses antes e durante a RT mostrando vantagens nesta associao relativamente HT isolada. A associao teraputica evidenciou um aumento da DFS e uma diminuio da falncia bioqumica mas no aumentou a sobrevivncia global dos doentes.(70) O estudo RTOG 9202 incluiu 1554 doentes. Neste estudo os doentes que receberam ADT antes, durante e 2 anos aps RT, obtiveram melhores resultados em todos os parmetros analisados quando comparados com ADT de curta durao exceto na OS.(71) O estudo EORTC 22863 incluiu 415 doentes e comparou a RT isolada com RT + ADT (durante a RT e aps a RT ao longo de 3 anos), obtendo melhores resultados com a associao teraputica, salientando-se um impacto positivo na OS aos 10 anos.(72,73) O estudo RTOG 8531 incluiu 977 doentes classificados em T3-T4 N0 M0 ou pT3 (aps prostatectomia radical). A ADT foi introduzida na ltima semana e aps a RT (Grupo I) ou na altura da recorrncia (Grupo II). Os melhores resultados relacionados com a OS aos 10 anos foram os obtidos nos doentes que efetuaram a hormonoterapia adjuvante (49% vs 39%).(74)
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5. RADIOTERAPIA PS-PROSTATECTOMIA Radioterapia Adjuvante e Radioterapia de Salvao A Radioterapia ps-prostatectomia pode ser realizada no ps-operatrio imediato a ttulo adjuvante (ART) ou como Radioterapia de Salvao. A ART refere-se ao tratamento que efetuado quando a pea operatria no apresenta envolvimento ganglionar (pN0) e o PSA indosevel aps a cirurgia. A Radioterapia de Salvao refere-se utilizao de RT quando o PSA se mantm dosevel aps a cirurgia de uma forma persistente (pelo menos de 6 semanas aps a Prostatectomia Radical) ou existe um aumento do PSA depois de se encontrar em nveis indoseveis. Atualmente ainda existe grande controvrsia sobre esta temtica, uma vez que ainda est por definir com segurana qual das duas opes tem mais vantagens para o doente operado a um carcinoma da prstata. Para ajudar a solucionar este problema esto publicadas recomendaes internacionais que lanam algumas questes e as respetivas respostas, tal como exemplo o Consensus Guidelines of the Australian and New Zealand Radiation Oncology GenitoUrinary Group(83) de que destacamos alguns pontos: 1 Quem beneficia de RT Adjuvante aps Prostatectomia Radical? So os doentes que apresentam margens positivas, extenso extracapsular e/ou invaso das vesculas seminais. A radioterapia deve ser iniciada at aos 4 meses aps a cirurgia. Este tratamento tem forte evidncia de que leva a um aumento da sobrevivncia clnica ou livre de progresso bioqumica. 2 Quem beneficia de RT de Salvao aps Prostatectomia Radical? So os doentes com PSA persistente, recorrente (com elevao de PSA) ou recidiva local da doena aps a cirurgia. Ainda no esto definidos os doentes que no beneficiam de RT de Salvao. No entanto, os que tm maior beneficio so aqueles que realizam tratamento antes que o PSA atinja um valor > 0.6 ng/ml. 3 Quando efectuar RT Adjuvante versus RT de Salvao aps Prostatectomia Radical? A RT de Salvao na altura da recorrncia bioqumica poder ser to efetiva como a ART. No entanto, o timing ideal para a RT ps-prostatectomia dever ainda ser objeto de estudo em ensaios clnicos randomizados. 4 Qual o papel da Hormonoterapia Adjuvante? Ainda est por definir a sua importncia, contudo sabe-se que poder ser benfica nos doentes com alto risco para recorrncia local ou para disseminao distncia e que foram submetidos a Radioterapia ps-prostatectomia isolada. 5 Qual a dose recomendada? Para a RT Adjuvante deve ser prescrita uma dose de 60-64 Gy e na RT de Salvao uma dose de 60-66 Gy com o fracionamento convencional.
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6 Como delinear o CTV Clinical Target Volume? geralmente aceite que deve incluir a loca cirrgica correspondente ao local da prstata e vesculas seminais respeitando as recomendaes internacionais. importante realar a monitorizao do PSA ps-prostatectomia radical uma vez que a interveno teraputica precoce, isto , a realizao da RT de Salvao, dever ser iniciada, segundo a maioria dos autores, com o PSA < 0.5 ng/ml (EAU) ou < 0.6 ng/ml. Quando se opta por este tipo de tratamento alm do PSA antes da RT (PSA > 2 ng/ml), tambm se dever ter em conta parmetros como o tempo de duplicao do PSA (DT-PSA), o score de Gleason, presena ou no de margens positivas e invaso das vesculas seminais. Os estudos randomizados da EORTC 22911, SWOG 8794 e ARO 96-02/AUO 09/95 mostram haver um benefcio da ART no que respeita sobrevivncia livre de progresso de doena (controlo bioqumico e clnico da doena) com toxicidade aceitvel. Ainda est por definir o seu verdadeiro impacto na sobrevivncia global dos doentes com carcinoma da prstata. Um estudo da Duke University refere que a RT de Salvao no est associada a um aumento no risco das causas de mortalidade por cancro da prstata nos doentes com score de Gleason a 7 e pT3 R0 ou pT2 R1 relativamente realizao da ART.(84) Radioterapia Adjuvante nos doentes pN1 A presena de envolvimento ganglionar na pea operatria influencia significativamente o prognstico da doena havendo grande probabilidade de se desenvolverem metstases distncia comparativamente existncia de gnglios negativos (> 85% vs <20% aos 10A).(85) No entanto, salientamos que o significado de uma metstase ganglionar nica s por si no representa um sinal de prognstico adverso. Os doentes com metstases mltiplas tm um aumento da mortalidade especfica da doena, no entanto, aqueles que apresentam apenas um gnglio positivo tm um prognstico mais favorvel.(86) O estudo da RTOG 85-31 evidenciou que os doentes pN1 que foram tratados com Radioterapia Plvica Adjuvante e HT tiveram uma melhoria significativa na DFS (PSA <1.5 ng/ml) relativamente aos doentes submetidos apenas a RT isolada ou a HT no momento da recorrncia bioqumica (54% vs 33% aos 5A e 10% vs 4% aos 9A).(87) 6. CARCINOMA DA PRSTATA LOCALIZADO TRATAMENTO
6.1 BAIXO RISCO
O carcinoma localizado da prstata considerado de baixo risco define-se como sendo um tumor classificado clinicamente como um T1c-T2a, com um score de Gleason 6 e um PSA < 10ng/ml.(75) Estes tumores, de acordo com as vrias recomendaes internacionais relativas radioterapia, podem ser tratados com Braquiterapia de baixa taxa de dose (implantes permanentes) ou com RTE apresentando resultados teraputicos sobreponveis.
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O uso de Braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) em monoterapia neste grupo de doentes ainda no consensual.(99) No havendo estudos randomizados com as diferentes modalidades teraputicas a escolha do tratamento mais apropriado deve depender da idade, presena ou no de comorbilidades ou da escolha dos doentes.
6.2 RISCO INTERMDIO
O carcinoma localizado da prstata considerado de risco intermdio define-se como sendo um tumor classificado clinicamente como um T2b-T2c e/ou com um score de Gleason 7 e/ou um PSA entre 10-20 ng/ml.(75) Neste grupo de doentes existem algumas questes no totalmente esclarecidas e que se prendem com a vantagem da associao da HT e RT, e com a realizao da irradiao plvica. As vantagens reconhecidas, quer no controlo local quer na sobrevivncia, em iniciar a radioterapia com a menor carga tumoral possvel, nomeadamente com um PSA pr-radioterapia <1ng/ml, tm conduzido a que se advogue o uso, por um perodo de cerca de 46 meses, da HT neo-adjuvante, a qual dever ser prosseguida num contexto concomitante com a radiao e eventualmente como adjuvante por um perodo de mais 6 meses. A irradiao das reas ganglionares plvicas constitui uma rea em discusso que, no grupo de risco intermdio, permanece como uma opo, sendo que a mesma foi advogada aps o estudo do RTOG 94-13 que comparou a RT da prstata com e sem irradiao plvica associada ou no a HT. Os resultados desse estudo favoreceram a realizao da RTE plvica e HT. Contudo, uma recente actualizao desse ensaio parece demonstrar que alguns ganhos se podero ter esbatido com o tempo e que existem outros elementos de seleo que deveriam ter sido melhor apreciados pelo que foi iniciado um novo estudo, RTOG 0924, que ainda est a decorrer e que procurar responder a estas questes. Este grupo de tumores extremamente heterogneo e embora continuem a ser objeto de controvrsia pudemos sintetizar, no que respeita radioterapia que eles podem ser tratados com vrias opes teraputicas, nomeadamente RTE isolada ou associada BT de baixa ou alta taxa de dose com ou sem HT de curta durao. Este grupo de tumores o que parece beneficiar mais do escalonamento de doses que, em RTE isolada, pode chegar aos 81 Gy. Com tcnicas de 3D-CRT/IMRT e a partir dos 78 Gy mandatrio o uso de IGRT.(75) Estes doentes podem igualmente ser tratados com escalonamento de doses atravs da BT de alta taxa de dose (HDR) em forma de boost RTE. Existem estudos com excelentes resultados teraputicos no que respeita a controlo bioqumico, DFS e sobrevivncia de causa especfica, assim como baixa toxicidade genito-urinria ou gastro-intestinal. Parece que a adio de HT no oferece benefcio a estes doentes tratados com BT HDR + RTE.(34)
6.3 ALTO RISCO
Estes tumores definem-se como cT3a e/ou Gleason 8-10 e/ou PSA > 20ng/ml.(75) As orientaes teraputicas neste grupo de doentes dependem da sua esperana de
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vida e do seu Performance Status. Habitualmente estes doentes so tratados com RTE associada HT de longa durao. Doentes devidamente selecionados podem eventualmente serem submetidos a BT (sobretudo com HDR) na forma de boost RTE, associada ou no HT. Estes doentes, para alm de terem risco elevado de doena localmente avanada, mas com potencial de cura se submetidos a teraputicas combinadas, tm tambm risco elevado de doena sistmica embora clinicamente no visvel. A prostatectomia radical aplicada a estes doentes tem obtido resultados medocres. Efetivamente as sries recentes de prostatectomia radical em doentes Gleason 8 a 10 apresentam uma mdia de apenas 39% (12% a 77%) de doentes com doena confinada prstata.(103) A cirurgia ou braquiterapia em monoterapia teriam sido insuficientes nestes casos, tendo a prostatectomia radical taxas de BFDS aos 10 anos em doentes de alto risco da ordem dos 36%.(104,105,106) A eficcia da radioterapia adjuvante ps cirurgia demonstra que h um potencial de cura em doentes de alto risco com teraputicas locais agressivas como pode ser a associao de radioterapia cirurgia e braquiterapia.(107) A associao de radioterapia externa e hormonoterapia braquiterapia nos doentes de alto risco (tratamento trimodal) assenta na base terica do efeito sinergstico da associao da hormonoterapia com a radioterapia.(108) A hormonoterapia tem ainda um efeito cito-redutor diminuindo o volume do carcinoma da prstata intra e extra prosttico. Como tal, diminui o volume alvo radiao e aumenta a sua eficcia. A escalada de dose obtida pela associao de braquiterapia com radioterapia externa permite obter doses de radiao sobre a prstata muito elevadas inatingveis por radioterapia externa apenas. O desenvolvimento do conceito de BED (biologically effective dose) permite comparar e quantificar as doses obtidas pela associao de braquiterapia com radioterapia externa. O conceito foi desenvolvido por Richard Stock,(113) tendo utilizado uma razo alfa/beta de 2 em doentes submetidos a implante de Iodo 125 ou Paladio 103 em monoterapia ou em associao a radioterapia externa. Numa srie recente de doentes de alto risco submetidos a braquiterapia associada a radioterapia externa demonstrou-se que a percentagem de bipsias positivas decresce exponencialmente consoante a BED obtida: 18.2% em doentes que receberam BED inferior a 150 Gy; 6.1% quando BED entre 150 e 200 Gy e 3.1% quando a BED foi superior a 200 Gy.(108) O controlo local foi pois proporcional dose de radiao com excelente controlo para valores muito altos. Diferentes autores tm publicado os seus resultados de longo prazo em doentes com carcinoma de alto risco com braquiterapia associado a radioterapia externa com ou sem hormonoterapia. Os resultados so surpreendentemente bons variando entre 61% e 87%.
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Tabela 5 Taxas de sobrevivncia livre de falncia bioqumica em diferentes sries de carcinoma de alto risco (Teraputica Trimodal)(102)
Estudo Critz e Levinson Dattoli Merrick Potters Stock Stone Sylvester N doentes 1469 124 204 418 360 522 114 % 61 72 87 63 83 70 68 N anos 10 14 10 12 7 10 10
A Radioterapia Externa com tcnicas de 3D-CRT ou IMRT deve ser considerada em escalada de dose com doses totais superiores a 75 Gy.(93,94,95) A HT associada RT deve ser baseada sobretudo num anlogo LHRH, sendo realizada a ttulo neo-adjuvante e concomitante (3-4 meses), e/ou adjuvante num perodo total de 2-3 anos. Bolla (EORTC randomised study) observou que em 415 doentes com carcinoma da prstata T1-T2, G3 ou T3-T4 com qualquer grau de diferenciao tratados com RTE e HT durante 3 anos (anlogo LHRH e acetato de ciproterona) se verificou um aumento da OS e DFS aos 10 anos sem aumento da toxicidade cardiovascular.(33) A irradiao plvica no grupo de doentes de alto risco, deve ser baseada e calculada a partir das Tabelas de Partin ou Frmula de Roach. O estudo da RTOG 94-13 demonstrou vantagem na sobrevivncia livre de doena com a irradiao plvica nos doentes de alto risco.(80)
7. CARCINOMA DA PRSTATA LOCALMENTE AVANADO TRATAMENTO Habitualmente o carcinoma localmente avanado da prstata define-se como os tumores que envolvem as vesculas seminais ou rgos adjacentes (T3b-T4 N0 M0).(75) De um modo geral e de acordo com as recomendaes internacionais estes tumores devem ser tratados com RTE associada HT, uma vez que a radioterapia exclusiva proporciona resultados teraputicos muito pobres.(76,31) Estes tumores tm uma grande probabilidade de metastizao distncia pelo que a HT, sobretudo a de longa durao, no s reduz o seu aparecimento como, ao potenciar o efeito local da RT, tambm diminui o risco de o tumor primrio da prstata se tornar uma fonte para o desenvolvimento de localizaes secundrias da doena. Nas recomendaes internacionais no consensual a durao da hormonoterapia. Embora a HT mais utilizada seja a de longa durao (2-3 anos), sabe-se que a sua administrao num tempo superior a 4-6 meses no aumenta significativamente a OS dos doentes. Este facto de particular relevncia nos homens com patologia cardiovascular associada ao carcinoma da prstata.(77,78)
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Na monitorizao destes doentes, Amico defende que os doentes submetidos a RTE e HT durante 6 meses e que tm um valor de PSA > do que 0.5 ng/ml no nadir ou no fim do tratamento devem prosseguir com o bloqueio andrognico de longa durao.(79) A Radioterapia Plvica controversa e existem alguns estudos em que parece no ser superior Radioterapia dirigida apenas Prstata e Vesculas Seminais. O estudo da RTOG 94-13 sugere que um subgrupo de doentes, nomeadamente os que tm um Gleason score a 7 e T a T2c beneficiam de Radioterapia Plvica associada a HT neo-adjuvante. As doses de Radioterapia Externa de acordo com as Guidelines de NCCN (2012) podem chegar aos 81 Gy com tcnicas de 3D-CRT/IMRT (a partir dos 78 Gy mandatrio o uso de IGRT), no entanto os critrios do American College of Radiology Appropriateness Critria-Locally Advanced (High-Risk) Prostate Cancer recomendam doses > 72 Gy e a 78 Gy sem toxicidade grave adicional.(81) Estes tumores tambm podem ser tratados com estratgias teraputicas que englobam a Braquiterapia de AltaTaxa de Dose (HDR) embora no seja consensual a sua recomendao. Doentes com envolvimento ganglionar plvico (cN1) As recomendaes da EAU preconizam que os doentes com metastizao ganglionar (N1) abaixo dos gnglios ilacos podem ser tratados com Radioterapia Externa (Radioterapia Plvica) associada Hormonoterapia de longa durao (2-3 anos) desde que tenham uma idade inferior a 80 anos, boa Perfomance Status (WHO 0-1) e no possuam grandes comorbilidades.(76) Radioterapia no Carcinoma da Prstata Refratrio Hormonoterapia Os doentes com doena localmente avanada ou com doena loco-regional so muitas vezes tratados com Hormonoterapia exclusiva mas, ao fim de algum tempo, entram em escape hormonal. Segundo alguns autores estes doentes que se tornam refratrios hormonoterapia tm um tempo mdio de progresso bioqumica da doena de 19 a 36 meses. A Radioterapia desempenha um papel importante no controlo da doena local embora muitos doentes venham a desenvolver metstases distncia. A progresso da doena pode ser apenas bioqumica ou traduzir-se em sinais clnicos. Nestes doentes importante um seguimento apertado para que a radioterapia que possa ser proposta no culmine num tratamento meramente paliativo para controlo sintomtico. Sasaky verificou em 140 doentes tratados com RTE aps serem refratrios HT, uma OS e uma PFS de 48.1% e 36.7% respetivamente.(28) importante definir os doentes que no tm doena subclnica metasttica, uma vez que sero aqueles que podem vir a beneficiar mais do tratamento por radiaes. Isto quer dizer que se torna mandatrio definir fatores preditivos, tais como PSA inicial, DT de PSA e Score de Gleason para criar o universo ideal de tratamento da doena por radioterapia.(30) Em todos os grupos de risco em que os doentes sejam submetidos a Prostatectomia Radical poder-se- equacionar a realizao de Radioterapia Adjuvante de acordo com as caratersticas da pea operatria.
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8. RECIDIVA BIOQUIMICA PS-RADIOTERAPIA Presentemente a definio mais utilizada de recidiva bioqumica aps a realizao de radioterapia a que foi adotada pela ASTRO e pela RTOG 2005 em Phoenix, isto , um aumento do PSA > 2 ng/ml acima do valor mais baixo que tenha sido atingido anteriormente de PSA, ou seja, do nadir do PSA. Uma tal situao obriga a um re-estadiamento da doena para definir o seu novo tratamento. Tratamento O manuseio teraputico de uma recidiva ps-radioterapia no tem sido to bem estudado como aquela que sucede aps a cirurgia (at porque o tecido irradiado no de to fcil abordagem como aquele que foi apenas objeto de uma cirurgia) e a atitude pode variar, consideravelmente, dependendo do estado do doente, sua idade e expetativa de vida, existncia ou no de doena disseminada e at de confirmao prvia por bipsia. A atitude pode assim variar desde a observao clnica, Hormonoterapia, Prostatectomia de Salvao (geralmente de elevada morbilidade e por isso reservada apenas para casos muito selecionados), Crioterapia (de resultados muito dspares) ou uma Braquiterapia de Salvao. A experincia do tratamento das recorrncias localizadas na prstata aps RTE recorrendo BT de Salvao muito limitada. Os doentes devem ser criteriosamente selecionados para que se possam obter resultados teraputicos adequados e toxicidades aceitveis. O conjunto destas teraputicas foi objeto de uma extensa reviso por Gregory Allen em 2007, mas a multiplicidade de ensaios, escassa casustica, e diferentes abordagens dificulta a existncia de uma orientao clara quanto melhor conduta teraputica.(7) 9. RADIOTERAPIA PALIATIVA O objetivo essencial da teraputica nesta fase da doena manter a qualidade de vida do doente. A RT com intuito paliativo est indicada nas situaes de metastizao ssea para controlo antilgico, prevenir o aparecimento de fracturas patolgicas e evitar situaes clnicas graves como a compresso medular ou radicular. Os fracionamentos e doses totais de radioterapia dependem da localizao e da extenso da doena ssea a irradiar bem como das estruturas sensveis adjacentes. Estudos recentes mostraram que a fraco nica de 8Gy to efetiva quanto o fraccionamento mais utilizado de 30Gy/10F/2S.(88,89,90,91) Harstel mostrou que os doentes tratados com 8Gy (455) tiveram uma resposta completa e parcial de 15-50% respetivamente; e os doentes tratados com 30Gy (443) tiveram uma resposta completa e parcial de 18-48% respetivamente. A avaliao aos 3 meses destes doentes revelou que 33% havia deixado de necessitar de medicao com narcticos.(90) Contudo, verificou-se que houve maior necessidade de reirradiao nos doentes que realizaram fraces nicas quando comparados com os fraccionamentos mais prolongados.(98) As leses metastticas sseas de carcinoma da prstata semelhana daquelas relacionadas com outro tipo de tumores podem tambm ser tratadas atravs de SBRT, teraputica atualmente em desenvolvimento.
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O uso dos bifosfonatos tambm podem no s potenciar a radioterapia como tambm evitar o nmero de localizaes sseas a irradiar.(97) A RT paliativa tambm oferece resultados satisfatrios no controlo da doena local sintomtica embora no existam recomendaes internacionais sobre este tema. Sabemos, contudo, que em situaes clnicas de hematria, obstruo urinria, obstruo retal, tenesmo e dor plvica se pode realizar RT para alvio sintomtico. Habitualmente os doentes so tratados com uma dose total de 30Gy/10F/2S, no entanto existem outros esquemas de RT que podem ser administrados, nomeadamente, 20Gy/5F/1S, 20Gy/10F/2S, 15Gy/5F/1S ou 10Gy em sesso nica. Din verificou que nos 58 doentes tratados com estas doses, 89% tiveram resposta completa ou parcial da sua sintomatologia.(29) 10. FOLLOW UP De acordo com as guidelines internacionais os doentes sujeitos a Radioterapia Externa a ttulo curativo devem efetuar um controlo bioqumico (PSA) de 6/6 meses durante os primeiros 5 anos e depois desse perodo poder ser realizado anualmente. O toque retal deve ser feito anualmente, podendo ser omitido no caso de o PSA ser indosevel (ex: RT ps-prostatectomia ou em associao HT).(75) No caso dos doentes sujeitos a BT-LDR (implantes permanentes) de acordo com as recomendaes da ESTRO/EAU/EORTC Recomendations on Permanent Seed implementation for Localized Prostate Cancer os doentes devem efetuar um controlo 4-6 semanas aps a realizao do implante, seguidamente de 3 em 3 meses e posteriormente, de 6 em 6 meses at completar os 5 anos. Depois dessa data deve ser realizado anualmente. O controlo clnico deve incluir histria clnica, toque retal, PSA e registo dos efeitos secundrios genito-urinrios e gastro-intestinais.(82)
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ALGORITMO
Grupo de Risco de Doena Baixo Risco T1a-T2a e Gleason 6 e PSA <10ng/ml Esperana de vida 10A TRATAMENTO - Radioterapia RTE-3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) ou BT (HDL/implantes Permanentes) ou BT (HDR) ou RT Ps-Prostatectomia* RTE - 3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) BT (HDL ou HDR) HT de curta durao - 4 a 6 meses (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante) RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) BT (HDL ou HDR) HT de curta durao - 4 a 6 meses (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante) ou RT Ps-Prostatectomia* RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) + HT de longa durao 2 a 3A (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante) ou RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) + BT (HDL ou HDR) HT de curta durao - 4 a 6 meses (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante) ou RT Ps-Prostatectomia* RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) + HT de longa durao 2 a 3A (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante) ou RT Ps-Prostatectomia* RTE -3D-CRT/IMRT (preferencialmente com IGRT) + HT de longa durao 2 a 3A (Neoadjuvante/Concomitante/Adjuvante)
Baixo intermdio Esperana T2b-T2c e de vida Gleason = 7 e <10A PSA 10-20ng/ml Esperana de vida 10A
Alto Risco T3a e/ou Gleason 8-10 e/ou PSA > 20ng/ml
Carcinoma localmente avanado T3b-T4 N0 M0 Carcinoma da Prstata cN1
* Presena de margens cirrgicas positivas, invaso das vesculas seminais, invaso extraprosttica ou de PSA detetvel ps-cirurgia.
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OUTROS TRATAMENTOS DO CANCRO DA PRSTATA

Carlos Rabaa, Fernando M. Calais da Silva 1. INTRODUO A criocirurgia da prstata (CSAP) e os ultra sons de alta intensidade focalizados (HIFU) so, hoje em dia, considerados como opes teraputicas alternativas em pacientes com CaP,sobretudo se clinicamente localizado.(1-4) Embora o HIFU seja ainda considerado um tratamento experimental, a CSAP tem sido reconhecida como uma verdadeira alternativa teraputica, de acordo com as orientaes da Associao Americana de Urologia. Ambos, HIFU e CSAP, foram desenvolvidos como procedimentos minimamente invasivos, com eficcia teraputica, constituindo alternativas teraputicas importantes associadas a uma menor morbilidade.
2. CRIOCIRURGIA DA PRSTATA (CSAP) O primeiro princpio da criocirurgia consiste na utilizao de tcnicas de congelao para induzir a morte celular por: desidratao resultando em desnaturao da protena; ruptura direta das membranas celulares por cristais de gelo; estase vascular e microtrombos, resultando em estagnao da microcirculao e isqumia; promoo da apoptose.(1-4) O segundo princpio de uma criocirurgia com sucesso est relacionado com os factores do procedimento que maximizam a morte das clulas neoplsicas, tais como a taxa de congelao, o tempo de congelao ou a repetio dos ciclos congelao aquecimento. A evoluo histrica da criocirurgia mostra-nos que: h evidencia de beneficio clinico a morbilidade associada ao procedimento diminuiu muito com a emergncia de novos aperfeioamentos da tcnica. O congelamento da prstata assegurada por vrias agulhas de 12-15 colocadas por via perineal e guiadas por eco transrectal (TRUS). So ainda colocados termo sensores ao nvel do esfncter externo e do colo da bexiga, e ainda inserido um aquecedor uretral. Dois ciclos de congelao-descongelao so utilizados sob a orientao de TRUS.
2.1 INDICAO PARA CSAP
A criocirurgia pode ser utilizada com teraputica primria ou como teraputica de salvao do cancro da prstata.
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Criocirurgia como teraputica primria A CSAP uma opo no tratamento primrio do cancro da prstata rgo confinado, de qualquer grau, sem evidncia de metstases.(1-3) Os doentes de alto risco podem ser submetidos a teraputica multimodal. H alguns trabalhos relativos a doena localmente invasiva (cT3), mas o papel da criocirurgia ainda indeterminado. O volume e a configurao da prstata so factores a ter em conta, j que quanto maior o volume, mais difcil obter um arrefecimento uniforme da glndula , ou mesmo ter acesso a todo o rgo por interposio do arco pbico. Idealmente, o volume deve ser inferior a 40cc.. No caso de prstatas mais volumosas, os doentes podem ser submetidos a hormonoterapia neoadjuvante para reduo das mesmas.(4a;4b) Embora muitos doentes com PSA elevado sejam tratados com criocirurgia, os melhores resultados foram obtidos com PSA inferior a 10 ng/ml (4a,4b). Uma RTUP prvia pode ser uma contra-indicao relativa, sobretudo se a loca prosttica for grande, por dificuldade em aquecer a uretra, com maior risco de necrose uretral e reteno urinria aguda por cogulos e detritos (4a,4b). A criocirurgia pois uma opo minimamente invasiva para homens que recusem prostatectomia radical ou que no sejam bons candidatos para prostatectomia radical (comorbilidades, cirurgia plvica prvia, obesidade ou plvis estreita) e que no podem ser submetidos a radioterapia (radioterapia prvia, doena inflamatria intestinal ou patologia rectal). Criocirurgia como teraputica de salvao A criocirurgia pode ser considerada como uma opo teraputica com intuito curativo em doentes com falncia de radioterapia (externa ou braquiterapia). Os candidatos mais apropriados so aqueles com bipsia positiva para doena persistente rgo confinada, sem metstases e sem evidncia de invaso das vesiculas seminais, PSA inferior a 10 ng/ml, um longo tempo de duplicao do PSA e uma esperana de vida superior a 10 anos (4c,4d,4e). O volume da prstata no um factor to importante como no caso de uma teraputica primria, mas a RTUP prvia com loca grande continua a ser uma contra-indicao relativa. Embora no haja parmetros estabelecidos para definir o sucesso aps criocirurgia de salvao, a no persistncia de doena diagnosticada por bipsia e um valor estvel de PSA inferior a 0,5 ng/ml, so geralmente utilizados para definir a eficcia da tcnica. Em concluso, a criocirurgia uma opo para a recorrncia de cancro da prstata rgo confinado ps radioterapia e deve ser considerada precocemente nestes doentes. Os refinamentos da tcnica e do equipamento resultaram numa significativa reduo da morbilidade e em resultados, a curto prazo, encorajadores.
2.2 OS RESULTADOS DA CRIOCIRURGIA
Ao comparar as modalidades de tratamento, importante ter em mente que, em pacientes com RP clinicamente confinada ao rgo, h um risco muito baixo (2,4%) de morrer de CaP, 10 anos aps a cirurgia.(5) Os resultados teraputicos tm melhorado ao longo do tempo com o apuramento da tcnica, tais como as novas sondas e a colocao de sondas transperineais, como usado na terceira gerao criocirurgia.(6-11)
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No que respeita segunda gerao de CSAP, se um nadir do PSA <0,5 ng /mL utilizado, a sobrevida livre de recidiva bioqumica (BDFS) em 5 anos de 60% e 36% para pacientes de baixo risco e de alto risco, respectivamente.(6,7) Long et al.,(6) realizaram uma anlise retrospectiva do resultado de 975 pacientes submetidos a CSAP, subdivididos em trs grupos de risco. Usando limiares de PSA de 1,0 ng / mL e <0,5 ng / ml e um seguimento mdio de 24 meses, a taxa de BDFS aos 5 anos foide: 76% e 60%, respectivamente, para o grupo de baixo risco; 71% e 45%, respectivamente, para o grupo de risco intermedirio; 61% e 36%, respectivamente, para o grupo de alto risco. A criocirurgia mostrou sobrevida livre de progresso (PFS) de 36-92% (projetadade 1 a 7 anos). Bipsias negativas foram observadas em 72-87% dos casos, mas no h dados de bipsia para a terceira gerao de crioterapia. Bahn et al.,(9) analisou 590 pacientes submetidos a CSAP porCaP clinicamente localizado e localmente avanado.Utilizando um nvel de PSA <0,5 ng / ml, a BDFS aos 7 anos para os grupos de baixo,mdio e alto risco foi de 61%, 68% e 61%, respectivamente. Infelizmente, no dispomos ainda de dados a longo prazo quanto a esta tcnica.
2.3 COMPLICAES DA CSAP
As complicaes a curto prazo (uma semana a quatro meses) incluem reteno urinria aguda, edema genital e parestesia peniana. As complicaes a longo prazo incluem fstula rectal, incontinncia urinria e disfuno erctil. A disfuno erctil ocorre em cerca de 80% (49-93%) dos pacientes e continua a ser uma complicao consistente do procedimento, independente da gerao do sistema utilizado. As taxas de complicao descritos na criocirurgia de terceira gerao incluemdescamao tecidular em cerca de 3%, incontinncia em 4,4%, dor plvica em 1,4% e reteno urinria em cerca de 2% dos doentes.(6-11) O desenvolvimento de fstula geralmente raro, sendo inferior a 0,2% em sries recentes. Cerca de 5% dos pacientes necessitam de resseco trans-uretral da prstata (RTU) por obstruo.
3. HIFU O HIFU consiste na utilizao de ondas de ultra-som emitidas a partir de um transdutor, que causam danos nos tecidos por efeitos mecnicos e trmicos, originando cavitao da prstata.(16) O objectivo do HIFU aquecer tecidos malignos acima de 65 C de modo a serem destrudos por necrose de coagulao. O HIFU realizado sob anestesia geral ou loco regional, com o doente deitado na posio lateral. O procedimento demorado, com cerca de 10 g de tecido prosttico tratado por hora.
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3.1 OS RESULTADOS DE HIFU
Tal como acontece com CSAP, parece ser difcil de interpretar resultados oncolgicos em doentes submetidos a HIFU porque os critrios de falncia bioqumica so heterogneos, no existindo consenso internacional. De acordo com uma recente reviso,(12) o HIFU mostrou PFS (com base no PSA bipsia) de 63-87% (projetadaa 3 - 5 anos), mas tempo mdio de follow-up nos estudos variou de 12 - 24 meses apenas. Num dos maiores estudos conhecidos, foram analisados os resultados de 227 doentes aps um seguimento mdio de 27 meses (variao: 12-121 meses).(17) Aos 5 anosa BDFS foi de 66%, ou apenas 57% se os doentes tinham exibido um valor pr teraputica de PSA de 4-10 ng/ml. Devido falta de follow-up de longo prazo, o procedimento ainda considerado como experimental. Como teraputica primria, o HIFU est indicado em doentes com mais de 70 anos, com doena confinada ao rgo, embora tenha sido usado com resultados encorajadores como teraputica de salvao de primeira linha aps tratamento definitivo, particularmente em doentes com doena de baixo/mdio risco, ou em doena localmente avanada (T3,T4).
3.2 COMPLICAES DA HIFU
A morbilidade baixa e inclui reteno urinria aguda, estenose da uretra, incontinncia urinria, disfuno erctil e fstula uretro-rectal. A reteno urinria parece ser um dos efeitos secundrios mais comuns de HIFU, em desenvolvimento em quase todos os doentes, entre 12 e 35 dias.(16-18) Incontinncia urinria de esforo ocorre em cerca de 12%. Uma TURP subsequente ou uma inciso do colo da bexiga para tratar a obstruo so comuns, e so por vezes realizadas no momento do HIFU. A disfuno erctil ocorre em 55-70% dos doentes. Elterman et al.(27) trataram 95 doentes usando o dispositivo Sonablate-500, e avaliaram o tipo ea frequnciadas complicaes associadas ao tratamento. Com um seguimento mnimo de 6 meses, 17% (7/41) dos homens tinham incontinncia significativa e 2% disfuno erctil. Obstruo precoce e tardia necessitando de tratamento cirrgico ocorreu em 17 (17,9%) e 20 (21,1%) pacientes, respectivamente. 4. TERAPUTICA FOCAL Durante as ltimas duas dcadas, tem havido uma tendncia para o diagnstico precoce do CaP devido a uma maior conscincia pblica e profissional, levando adoo de estratgias de triagem tanto formais como informais. O efeito disso tem sido a de identificar os homens com tumores, numa fase inicial, que ocupam apenas 5-10% do volume da prstata, com uma maior propenso para a doena unifocal ou unilateral.(28-30) As terapias focais, at data, tm sido alcanadas com as tecnologias ablativas como a crioterapia, o HIFU ou terapia fotodinmica. Alguns grupos tm proposto uma teraputica mais localizada, na expectativa das funes geniturinrias serem preservadas
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e o tumor tratado adequadamente.(31-33) Embora a terapia focal no sejaatualmente o padro para os homens com CaP confinado ao rgo, uma abordagem teraputica com um potencial futuro. Embora seja uma tcnica atractiva do ponto de vista conceptual, a experincia clinica limitada e os resultados a longo prazo so desconhecidos.
4.1 AVALIAO PR-TERAPUTICA DE DOENTES
O padro atual para a caracterizao a bipsia da prstata atravs de uma abordagem de modelo guiado de mapeamento. utilizado um quadro de amostragem de 5 mm para descartar focos > 0,5 e 0,2 ml de volume, com uma de certeza 90%.(36) Assim, a localizao exata da leso anatmica definida como a biologicamente mais agressiva poder ser determinado com preciso.
4.2 A SELEO DOS PACIENTES PARA A TERAPIA FOCAL
O objetivo principal do tratamento deve ser a erradicao da doena mensurvel e biologicamente agressiva. No entanto, embora o tratamento seja geralmente destinado a ser nico, os doentes devem saber que o tratamento ainda pode ser necessrio no futuro.(34,35) Os critrios de seleco de doentes no esto definidos, mas provavelmente os candidatos sero homens com indicao para vigilncia activa, mas que preferem ser tratados, ou homens com doena rgo confinada unilateral. Com base em dados publicados, os seguintes critrios so teis para identificar possveis candidatos para testes atualmente em curso de tratamento focal: Os candidatos para a terapia focal deve idealmente fazer bipsias de mapeamento transperineal. Biopsias guiadas por MRI pode ser utilizadas em alternativa. A terapia focal deve ser limitado a doentes com baixo a moderado risco. O estdio clnico do tumor deve ser <cT2a e o estdio radiolgico <cT2b. Pacientes com cirurgia de prstata anterior devem ser orientados com cuidado, pois existem poucos dados sobre resultados funcionais e oncolgicos disponveis. Aos doentes deve ser informado de que a terapia ainda experimental e que existe uma possibilidade de repetio do tratamento. Recomendaes CSAP A criocirurgia pois uma opo minimamente invasiva para homens que recusem prostatectomia radical ou que no sejam bons candidatos para prostatectomia radical (comorbilidades, cirurgia plvica prvia, obesidade ou plvis estreita) e que no podem ser submetidos a radioterapia (radioterapia prvia, doena inflamatria intestinal ou patologia rectal). A criocirurgia uma opo para a recorrncia de cancro da prstata rgo confinado ps radioterapia e deve ser considerada precocemente nestes doentes, mas no dispomos ainda de dados a longo prazo.
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Recomendaes HIFU Ainda considerado experimental ou investigacional. Recomendaes Teraputica Focal Ainda no pode ser recomendada como teraputica alternativa, sem ser em ensaios clnico.
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Fernando Ferrito, Fernando M. Calais da Silva, Luis Campos Pinheiro, Maria Joaquina Maurcio, Nuno Gil
Teraputica Hormonal
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TERAPUTICA HORMONAL
Teraputica Hormonal
Lus Campos Pinheiro INTRODUO A dependncia hormonal da prstata reconhecida desde 1786 em que John Hunter preveniu o crescimento prosttico no animal aps a realizao de orquidectomia.(1) No entanto, foi apenas em 1941 que Charles Huggins e Clarence Hodges concluiu que o carcinoma da prstata era dependente da atividade hormonal e demonstrou que a castrao cirrgica inibia o crescimento tumoral mesmo nas situaes de doena metastizada.(2) A hormona luteinizante (LH), produzida na glndula pituitria, estimula as clulas de Leydig (no testculo) a produzir testosterona, o principal andrognio na circulao sangunea, sendo 90% produzida pelos testculos. Na corrente sangunea, 3% circula livre (forma ativa) enquanto 40% circula ligada a albumina e 50% circula ligada globulina sexual (sex-bindingglobulin). Por aco da 5-reductase (na prstata) a testosterona transformada em dihidrotestosterona (DHT). A DHT um androgneo mais potente que a testoterona e liga-se a receptores intracelulares do androgneo para activar a expresso de genes alvo. NVEIS DE CASTRAO Os nveis de testosterona considerados de castrao so inferiores a 50 ng/dL. Atualmente com as tcnicas de quimioluminescncia demonstrou-se que os nveis de testosterona aps a castrao cirrgica so frequentemente inferiores a 15 ng/dL. Considera-se, pois, que os nveis de testosterona mais adequados para tratamento do carcinoma da prstata metastizado seja inferior a 20 ng/dL. H quatro formas de obteno teraputica de nveis hormonais de testosterona de castrao: Ablao das fontes de andrognios Inibio da sntese de andrognios Antiandrognios Inibio de LH-RH FISIOLOGIA DA MANIPULAO HORMONAL NO CARCINOMA DA PRSTATA O eixo andrognico O eixo hipotalamico pituitrio gonadal permite diversas formas de supresso da testosterona num contexto de carcinoma da prstata. A Hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRH) produzida pelas clulas neuroendocrinas no hipotlamo e estimula a hipfise anterior para libertar a hormona luteinizante (LH). A LH estimula as clulas de Leydig testiculares levando produo de testosterona. A testosterona, por sua vez, inibe o hipotlamo atuando como feedback negativo mantendo os nveis de testosterona em valores normais.
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Lus Campos Pinheiro
Figura 1 Eixo hipotlamo-gonadal com o local de ao das diversas
modalidades de terapia hormonal. A manipulao hormonal efetua-se de trs formas: 1. Orquidectomia remoo cirrgica dos testculos. 2. Ruptura do eixo hipotalamico-hipofisrio-gonadal com agonistas ou antagonistas LHRH que inibem a libertao de LHRH. 3. Bloqueio dos receptores andrognicos a nvel da prstata (antiandrogenios).
1. Castrao cirrgica A orquidectomia bilateral consiste na remoo cirrgica da principal fonte de andrognios com obteno rpida de nveis muito baixos de testosterona (nveis de castrao). A orquidectomia bilateral reduz a testosterona em circulao em 90% nas primeiras 24 horas.(3) A castrao cirrgica o melhor mtodo para as situaes em que os nveis de testosterona necessitam de ser rapidamente diminudos em situaes de risco de complicaes da doena metasttica (compresso medular). Com a castrao cirrgica (orquidectomia subalbuginia) obtm-se nveis de testosterona srica muito baixos (15 ng/dL).(4) A orquidectomia bilateral deve ser realizada pela tcnica de orquidectomia subalbugnia que permite ao doente manter a sensao tctil da presena de parte do contedo testicular, embora no produtor de testosterona nas bolsas escrotais, com os benefcios psicolgicos que da podero advir.(5)
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TERAPUTICA HORMONAL
Por outro lado a castraocirurgica permanente e no permite a realizao de teraputicas intermitentes. A tcnica de orquidectomia subalbugnea simples, com complicaes mnimas, podendo ser realizada em ambulatrio. No entanto podem obter-se nveis semelhantes de testosterona srica com anlogos ou antagonistas LHRH. O carcter permanente e mutilante da orquidectomia leva a que esta modalidade de castrao seja pouco popular e pouco utilizada. 2. Castrao Mdica A castrao qumica pode ser obtida com a administrao de estrognios, anlogos LHRH, antagonistas LHRH e antiandrogenios. DietilStilbesterol (DES) Os estrognios atuam estabelecendo um feedback negativo sobre o hipotlamo reduzindo a secreo de LHRH e consequentemente diminuindo a secreo de LH e testosterona. Tambm atuam diretamente sobre as clulas de Leydig suprimindo a produo de testosterona ou inativando os andrognios. Os estrognios sintticos tm um efeito sobre a dihidroepiandroesterona (DHEA) impedindo a produo de andrognios pela suprarrenal. Acredita-se que os estrognios tenham um efeito citotxico direto sobre o epitlio prosttico.(6) Os estrognios, como o dietilstilbestrol (DES), levam a nveis sricos de testosterona comparveis aos obtidos pela orquidectomia com doses da ordem dos 5 mg. Para estas doses os riscos de morbilidade cardiovascular so significativos em virtude da formao de metabolitos trombognicos aps a primeira passagem heptica.(7) Por esta razo os estrognios so raramente utilizados na prtica clnica. As doses de 1mg e 3 mg de DES mantm eficcia semelhante orquidectomia bilateral. No entanto os efeitos secundrios mantm-se superiores castraoo cirrgica pelo que a teraputica com DES se mantm num plano secundrio. A utilizao de DES reserva-se para as situaes refratrias castrao em que o DES leva a diminuio de PSA em 86% das situaes. As tentativas de diminuio da toxicidade cardiovascular passam pela administrao parentrica de fosfato de poliestradiol e a utilizao de medicao antitrombtica (aspirina e heparinas de baixo peso molecular) no havendo garantias de menor risco. A administrao parentrica permite evitar a primeira passagem heptica, no entanto os eventos cardiovasculares no fatais mantm-se mais frequentes.
CONCLUSES A orquidectomia bilateral a forma clssica de teraputica hormonal. Tem sido considerada o padro sobre a qual todas as alternativas teraputicas se devem comparar. O seu carcter permanente e mutilante tem vindo a colocar a orquidectomia numa posio mais secundaria.
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Lus Campos Pinheiro
A teraputica com estrognios eficaz e comparvel orquidectomia ou aos anlogos LHRH no entanto mantm-se os receios de complicaes cardiovasculares mesmo em doses baixas. O seu lugar mantm-se como uma alternativa nas situaes resistentes a castrao.
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AGONISTAS/ANTAGONISTAS LHRH
Agonistas/Antagonistas LHRH
Fernando Ferrito AGONISTAS A Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) um decapptido descrito pela primeira vez em 1971.(1) secretada pelo neurnios hipotalmicos de forma pulstil e tem uma semi-vida de 2 a 5 minutos. A secreco hipfisria da gonadotrofina corresponde, ou responde, ao perfil pulstil hipotalmico. Os agonistas LHRH so usados em oncologia e sobretudo no tratamento do carcinoma avanado ou metastizado da prstata onde o seu mecanismo de aco conhecido quase na ntegra. O mecanismo de aco destes anlogos baseia-se, primariamente, na inibio funcional da glndula pituitria (ou hipfise), das gnadas, mas tambm por aco directa sobre alguns tumores.(1,2,3) O tratamento contnuo com estas molculas condiciona uma diminuio do nmero de receptores-LHRH e a disrupo da transduo de sinal, ou seja, uma dessensibilizao gonadotrfica e marcada reduo nos nveis sricos de FSH (Follicule-Stimulating Hormone), LH (Luteinizing Hormone) e testosterona. Este facto, produz inibio endcrina completa das gnadas, dos tecidos extra-gonadais detentores de receptores-LHRH e queda dos valores de hormonas sexuais. o estado de castrao qumica ou mdica.(1,3,4) Vrios estudos tm sido levados a cabo desde a dcada de 70, altura em que foi descrito o decapptido- Gonadotropin-releasing hormone (GnRH). De entre estes, documenta-se que a administrao crnica (e no pulstil como ocorre in vivo) de agonistas LHRH em cobaias leva diminuio de nveis sricos de gonadotrofinas e testosterona, assim como atrofia testicular, seminal e prosttica. A administrao de agonistas LHRH como a triptorelina, a goserelina, a buserelina e o leuprolide, conduz castrao qumica. Este efeito teraputico atingido cerca de 3 a 4 semanas aps a adminstrao. Antes disso, na primeira semana aps a administrao do frmaco, ocorre elevao dos nveis hormonais de LH e testosterona. Este fenmeno pode levar a exacerbao dos sintomas da doena, tais como, dor ssea, compresso medular, complicaes cardiovasculares, queixas urinrias e at morte. Actualmente e devido utilizao de agentes antiandrognicos, a exacerbao sintomtica grave cada vez menos frequente.(1) A evidncia clnica e o conhecimento de que 80% dos carcinomas prostticos expressam receptores-LHRH, demonstram que a teraputica crnica com agonistas acresce benefcos no tratamento dos doentes com carcinoma da prstata avanado.(1)
ANTAGONISTAS LHRH O mecanismo de aco destes agentes de inibio competitiva pelos os receptores das GnRH. Ao contrrio dos LHRH agonistas, os LHRH antagonistas, causam uma imediata e reversvel supresso da hormona LH, FSH e consequentemente da testos-
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Fernando Ferrito
terona.(5,6,7) Os agentes desta classe mais conhecidos so o Abarelix e o Degarelix. As principais vantagens que lhes so atribuidas so: rpida e profunda supresso da testosterona para nveis de castrao(<20ng/dl) em trs dias (mais de 80% nas primeiras 24h) comparados com as 3 a 4 semanas necessrias para os agonistas; manuteno da testosterona ao longo do tratamento em nveis de castrao; ausncia de pico de LHRH e consequente flare-up da testosterone, dispensando o uso de antiandrognios no incio do tratamento em doentes sintomticos com doena localmente avanada e/ou metastizada em risco de agudizao de dores sseas intensas, compresso medular ou agravamento de sintomas de obstruco urinaria. No que respeita s desvantagens destes agentes, relacionam-se acima de tudo com questes de segurana. Em relao aos de primeira gerao, nomeadamento o Abarelix, disponvel apenas para uso intramuscular, devido sua fraca hidrossolubilidade e propenso para libertao de histamina, est associado a reaces sistmicas graves em 1,1 a 3,7% dos doentes, com risco de vida em 0,5% dos doentes (estudos com 1397 doentes).(8) Devido a estes riscos, a FDA em 2003, reformulou e restringiu a aprovao do Abarelix somente para doentes com carcinoma metastizado da prstata com contraindicao para outro tipo de hormonoterapia ou que recusem a castrao cirurgica. Estes doentes devem ser monitorizados durante 30 min aps a injeco.(8) Este tipo de efeitos adversos graves, no foram at data observados com o Degarelix, se bem que sejam escassos os resultados de estudos com mais de 1 ano. Num estudo fase 3 com Degarelix, 40% dos doentes referiram reaco no local da injeco.(9) Esta droga, aprovada pela FDA em finais de 2008 para o tratamento do carcinoma avanado da prostata est apenas disponvel em injeces subcutneas mensais com uma dose de induo e outra de manuteno. Van Poppel et al.,(10) avaliou em estudo prospectivo fase 2, a eficcia teraputica do Degarelix em diferentes dosagens no que respeita supresso da testosterona em 187 doentes com carcinoma da prostata avanado ou metastizado. Foi definida a dose inicial de 240 mg seguida de injeces mensais de 160mg como o esquema mais apropriado para uma rpida supresso da testosterona para nivel de castrao em 3 dias, sem ocorrncia de picos de testosterona e sem evidncia de escape hormonal durante 1 ano de seguimento. Num outro estudo fase 3, coordenado por Boccon-Gibod et al.,(9) o Deagarelix foi testado vs Leuprolide, em 610 doente com carcinoma da prstata tratados ou com Degarelix (240/80 vs 240/160mg) ou com Leuprolide mensal na dose de 7,5mg. O primeiro obectivo do estudo foi demonstrar a no inferioriddade do Degarelix na obteno de niveis de castrao da testosterona ao fim de 1 ano. Alm disso, foi referido no estudo o declnio quer da testosterona quer do PSA de forma significativa mais cedo com o Degarelix do que com o Leuprolide ( p<0.001), enquanto que os efeitos secundrios foram semelhantes nos dois braos. No final os autores concluram tambm que necessrio um maior nmero de doente com maior tempo de seguimento para melhor se poder definir o papel do Degarelix no tratamento do carcinoma da prstata. Em concluso diremos que os antagonistas do LHRH, drogas novas no armamentrio teraputico urolgico, tero algum interesse em situaes onde seja necessrio e urgente a obteno de nveis de castrao da testosterona de forma rpida e segura. No entanto, fica ainda por provar se estas drogas tm algum impacto adicional quer
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AGONISTAS/ANTAGONISTAS LHRH
no tempo livre de progresso quer na sobrevida especifica ou na sobrevida em geral dos doente com carcinoma da prstata avanado. A limitao posolgica dos antagonistas a injeces mensais bem como o risco clinico de reaces adversas, algumas graves, constituem factores de desvantagem em relao aos agonistas do LHRH, onde esquemas disponveis de 3, 6 ou at de 12 meses sem efeitos adversos significativos podem conferir melhor comodidade aos doentes.
RESUMO A Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) um decapptido descrito pela primeira vez em 1971. secretada pelo neurnios hipotalmicos de forma pulstil e tem uma semi-vida de 2 a 5 minutos. A secreco hipfisria da gonadotrofina corresponde, ou responde, ao perfil pulstil hipotalmico. Os agonistas e antagonistas LHRH so usados em oncologia e sobretudo no tratamento do carcinoma avanado ou metastizado da prstata onde seu mecanismo de aco conhecido quase na ntegra. O mecanismo de aco frmacos assenta na inibio funcional da hipfise. Enquanto os agonistas condicionam uma diminuio do nmero de receptores-LHRH, a chamada dessensibilizao gonadotrfica; os antagonistas actuam pela inibio competitiva nos receptores GnRH. Os efeitos teraputicos de ambos os grupos convergem na marcada reduo nos nveis sricos de FSH (Follicule-Stimulating Hormone), LH (Luteinizing Hormone) e da testosterona, mas divergem na rapidez de actuao e segurana farmacolgica. Os agonistas, levam 3 a 4 semanas para atingirem os nveis de castrao, precedidos de elevao dos nveis de LH e testosterona, com possibilidade de agravamento sintomtico neste periodo. Os antagonistas levam castrao de forma rpida (80% do efeito nas primeiras 24 horas), estando no entanto descritas reaces adversas que vo da dor no local da injeco ao choque anafiltico, ficando ainda por provar o impacto real em termos quer de sobrevida quer de tempo livre de progresso destes em relao aos primeiros. A limitao posolgica dos antagonistas, apeasn disponveis actualmente em injeces mensais, constitui tambm um factor que no se pode ignrar.
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TRATAMENTO HORMONAL
Tratamento Hormonal
Maria Joaquina Maurcio ANTI-ANDROGNEOS O Receptor de Androgneo (RA) um receptor nuclear com peso molecular de 110 kiloDaltons, constitudo por 919 aminocidos e codificado por um gene localizado no cromossoma Xq11-12.(1) No estado no ligado o RA est predominantemente localizado no citoplasma, ligado s protenas de choque do calor (HSP90). Quando se conecta ao ligando o RA transloca-se para o ncleo ligando-se a elementos androgneo dependentes na regio promotora. Aqui interage com elementos do genoma e recruta molculas que aumentam (coactivadores) ou reprimem (corepressores) a transcrio gentica.(2) Existem mltiplas formas de coactivar esta funo atravs de processos de fosforilao, metilao, acetilao ou ubiquitinao em vrios locais.(3) Estas modificaes permitem interactuar com outras vias de sinalizao (ex: cinases, fosfatases, histonas, acetiltransferases e deacetilases) e causar enorme plasticidade do sinal do RA. Os mecanismos de amplificao do sinal do RA, podem ser explorados pelas clulas resistentes castrao hormonal para sobreviverem.(3) Vrios estudos(4,5) tm demonstrado que o cancro da prstata resistente a castrao hormonal permanece dependente da via de sinalizao do receptor de androgneo, em parte, via sobreregulao das enzimas chave envolvidas na biosntese dos androgneos o que leva a um aumento nos androgneos intratumorais e a sobreexpresso do receptor. Sendo assim, baixos nveis de androgneos podero ser suficientes para continuar a estimular o crescimento tumoral.
I. ANTI-ANDROGNEOS CLSSICOS So molculas desenvolvidas nos finais dos anos 60 para, especificamente, bloquearem a ligao da dihidrotestosterona (DHT) ao receptor de androgneo da clula alvo.(6) Tm sido usados(7) em: i) monoterapia, em doentes virgens de hormonoterapia, com o objectivo de manter a potncia ii) associao com agonista LHRH na doena metasttica, para prevenir o flare associado ao aumento inicial de testosterona iii) bloqueio andrognico mximo, em associao com o agonista LHRH. Podem ser eficazes em doentes seleccionados cujos cancros progrediram aps castrao, mas os dados actualmente disponveis no recomendam o uso de rotina destes agentes como teraputica de primeira linha na doena metasttica. Nenhum dos antiandrogneos foi aprovado como monoterapia, por serem considerados inferiores castrao. Nesta modalidade teriam, porm, a vantagem terica de evitar a deprivao andrognica e consequentes efeitos laterais. Baseados na sua estrutura molecular so classificados em esterides ou no esteroides. Neste captulo incluem-se tambm os inibidores clssicos da sntese de androgneos (tabela 1).
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Maria Joaquina Maurcio
1. Anti- androgneos no esterides Bloqueiam a translocao do complexo DHT-RA para o ncleo da clula e consequentemente o efeito dos androgneos gonadais e extragonadais no receptor, ao nivel do citosol da clula alvo. Como resultado, os nveis de hormona luteinizante (LH) e testosterona aumentam podendo ser preservadas a funo sexual e a lbido, bem como a densidade mineral ssea, ao contrrio do que acontece com a deprivao andrognica.(8) Os efeitos de classe mais frequentes incluem nuseas, vmitos, diarreia, ginecomastia, dor mamria e hepatotoxicidade potencialmente fatal. As transaminases devem ser medidas antes do incio do tratamento e mensalmente nos primeiros 4 meses. O seu papel essencialmente nos tratamentos de combinao, embora alguns tenham sido estudados em monoterapia. Flutamida Foi o primeiro antiandrogneo no esteride usado, em 1976, sob a forma de monoterapia. metabolizada em hidroxiflutamida, a sua forma activa, por aco da CYP1A2. Tem uma semi-vida curta de 5.2 horas, pelo que tem que ser tomada de 8/8 horas, na dose de 250 mg. Porm, uma dose diria de 500 mg pode ser suficiente.(8) bem absorvida por via oral e s 48 horas 46% da dose foi excretada na urina e 2% nas fezes.(9) O seu principal efeito adverso a diarreia, mas qualquer dos efeitos de classe j descritos pode ocorrer.(10) Porque no d diminuio da produo de LH, os doentes mantm nveis de testosterona normais ou mesmo aumentados podendo manter algum grau de potncia.(11) Nilutamida um anti-androgneo de 2 gerao, habitualmente usado em combinao. Tem uma semi-vida de 45 horas, o que permite ser dado uma s vez ao dia, via oral, na dose de 300 mg durante o 1 ms e depois 150 mg/ dia. excretada na urina dentro de 120 horas (62% da dose).(9) Tem toxicidades especficas alm das descritas, nomeadamente risco de pneumonite intersticial (2%) pelo que, perante sintomas respiratrios, deve realizar-se uma radiografia do trax.(10) Este um efeito de classe que, embora raro, mais frequente com a nilutamida. Podem ainda ocorrer dificuldade de adaptao ao escuro, efeitos mucocutneos, suores, intolerncia ao etanol e fogachos. Porque inibe a actividade das isoenzimas do citocromo P450, pode atrasar a eliminao de drogas como a warfarina, fenitona e teofilina.(9) Sendo assim, nos doentes hipocoagulados e medicados com nilutamida, o tempo de protrombina e INR devem ser monitorizados e a dose de varfarina ajustada. Do mesmo modo, com a teofilina devem ser feitos ajustes de forma a no ocorrerem nuseas, vmitos, palpitaes ou convulses. O uso concomitante de fenitona pode causar ataxia, hiperrreflexia, nistagmo e tremor, sendo mandatrio monitorizar os seus nveis. Bicalutamida um anti-androgneo de 3 gerao, com melhor perfil de segurana e tolerabilidade que os anteriores. bem absorvida por via oral, liga-se s protenas plasmticas
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e metabolizada via oxidao e glucuronidao. Tem uma semi-vida de 5-6 dias, e administrada na dose de 50 mg ou 150 mg, uma vez por dia. Pode interagir com anticoagulantes cumarnicos, ciclosporina e azacitidina. No deve usar-se concomitantemente com terfenadina, astemizol e cisapride.(9) Os efeitos secundrios so menores do que com a flutamida mas no isenta de toxicidade e cerca de 50% dos homens tratados com alta dose desenvolvem toxicidade. Embora a lbido possa manter-se poucos homens mantm potncia.(8) Os eventos cardiovasculares so idnticos aos que ocorrem com orquidectomia.(9) Na doena metasttica, em baixa dose (50 mg/dia) a bicalutamida foi comparada com castrao, mostrando taxas de resposta e de sobrevivncia inferiores, apesar de poder haver melhoria da qualidade de vida.(12) Em doses de 150 mg/dia, a bicalutamida foi comparada com castrao e mostrou resultados controversos, sendo geralmente inferior castrao.(13) Iversen estudou a alta dose na doena localmente avanada no metasttica, e no encontrou diferena estatisticamente significativa na mortalidade quando comparada com castrao.(14)
2. Anti-androgneos esterides Alm de bloquearem a interaco entre os androgneos e seu receptor tm actividade progestativa pelo que diminuem a produo de LH. Como monoterapia, nenhum destes compostos isoladamente consegue suprimir completamente a produo de androgneos e a concentrao de testosterona volta a aumentar algum tempo aps. O seu uso em primeira linha no est recomendado devido aos importantes efeitos adversos, nomeadamente reteno hdrica, aumento de peso e fenmenos trombticos. Acetato de ciproterona Foi o primeiro antiandrgeneo a ser usado no tratamento do cancro da prstata. Foi desenvolvido em 1962 como 21-carbonohydroxiprogesterona. Apesar de ter menos efeitos cardiovasculares do que os esterides e a medroxiprogesterona, no isento destes efeitos. Foi usado como parte do bloqueio andrognico mximo causando variados efeitos laterais, nomeadamente trombticos. Numa importante metanlise(15) foi descrita uma tendncia para diminuio da sobrevivncia global no brao do bloqueio andrognico completo, quando o anti-androgneo usado foi o acetato de ciproterona, devido ao aumento do nmero de mortes no relacionadas ao cancro. Medroxiprogesterona e acetato de megestrol So agentes progestagnicos esteroides, orais. O ltimo sinttico e tem propriedades estimulantes do apetite. Actualmente s usado no tratamento paliativo de doentes com sindrome de caquexia-anorexia, na dose de 320 mg/dia.(10) Os barbituricos, a rifampicina e os anticonvulsivantes podem aumentar os niveis de megestrol, enquanto a ampicilina e as tetraciclinas diminuem.(9) Pode tambm interagir com antiarritmicos classe III .
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3. Inibidores da sntese de androgneos Cetoconazol um agente imidazol anti-fngico que, em concentraes mais elevadas do que as necessrias para a actividade anti-fngica, inibe vrias enzimas do sistema do citocromo P450, entre as quais as responsveis pela sntese esteride adrenal e testicular. Em doses relativamente baixas inibe a CYP17A1, mas em doses mais elevadas tambm inibe a CYP11A1. Assim, altas doses de cetoconazol podem causar insuficincia adrenal e requerem concomitantemente teraputica com corticides. Um estudo de fase III(16) mostrou, que aps retirada do anti-androgneo e introduo de cetoconazol e hidrocortisona, houve taxas de resposta da ordem dos 20% e descida do PSA em 27%, comparado com 2 e 11%, respectivamente, se fosse apenas retirado o anti-androgneo.(16,17) Altas doses tm sido usadas como manobra hormonal secundria tendo em considerao as suas propriedades para diminuir a produo de androgneos extragonadais. Foram estudadas doses mais baixas sendo o cetoconazol iniciado na dose de 200 mg, 3 vezes por dia podendo ser aumentado at 400 mg 3 x dia,(18) se tolerncia. Foram descritas taxas de reposta de PSA (< 50% de diminuio) em 62,5% dos doentes mas no houve impacto na sobrevivncia. Por ser um inibidor inespecfico das enzimas esteroidognicas do citocromo P450 tem inmeros efeitos laterais, sendo os mais frequentes: nuseas, vmitos, fadiga, edemas, hepatotoxicidade, rash e anorexia, bem como mltiplas interaces com drogas cujo substracto o citocromo P450.(10) Para aumentar a actividade do cetoconazol, h estudos de Fase II, que associam inibidores da 5 redutase como o dutasteride.(19) Aminoglutetimida S tem interesse histrico. Inicialmente desenvolvida como um anticonvulsivante, inibe vrias enzimas do citocromo P450, nomeadamente as envolvidas na sntese de androgneos (CYP11A1) e glucocorticoides (CYP11A1 e CYP11B1). Causa uma adrenalectomia qumica com franca insuficincia adrenal. Foi usada na dose de 1000 mg/dia, dividida em 4 doses, concomitante com hidrocortisona para prevenir a insuficincia adrenal.(10) Em ensaios randomizados de fase III a combinao de aminoglutetimida e hidrocortisona no foi superior hidrocortisona sozinha em termos de sobrevivncia livre de doena.(20) Face ao graves efeitos laterais actualmente no usada na prtica clnica.
II. ANTI-ANDROGNEOS DE NOVA GERAO 1. Novos anti-androgneos Enzalutamida (MDV3100) uma pequena molcula antagonista do receptor de androgneo. Liga-se ao RA com maior afinidade do que os anti-androgneos correntes e inibe a translocao do RA para o ncleo bloqueando a ligao do DNA ao RA e seus coactivadores
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induzindo consequente apoptose.(21,22) A dose diria de 160 mg, via oral. No tem actividade agonista e tem maior afinidade para o receptor de androgneo do que a bicalutamida tendo mostrado actividade nos doentes resistentes bicalutamida. A enzalutamida foi recentemente estudada em fase III,(23) em doentes aps quimioterapia (estudo AFFIRM-1199 doentes, recrutamento completo) ou em doentes virgens de quimioterapia (estudo PREVAIL, planeados 1680 doentes).(20,21) Dados do AFFIRM mostram um impacto estatisticamente significativo na sobrevivncia global (18,4 meses no grupo da enzalutamida vs 13,6 meses para o placebo) e no risco de morte (reduo de 37% relativamente ao placebo).(22,23,24,25) Um efeito lateral preocupante tem sido a ocorrncia de convulses tnico-clnicas generalizadas, possivelmente secundrias penetrao da droga no SNC (21). Foram tambm descritos eventos cardacos e fadiga, classe III. Foi aprovada pela FDA em agosto de 2012. Outros novos antagonistas do RA esto a ser avaliados em estudos de fase I/II como o exemplo do ARN 509,(25) que exibe menores nveis cerebrais do que a enzalutamida. 2. Novos inibidores da sntese dos androgneos Acetato de abiraterona um potente inibidor selectivo e irreversvel da actividade enzimtica da CYP 17A1 (17-hidroxilase e 17,20 liase), uma enzima presente no tecido adrenal, prosttico e testicular. A CYP 17 cataliza duas reaces sequenciais: a) a converso de pregnelona e progesterona nos seus derivados 17 hidroxilados, pela sua actividade 17 hidroxilase e b) a subsequente formao de dehidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona respectivamente pela sua actividade C17,20 liase. A DHEA e a androstenediona so androgneos e precursores da testosterona. A inibio da actividade da CYP17 pela abiraterona diminui assim os nveis circulantes de testosterona, o mais importante ligando do RA. Ao bloquear a sntese adrenal dos precursores andrognicos e a sntese de androgneos nos testculos e no microambiente do prprio tumor, conseguem-se redues dos andrognios intratumorais e das concentraes de testosterona plasmtica (1-2 ng/ml), significantemente mais baixas dos que as conseguidas com tratamentos hormonais convencionais.(26) Aps administrao oral, com o estmago vazio, o acetato de abiraterona converte-se na sua forma activa, abiraterona. Liga-se altamente s proteinas plasmticas (99%) e metabolizada no figado em metabolitos inactivos. Tem uma semi-vida de 12-17 horas e cerca de 88% excretada nas fezes. Difere do cetoconazol porque um inibidor mais potente e mais especfico da CYP 17. Tem actividade em doentes nas fases pr e ps QT bem como em doentes previamente expostos a cetoconazol, sendo observadas descidas do PSA superiores a 50%.(27, 28) A toxicidade est associada ao excesso mineralocorticide (hipertenso arterial, edemas, hipokalemia) pelo que a adio de baixas doses de corticides fundamental para a melhoria destes efeitos laterais. A hepatotoxicidade tambm um efeito lateral no desprezvel. O estudo de fase III que levou aprovao da abiraterona, COU-AA-301(29) incluiu 1195 doentes que progrediram aps um ou dois esquemas de quimioterapia. A dose
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de acetato de abiraterona foi de 1000mg/dia em associao com prednisolona 5 mg duas vezes por dia versus placebo e prednisolona. O acetato de abiraterona, prolongou a sobrevivncia global dos doentes(29,30) quando comparado com o placebo (14,8 meses vs 10,9 meses, com mediana de seguimento de 12,8 meses). O performance status foi um dos factores mais importantes na anlise do benefcio teraputico. Foi aprovado pela FDA em 2011. Inibidores da CYP 17 em desenvolvimento O orteronel (TAK 700) um outro inibidor oral no esteride, da sntese de androgneos, com mecanismo de aco semelhante abiraterona, mas com maior selectividade para a 17,20 liase. Continua a ser avaliado em vrios contextos clnicos, em estudos de fase III, recrutando doentes em estado pr e ps quimioterapia.(31) Outros agentes esto em desenvolvimento, tais como o TOK-001 (galeterone) que actua por mltiplos mecanismos de inibio do crescimento das clulas cancerosas prostticas (tabela 1). Tabela 1 Anti-androgneos
Anti-Androgneos Clssicos No esterides Flutamida Nilutamida Bicalutamida Esterides Medroxiprogesterona Acetato de megestrol Acetato de ciproterona Inibidores da CYP Aminoglutetimida Cetoconazol Nova gerao Antagon RA MDV 3100 ARN 509 TOK 001 ODM-201* EZN4176* AZD-3514* SARDs**
* ensaios de fase I. ** SARDs- destruidores selectivos do RA, investigao pr-clinica.
Inibidores da CYP 17 Acetato de abiraterona TAK700 (Orteronel) TOK 001
III. OPORTUNIDADES TERAPUTICAS FUTURAS PARA O CANCRO DA PRSTATA ATRAVS DO EIXO DO RA A melhor compreenso da biologia celular e dos mecanismos de resposta e resistncia subjacentes ao cancro da prstata confirmam a evidncia inequvoca do envolvimento continuado do RA no decurso da evoluo do cancro da prstata. Esta poder ser
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uma hiptese sustentvel que permitir estratgias para prolongar a durao da sensibilidade deprivao andrognica e atrasar a transformao do cancro da prstata em doena castrao resistente. O desenvolvimento de novos anti-androgneos cujo alvo o RA e de potentes inibidores da sntese de androgneos, so promissores como componentes potenciais da teraputica de 1 linha metasttica. Os novos antiandrogneos (MDV3100, ARN -509) bem como os novos inibidores da sntese de androgneos (acetato de abiraterona, orteronel) e o desenvolvimento de outras molculas como por exemplo o VN/124-1, (um agente que, em modelos pr-clinicos demonstrou vrias propriedades promissoras, nomeadamente, inibio da CYP17A1, inibio competitiva e subregulao do RA) so esperanas actuais para a abordagem mais precoce e menos txica do cancro da prstata metastizado.
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HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia
F. M. Calais da SIlva BLOQUEIO ANDRGNICO COMPLETO (BAC) O bloqueio andrognico completo ou mximo, obtido pela adio de antiandrognios aos agonistas da LHRH, permite inibir os andrognios da suprarrenal e a testosterona. As metanlises e as mais recentes publicaes com follow-up de 5 anos revelam uma pequena vantagem (<5%) na sobrevivncia dos doentes tratados com BAC em comparao com a monoterapia. Uma metanlise de 27 estudos publicada no The Lancet,(6) no demonstrou significativa vantagem na sobrevivncia do grupo de BAC em comparao com a castrao isolada. A metanlise envolveu 27 estudos randomizados com 8275 doentes, dos quais 88% estavam metastizados, sendo obtida uma sobrevivncia de 25.4% aos 5 anos para o grupo de BAC, contrapondo-se a 23.6% para o grupo da monoterapia. Um estudo japons, de Azaka e col,(7) com randomizao de 205 doentes entre BAC (anlogo LHRH mais bicalutamida) e anlogo LHRH isolada, permitiu observar normalizao do PSA s 12 semanas, em 80% dos doentes submetidos a BAC, comparativamente com 39% daqueles que apenas receberam monoterapia com anlogo LHRH. Os tempos para falncia e progresso RTOG 9202, com 1514 doentes T2c-T4 e PSA pr-tratamento inferior a 150ng verificou-se vantagem da sobrevivncia no grupo de BAC de longa durao. Quando no se consegue uma adequada reduo da testosterona (<50ng/ml) com a castrao mdica ou cirrgica pode tentar-se a manipulao hormonal secundria ou adicional (estrognios, antiandrognios, ou esterides). BLOQUEIO ANDROGNICO INTERMITENTE (BAI) A ideia do bloqueio intermitente preservar a qualidade de vida e reduzir os custos associados teraputica hormonal, sem comprometer a eficcia do tratamento. As desvantagens do BAC so conhecidas, desde a disfuno sexual perda de pelos e cabelo, o ganho ponderal, a perda de massa muscular, a anemia, a osteoporose, as alteraes do humor, a mudana do fcies, os afrontamentos, a ginecomastia, o desconforto mamrio, at aos quadros de diarreia, nuseas e vmitos. Vrios estudos de fase II tm demonstrado que a teraputica intermitente no cancro metasttico ou na recidiva bioqumica permite resultados equivalentes ao BAC, quando se avalia a evoluo do PSA e a sintomatologia. O maior ensaio (SWOG 9346) randomizou 1134 doentes com doena metasttica, entre teraputica contnua e intermitente. Aps 7 meses de induo de teraputica, com reduo de PSA abaixo de 4 ng/ml. A reduo do PSA <0.2, <4.0 e >4.0 ng/ml foi considerado factor prognstico significativo, atingindo-se 75, 44 e 13 meses, respectivamente. O BAC prolongado no elimina todas as clulas malignas, e ao fim de cerca de 24 meses a resistncia teraputica ocorre, comeando a progredir populaes andrognio independentes. Esta progresso pode comear pouco depois do incio da hormono-
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F. M. Calais da SIlva
terapia, pelo que se interrompermos o bloqueio hormonal o subsequente crescimento tumoral ser devido proliferao de linhas estaminais andrognio-dependentes. Um estudo de fase III, de Calais da Silva et al., no mbito do South European Urological Group (SEUG) compara o tratamento contnuo com o intermitente, usando a triptorelina e o acetato de ciproterona, em formas de cancro localmente avanado e metasttico.(8) Foram randomizados 626 doentes com um follow-up mdio de 51 meses, observando-se taxas de sobrevida global e livre de progresso, comparveis em ambos os braos, com melhor qualidade de vida e melhor actividade sexual, nos doentes com teraputica intermitente; nos doentes com melhor resposta inicial do PSA, 82% do tempo no necessitaram teraputica. As maiores vantagens do bloqueio intermitente so o menor tempo sob tratamento com menor toxicidade e a reduo de custos, sem alterao dos resultados. A consistncia das observaes obtidas nos principais estudos conhecidos recomendam o tratamento intermitente em alternativa ao BAC contnuo.
TRATAMENTO IMEDIATO OU DIFERIDO? Quando iniciar a teraputica hormonal outro dos temas recorrentes: tratamento imediato ou tratamento tardio (diferido)? controverso se h vantagem na sobrevida e na qualidade de vida, com o tratamento imediato da doena localmente avanada e na recorrncia bioqumica. Num estudo retrospectivo de Moul,(9) em 1352 doentes com elevao de PSA aps prostatectomia radical, 355 iniciaram imediatamente hormonoterapia, enquanto os restantes 997 ficaram em observao at deteco de metstases. O brao do tratamento hormonal imediato ps em evidncia o benefcio no intervalo livre de metastizao quando o incio imediato se referia a doentes com Score de Gleason > 7 ou com um tempo de duplicao do PSA < 12 meses. A sobrevivncia global e a sobrevivncia especfica de cancro no tm diferena estatisticamente significativa. Em doentes com PSA > 50 ng/ml e/ou rpida duplicao do PSA deve considerar-se o bloqueio hormonal imediato.
BLOQUEIO ANDROGNICO MNIMO
Consiste na associao concomitante ou sequencial de um inibidor da 5--redutase com um antiandrognio. Assim, a reduo dos nveis intraprostticos de DHT conseguida com finasterida ou dutasterida, a competio do antiandrognio com a DHT residual ao nvel do seu receptor resultaria em reduo da testosterona mantendo razovel QoL e actividade sexual. Em vrios ensaios clnicos de fase II,(10,11,12) a associao da finasterida com a flutamida permitiu substancial reduo do PSA, com induo de um perodo de hormonosensibilidade de cerca de 4 anos.(13) Estes dados tornam o bloqueio mnimo uma opo atractiva para doentes idosos ou para aqueles que querem tentar preservar a funo sexual (55%-86%) e a QoL.
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HORMONOTERAPIA
HORMONOTERAPIA PRIMRIA NO CANCRO LOCALIZADO DA PRSTATA As opes para tratamento do carcinoma localizado da prstata incluem a prostatectomia radical e a radioterapia radical (externa ou intersticial) ou teraputicas conservadoras como o watchfulwaiting ou o bloqueio andrognico. Muitos homens com esperana de vida inferior a 10 anos ou com comorbilidades significativas no aceitam com facilidade no fazer qualquer tratamento, pelo que muitas vezes os urologistas e os oncologistas optam pelo tratamento hormonal, mas dados recentes do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) evidenciam que em homens com idade mdia de 77 anos, o bloqueio hormonal no proporciona vantagem na sobrevivncia, excepto talvez em doentes com tumores menos diferenciados.(14) HORMONOTERAPIA NEOADJUVANTE E ADJUVANTE CIRURGIA OU RADIOTERAPIA A hormonoterapia neoadjuvante, antes de prostatectomia radical, no provou melhoria de sobrevivncia global ou diminuio da progresso clnica(15,16) pelo que no recomendada. Tambm a hormonoterapia adjuvante no sustentada em estudos randomizados de fase III, pelo que s no mbito de ensaios clnicos poder ser usada. A hormonoterapia neoadjuvante e adjuvante radioterapia so consideradas standards em doentes com alto risco de recorrncia. Alguns estudos clnicos revelam melhoria na sobrevivncia livre de doena, mas no na sobrevivncia global. O estudo 22961 da EORTC, de Bolla e Rijke (2007) recomenda trs anos de privao andrognica adjuvante radioterapia externa no carcinoma localmente avanado da prstata.(17) Dados da literatura indicam possveis efeitos colaterais cardiovasculares desta orientao teraputica em homens idosos, pelo que enquanto no houver estudos com estratificao das co-morbilidades deve ser proposta judiciosamente. Recomendaes para hormonoterapia no cancro da prstata A orquidectomia bilateral ou a castrao mdica com agonista LHRH, so as opes teraputicas hormonais standard. A teraputica hormonal neoadjuvante prostatectomia radical desaconselhada em certos casos. A teraputica hormonal adjuvante aps teraputica primria no recomendada, excepto em casos de alto risco de recorrncia onde deve fazer-se bloqueio andrognico por 2 a 3 anos aps radioterapia. No recomendada para os doentes de baixo risco de recorrncia. Nos doentes com metastizao ganglionar, o tratamento hormonal imediato (castrao mdica ou cirrgica) prolonga a sobrevivncia livre de progresso. Na doena metasttica ganglionar detectada no decurso de prostatectomia radical, deve considerar-se a hormonoterapia imediata por apresentar clara vantagem de sobrevivncia global. Para doentes com muito alto risco de recorrncia, o bloqueio hormonal prolongado (3 anos), ou a combinao de radioterapia com hormonoterapia so as formas de tratamento. Na doena metasttica a hormonoterapia prolongada recomendada.
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Na doena localmente avanada, assintomtica, sem condies para tratamento local definitivo, a hormonoterapia permite uma melhor sobrevida global. Na doena metasttica (M1) a hormonoterapia prolongada recomendada. Nos doentes M1 sintomticos a hormonoterapia tem como beneficio paliar os sintomas e reduzir o risco das complicaes da doena avanada (compresso medular, fracturas patolgicas, obstruo uretrica e metstases extraesquelticas). O uso de antiandrognios em regimes de curta durao serve para reduzir o risco de flareup em doentes com doena metasttica avanada precedendo a castrao mdica com agonista da LHRH. A monoterapia primria com antiandrognios no esterides uma alternativa castrao em doentes com doena localmente avanada, mas os antiandrogneos esterides no so recomendados. No tm lugar na doena localizada como tratamento isolado. Em combinao com a radioterapia no so recomendados. FOLLOW-UP APS HORMONOTERAPIA Os doentes devem ser avaliados aos 3 e 6 meses aps incio do tratamento, com PSA, toque rectal, e avaliao dos sintomas para apreciar a resposta ao tratamento e efeitos colaterais. O doseamento da testosterona opcional. Em doentes em estdio M0, com boa resposta ao tratamento, a avaliao semestral, incluindo o toque rectal, o PSA e a avaliao sintomtica. Em doentes com estdio M1 com boa resposta ao tratamento, o follow-up deve fazer-se cada 3 a 6 meses, com PSA, toque rectal, hemoglobina, fosfatase alcalina, creatinina, e avaliao dos sintomas. Se ocorrer progresso da doena ou o doente no responder ao tratamento institudo, o follow-up deve ser individualizado. Os estudos imagiolgicos em doentes estveis no so recomendados.
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HORMONOTERAPIA
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EFEITOS COLATERAIS E QUALIDADE DE VIDA
Efeitos colaterais e qualidade de vida

Nuno Gil O cancro da prstata o mais hormonosensvel de todos os cancros.(1) Em 1979 foi descrita pela primeira vez a castrao qumica completa induzida pela utilizao de agonistas da LH-RH.(2) Sendo uma opo mais aceitvel (medica e psicologicamente) do que a orquidectomia ou estrognios em altas doses, rapidamente foi adoptada mundialmente como forma de conseguir os nveis de castrao.(3) No sendo conhecidos nmeros actualizados relativos a Portugal estima-se que, nos Estados Unidos da Amrica, cerca de 600.000 doentes esto sob teraputica hormonal, com cerca de 40.000 doentes a inici-la todos os anos.(4) Alm disso, crescente o nmero de doentes jovens que so tratados com esta modalidade.(5) Os efeitos secundrios da teraputica hormonal so bem conhecidos desde h anos, com impacto significativo na qualidade de vida, especialmente nos doentes mais jovens, mas tambm como factores de risco para outras patologias presentes habitualmente nos doentes idosos.(6) FUNO SEXUAL A grande maioria dos doentes que inicia bloqueio andrognico contnuo ir desenvolver disfuno sexual. Nos primeiros meses ir queixar-se de perda de lbido e, mais tarde, de disfuno erctil. A recuperao da funo sexual possvel aps a suspenso da hormonoterapia de curta durao (no contexto do tratamento do tumor localizado da prstata, em conjunto com radioterapia) mas poder ser incompleta e demorada.(7) No conjunto estima-se que a percentagem de homens que ficam impotentes e sem libido seja superior a 80%.(8) Alm disso, a maioria dos doentes ir igualmente ter atrofia testicular e peniana. Esta situao causa de stress manifestado por aumento da irritabilidade e revolta ou maiores nveis de depresso e instabilidade emocional.(9) Embora a disfuno sexual se trate de um assunto importante para os doentes, o problema no muitas vezes abordado com os profissionais de sade.(10) As razes para este facto incluem a presuno de que a discusso da sexualidade um assunto que pode invadir a esfera privada do doente, a tendncia para menosprezar a funo sexual a favor da sobrevivncia, educao e treino dos profissionais de sade insuficiente e desconforto do doente ou do profissional.(11) Mais, muitos doentes omitem os efeitos adversos do tratamento por se sentirem humilhados por eles.(12) O tratamento da disfuno sexual pode passar por vrias opes: bloqueio andrognico intermitente, conceito alvo de muita discusso desde h vrios anos, nomeadamente quanto segurana. O ltimo grande estudo publicado sobre este ponto parece concluir pela no inferioridade do bloqueio intermitente quanto sobrevida global e pela melhoria de alguns parmetros de qualidade de vida, incluindo a lbido.(13)
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encorajar o reinicio da actividade sexual.(14) recuperao da ereco (inibidores da fosfodiesterase, dispositivos de vcuo, injeces intracavernosas, etc.), com taxas de eficcia muito baixas (cerca 20%), e que no melhora a lbido.(14) apoio psicolgico. SINTOMAS VASOMOTORES A maioria dos doentes sob bloqueio andrognico vai sentir afrontamentos (cerca de 80%). Embora no sejam sintomas graves podem interferir negativamente na qualidade de vida, sobretudo se ocorrerem durante o sono. De uma forma geral aparecem ao 3 ms aps o incio do tratamento e podem durar longos perodos.(6) O tratamento destes sintomas pode incluir: tratamento hormonal: modeladores selectivos dos receptores de estrognio (SERMs) ou doses baixas de estrognios (DES, 0,5-1mg/dia). Ambos o tratamentos podem originar complicaes cardiovasculares.(15) Os fitoestrognios (derivados da soja) no foram estudados em homens. Os progestativos parecem igualmente ter um efeito benfico no alvio dos sintomas vasomotores (acetato de megestrol, medroxiprogesterona e acetato de ciproterona).(16) antidepressivos: venlafaxina(17) (75mg/dia) ou sertralina(18) (50mg/dia). No entanto, a venlafaxina foi claramente inferior teraputica hormonal (medroxiprogesterona ou acetato ciproterona) no controlo dos afrontamentos.(19) anticonvulsivantes: gabapentina (doses de 900mg/dia)(20) ou pregabalina (dose de 75mg/dia).(21) outras opes: clonidina, acupunctura. Embora haja numerosas publicaes explorando vrios frmacos, so poucos os tratamentos aprovados para o controlo dos sintomas vasomotores, uma vez que so poucos os ensaios randomizados j concludos. COMPLICAES SSEAS (NO DEPENDENTES DA METASTIZAO SSEA) O bloqueio andrognico est associado a um risco aumentado de fractura ssea (no relacionada com metstases) devido ao aumento do turnover sseo (actividade osteoclstica) e a uma diminuio da densidade ssea, que comea a ser detectvel a partir do 6 ms de bloqueio andrognico. O risco de fractura pode chegar aos 45% com a teraputica de longo prazo,(22) situao no desprezvel porque as fracturas da anca no homem esto associadas a um risco de morte significativo.(23) Existem outros factores que podem contribuir para a osteoporose tais como uma ingesto insuficiente de clcio, nveis reduzidos de vitamina D, abuso de lcool, tabagismo e utilizao crnica de corticides.
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Os doentes que vo comear o bloqueio andrognico devem fazer uma densitometria ssea baseline e posteriormente de acordo com cada caso. O tratamento dever sempre incluir uma modificao do estilo de vida: cessao do tabagismo, reduo do consumo de lcool e exerccio fsico regular.(24,25) Por outro lado recomendado um aporte dirio (alimentar ou suplementar) de clcio (1000 a 1200mg/dia) e suplementao de vitamina D diria de 800-1000 UI.(26) A inibio dos osteoclastos (por bifosfonatos ou inibidor do ligando do NFkB (RANK)) indicada para os doentes com metastizao ssea, mesmo no sintomtica.(27) Nos doentes sem metstases, a utilizao destes frmacos est indicada quando a probabilidade de fractura da anca aos 10 anos 3% ou quando a probabilidade de fractura major associada a osteoporose 20%. Um calculador de risco habitualmente utilizado para esta finalidade o FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool), acedvel atravs do link http://www.shef.ac.uk/FRAX/. Os bifosfonatos (pamidronato, alendronato ou cido zoledrnico) aumentam da densidade ssea (tanto na anca como na coluna) em cerca de 7% ao fim de 1 ano. Adicionalmente, a utilizao de bifosfonatos (particularmente do clodronato) parece aumentar a sobrevivncia global dos doentes, exclusivamente em doentes metastizados.(28) Este tpico, por to relevante, ainda muito debatido e incerto, semelhana dos dados relativos aos bifosfonatos e impacto na sobrevivncia global no cancro da mama precoce. Uma outra abordagem, introduzida em 2009, para a inibio dos osteoclastos reside na utilizao de inibidores do RANKL (ligando do RANK, mediador essencial que modela a actividade osteoclstica). No primeiro grande ensaio publicado em 2010,(29) o denosumab foi claramente superior ao placebo no aumento da densidade ssea e reduo do risco fracturrio, sem efeitos secundrios relevantes. Num outro ensaio(30) foi tambm verificado um aumento da sobrevivncia livre de progresso de 4,2 meses comparado com placebo, embora sem impacto na sobrevivncia global. Esta nova classe de medicamentos no , no entanto, desprovida de efeitos secundrios, nomeadamente osteonecrose da mandbula e hipocalcmia, no sendo no entanto nefrotxica. A acrescentar a isto, um obstculo maior sua utilizao mais generalizada pode ser o seu elevado custo.
COMPLICAES CARDIO-VASCULARES E METABLICAS O bloqueio andrognico aumenta o risco vascular por uma srie de mecanismos concorrentes: aumento da massa gorda e reduo da massa muscular, em valores de 2,7 a 3,8% e 9,4% a 11,0% ao fim de 1 ano, respectivamente.(31) Estas alteraes ocorrem logo nos primeiros meses de incio do bloqueio. alterao do metabolismo dos lpidos, nomeadamente hipercolesterolmia (ocorrendo em 9% dos doentes) e hipertrigliceridemia (atingindo 27% dos doentes).(32) Estas alteraes surgem igualmente nos primeiros meses de tratamento. resistncia insulina e hiperinsulinmia, que constitui um factor de risco vascular independente.(33)
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A resistncia perifrica insulina est na origem do sndrome metablico, que descrito com uma prevalncia relevante em vrios estudos de bloqueio hormonal: aumento do permetro abdominal, aumento dos triglicridos, reduo do colesterolHDL, hipertenso arterial e hiperglicemia em jejum. No entanto, existem algumas diferenas nas alteraes detectadas nos doentes sob bloqueio hormonal e que so diferentes do sndrome metablico clssico: aumento da gordura abdominal em vez da gordura visceral, ausncia de hipertenso, marcadores de inflamao (entre os quais a PCR) normais. Nesta medida, as alteraes metablicas no so as descritas classicamente para o sndrome metablico.(34) Embora a maior parte dos estudos sejam convergentes a assinalar os riscos cardiovasculares do bloqueio andrognico, h alguns estudos que negam essa associao,(35,36) sobretudo em doentes sem antecedentes de doena cardiovascular. Independentemente da incerteza quanto a esta questo, esto recomendadas medidas gerais como a reduo do peso, aumento da actividade fsica, cessao tabgica e apoio nutricional.(6) OUTROS EFEITOS ADVERSOS Esto descritas vrias outras alteraes associadas ao bloqueio andrognico: depresso, descrita como efeito secundrio frequente, mas por vezes difcil de distinguir da depresso associada progresso da doena. Uma reviso recente assinala um risco trs vezes maior de desenvolver uma disfuno psquica com a teraputica hormonal, sendo que a depresso foi a perturbao mais frequente (56%).(37) alteraes cognitivas, nomeadamente a memria verbal, raciocnio espacial, capacidades visuo-espaciais e funo executiva, com 47 a 69% dos homens sob bloqueio apresentando, pelo menos, um perda cognitiva.(38,39) No se deve, no entanto, esquecer que a maioria dos doentes idosa e que algumas destas perdas cognitivas resultaro do envelhecimento. ginecomastia, habitualmente bilateral e por vezes dolorosa. A incidncia varivel mas pode atingir at 80% dos doentes medicados com antiandrognios no esteroides. O tratamento pode incluir radioterapia profilctica, tamoxifeno ou eventualmente cirurgia.(40) anemia, habitualmente ligeira a moderada, normoctica normocrmica. Ocorre em cerca de 10% tratados com bloqueio andrognico de longa durao e pode ser um dos factores contributivos para a fadiga.(41)
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TRATAMENTO DO CANCRO DA PRSTATA NO IDOSO
Tratamento do cancro da prstata no idoso

Artur Gomes de Oliveira, Jos Nunes Marques, Mrio Reis INTRODUO No h uma idade universalmente aceite para classificar o doente como idoso. A idade cronolgica menos importante que as modificaes biolgicas que acompanham o envelhecimento. Atualmente, o doente oncolgico considerado idoso aps os 70 anos O cancro e o envelhecimento partilham etiologias comuns como a instabilidade genmica e a diminuio da autofagia. No se sabe, ainda, se os danos no ADN so o principal estmulo para o cancro e o envelhecimento. Uma explicao poder ser que ambos se acompanham de alteraes das clulas estaminais. No cancro, aparecem mutaes promotoras do crescimento. No envelhecimento, verifica-se a exausto natural e a depleo de clulas estaminais e progenitoras.(1) O cancro da prstata (CaP) o tumor maligno mais prevalente no sexo masculino e atinge sobretudo o homem idoso. A idade mediana na altura do diagnstico de 68 anos e mais de 70% das mortes por cancro da prstata ocorrem aps os 75 anos.(2) O envelhecimento da populao e o aumento da esperana de vida, alcanado nos pases desenvolvidos, tm contribudo para o aumento da incidncia e mortalidade por cancro. Existe uma conceo errada que deve ser referida: a de que os cancros se desenvolvem lentamente no idoso. Isso poder ser verdade para alguns tumores (por exemplo os cancros da mama e do pulmo), mas o oposto para outros (por exemplo a leucemia aguda, os tumores cerebrais, o carcinoma do ovrio) que podem ser mais agressivos. No caso do cancro da prstata, em que a sobrevida mdia do cancro metastizado resistente castrao no muito diferente, por exemplo, da do cancro metastizado da mama resistente hormonoterapia, foi aparente no passado recente, uma assimetria no investimento teraputico nas duas neoplasias, podendo, talvez, falar-se em discriminao pela idade. Embora a idade mais avanada no deva impedir a realizao de tratamentos eficazes, necessrio avaliar os riscos e benefcios do tratamento, em cada doente, para evitar diminuir a sua qualidade de vida sem a prolongar. No h forma simples de avaliar a idade biolgica e as alteraes funcionais que acompanham o envelhecimento. Uma boa ferramenta que tem sido utilizada na avaliao dos doentes idosos com cancro a Avaliao Geritrica Compreensiva (Comprehensive Geriatric Assessment) desenvolvida por Martinne Extermann e outros autores em trabalhos publicados desde o ano 2000.(3,4,5) AVALIAO DO ESTADO DE SADE DO DOENTE IDOSO A Sociedade Internacional de Oncologia Geritrica (SIOG) procedeu a uma reviso da literatura disponvel e desenvolveu recomendaes para a avaliao e tratamento do idoso com carcinoma da prstata.(6)
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De acordo com o Grupo de Trabalho do Cancro da Prstata da SIOG (SIOG Prostate Cancer Working Group), os fatores mais importantes, a considerar na avaliao do estado de sade dos homens idosos com cancro da prstata, so: As comorbilidades existentes, O estado de dependncia, O estado nutricional.
Comorbilidades As comorbilidades apresentadas por um doente so um fator preditivo importante para a sua sobrevivncia. A ferramenta considerada como melhor para avaliar o risco de morte no relacionado com o cancro da prstata foi a Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G).(7,8) A CISR-G classifica as doenas coexistentes de acordo com a sua gravidade e o nvel de controlo obtido com o tratamento: Grau 0 nenhum problema; Grau 1 problema menor ou problema passado significativo; Grau 2 incapacidade ou doena moderada que requer teraputica de primeira linha; Grau 3 incapacidade severa/constante, significativa, ou doena crnica no controlada; Grau 4 doena muito severa requerendo tratamento imediato; insuficincia orgnica terminal; insuficincia funcional severa.
Estados de dependncia H evidncia de que o nvel de dependncia nas atividades da vida diria (AVD) influencia a sobrevivncia dos idosos. A dependncia pode ser avaliada utilizando as escalas ADL (Activities of Daily Living)(9) e IADL(Instrumental Activities of Daily Living).(10) A escala ADL mede a capacidade dos doentes realizarem as atividades bsicas da vida diria (tomar banho, vestir, higiene, mobilizao autnoma, continncia, alimentao). No idoso com cancro da prstata, com a exceo da incontinncia urinria, a existncia de uma das outras incapacidades considerada anormal. A escala IADL mede as atividades que requerem um nvel mais elevado de cognio e julgamento. No homem com cancro da prstata, avaliam-se as capacidades para utilizar: Dinheiro, Medicamentos, Transportes, Telefone.
Uma incapacidade nas IADL considerada anormal.
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Estado nutricional A m nutrio est associada ao aumento da mortalidade no idoso. O estado nutricional pode ser avaliado de uma forma simples, atravs da variao do peso nos ltimos trs meses:(11) Bom perda de peso inferior a 5% Risco de desnutrio perda de peso entre 5 e 10% Desnutrio severa perda de peso maior que 10% . Atualmente, de acordo com o Grupo de Trabalho de Cancro da Prstata da SIOG, o processo de deciso do tratamento de doentes idosos com cancro da prstata deve basear-se em trs pilares: Avaliao das comorbilidades, utilizando a escala CISR-G, Avaliao das dependncias, utilizando as escalas ADL e IADL, Avaliao do estado de nutrio, pela estimativa da perda de peso nos ltimos trs meses. No caso de existir um estado de vulnerabilidade ou fragilidade, deve ser feita uma avaliao geritrica completa (Comprehensive Geriatric Assessment). Com as ferramentas mencionadas, possvel a classificao do doente numa das 4 categorias de estado de sade: Categoria 1: saudvel ou apto: doente sem comorbilidades significativas (grau 0, 1 ou 2 CISR-G), funcionalmente independente (sem dependncias ADL ou IADL) e sem desnutrio. O estado de sade destes doentes considerado suficiente para tolerar os tratamentos standard. Categoria 2: vulnervel: doente dependente numa ou mais IADL (mas sem dependncias nas ADL); ou apresenta uma comorbilidade no controlada (grau 3 CISRG), ou est em risco de desnutrio (perda de 5 a 10% de peso nos ltimos 3 meses). Os problemas geritricos deste grupo devem ser reversveis atravs de intervenes geritricas. Podem receber tratamentos standard aps a sua resoluo. Categoria 3: frgil: o doente est dependente numa ou mais ADL; ou apresenta duas ou mais comorbilidades no controladas (ex: pelo menos duas comorbilidades grau 3 CISR-G ou uma comorbilidade grau 4 CISR-G), ou apresenta desnutrio severa (perda de mais de 10% de peso nos ltimos 3 meses). Os doentes deste grupo podem beneficiar de interveno geritrica e receber tratamentos oncolgicos adaptados. Categoria 4: terminal: o doente apresenta um estado de sade muito mau, resultado de vrias insuficincias, sendo aconselhvel receber apenas cuidados paliativos de fim de vida. CANCRO DA PRSTATA LOCALIZADO H evidncia que os homens com mais de 70 anos tm maior risco de que o seu cancro da prstata (CaP) se manifeste num estdio clnico mais avanado,(12) com
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um score de Gleason mais elevado e um maior volume tumoral, quando comparados com doentes mais novos. Constata-se pelo que est publicado, quer nos EUA quer na Europa,(13) que os idosos tm sido subtratados. Quando o cancro est localizado, devem ser equacionadas teraputicas curativas para os doentes com esperana de vida superior a 10 anos. DAmico(14) classificou os doentes sujeitos a tratamento com intuito curativo em trs grupos, consoante a probabilidade de recorrncia bioqumica aos 5 anos, baseado no score de Gleason, PSA inicial e estdio clnico. Assim, considerou a probabilidade de recorrncia bioqumica como baixa, mdia ou alta. Clinicamente o CaP deve ser classificado como de baixo, mdio ou alto risco de recidiva. So de baixo risco: cT1-2a, Gleason <7, PSA <10; alto risco cT3a, Gleason >7, PSA>20 e de risco intermdio todos os outros: cT2b-2c ou Gleason=7 ou PSA 10-20 ng/ml. Doentes com alto risco de recorrncia tm maior probabilidade de morrer de cancro, pelo que devem ser sujeitos a tratamento curativo. As decises teraputicas devem, no entanto, ser tomadas depois de avaliado o estado de sade e a esperana de vida para cada doente.(6) So fatores de deciso o grau e estdio do tumor, o PSA e as comorbilidades, mais do que a idade ou os efeitos adversos do tratamento que devem ser obrigatoriamente equacionados. Um parmetro igualmente relevante a preferncia do doente que, depois de devidamente informado, toma parte na deciso teraputica nas suas vrias vertentes. dado adquirido que muitos CaP so subestadiados clinicamente. A maioria dos doentes idosos tolera os tratamentos to bem como os mais novos, desde que apresentem um bom estado de sade. Assim: a Prostatectomia Radical (PR) no idoso recomendada para os doentes com estdios cT1b T2c, NX-N0, M0, com histopatologia da bipsia com moderada ou pouca diferenciao (Gleason 7) e uma esperana de vida superior a 10 anos.(15) O doente no deve ter comorbilidades e, se as tiver, devem ser controladas: Grupo 1 do estado de sade, comorbilidades CISR-G grau 0, 1 ou 2. sabido que as comorbilidades so um preditor major da mortalidade por carcinoma da prstata e um fator importante de deciso teraputica. O doente deve ser independente, na escala de IADL, e no ter mau estado nutricional. Se preexistir barragem infravesical de causa prosttica o doente ter benefcio com a PR. A morbilidade causada pela PR no idoso superior verificada nos doentes mais novos.(16) A incontinncia urinria (valores de referncia de 5 a 15%), pode atingir os 30% no idoso, de acordo com algumas sries, sendo fortemente influenciada pela idade. , no entanto, melhor tolerada que em doentes mais novos. No idoso, a disfuno erctil ps PR no significativamente diferente da dos doentes mais novos, devendo, no entanto, ser feito um ajustamento avaliao inicial da disfuno. A mortalidade (0-1,5%) no ps-operatrio imediato (at aos 30 dias) seme lhante dos outros doentes, sendo condicionada pelas comorbilidades pr existentes.
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a Radioterapia (RT) externa com modulao (IMRT) ou guiada por imagem (IGRT), desde que com doses > 70Gy, em doentes idosos de risco intermdio ou alto, tem resultados semelhantes PR no controle do cancro. As complicaes urinrias, intestinais ou de disfuno erctil aumentam com a idade e com o nmero de comorbilidades. A RT com privao andrognica adjuvante contnua (com os efeitos adversos inerentes) aumenta a sobrevida nos doentes cT3-T4 de alto risco com pouca ou nenhuma morbilidade.(17,18) No idoso, a Braquiterapia tem indicao em tumores de baixo risco, volume prosttico de 50 a 60 c.c. e IPSS <19,(19) no estando cabalmente provado benefcio na sobrevida quando comparada com vigilncia activa.(20) Esta pode ser uma opo para doentes de baixo risco ou intermdio e cuja deciso balanceada entre o risco de morrer de cancro da prstata ou de outra causa. As complicaes da braquiterapia so idnticas s da RT. Para doentes com esperana de vida inferior a 10 anos, deve ser privilegiada a vigilncia ativa.(20) CANCRO DA PRSTATA AVANADO Hormonoterapia A castrao cirrgica (orquidectomia) ou qumica (agonistas da LHRH) a teraputica standard de primeira linha dos doentes com cancro metastizado. A retirada de anti-androgneos, se tiverem sido introduzidos em associao aos agonistas da LHRH ou castrao cirrgica, pode provocar uma diminuio do PSA durante 3,5 a 5 meses, em 15 a 30% dos doentes.(21) No h benefcio de sobrevida demonstrado, at agora, com uma segunda linha ou linhas subsequentes de teraputica hormonal, embora seja possvel que os novos agentes anti-androgneos que provocam aumento de sobrevida quando utilizados aps a quimioterapia com docetaxel, possam vir a ser utilizados quando a doena deixa de responder ao bloqueio andrognico inicial. Quando o carcinoma da prstata se torna resistente castrao, est recomendado que se continue o tratamento com os agonistas da LHRH, no caso de se ter procedido a castrao qumica. No h, no entanto, dados que sustentem esta abordagem no idoso. Considerando o risco aumentado de osteoporose e fraturas, nos idosos a fazer tratamento de privao andrognica, todos os doentes devem fazer uma avaliao inicial da densidade mineral ssea e suplemento com clcio e vitamina D. Quimioterapia Docetaxel Praticamente, em todos os doentes que iniciaram tratamento de privao de andro gneos, o tumor fica resistente castrao ao fim de um perodo de 18 a 24 meses.(22) Atualmente, a quimioterapia com docetaxel o tratamento standard de primeira linha, do carcinoma da prstata metastizado resistente castrao (CPRCm).(23)
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H evidncia crescente de que a idade avanada, s por si, no contra-indicao para os tratamentos de quimioterapia e que a maioria dos doentes idosos toleram os tratamentos to bem como os mais novos.(24,25) A anlise crtica do tratamento com docetaxel dos doentes idosos confirma a sua igual eficcia nos idosos e a ausncia de adventos adversos significativos.(26,27) O docetaxel geralmente bem tolerado; o regime semanal associou-se a menos casos de neutropenia febril que o trissemanal, mas com taxas mais elevadas de fadiga que levaram interrupo teraputica.(28) Na prtica clnica, os idosos saudveis ou vulnerveis (categorias 1 e 2 de estado de sade) fazem o tratamento tri-semanal e os doentes da categoria 3 podero suportar melhor o regime semanal.(29) No h evidncia que sustente a utilizao profiltica de fatores de crescimento granulocitrio, cuja administrao se reserva para os casos de risco especfico de toxicidade. Teraputica aps docetaxel Como teraputica de 2 linha, aps progresso sob docetaxel, de acordo com o estado de sade do doente, recomenda-se o acetato de abiraterona ou o cabazitaxel, de acordo com a evidncia obtida em ensaios clnicos.(30,31) O benefcio de sobrevida obtido com qualquer dos frmacos no se mostrou dependente da idade. O perfil dos eventos adversos dos dois frmacos, abiraterona e cabazitaxel, suportar a deciso da sua utilizao nos idosos cuja doena progrediu sob docetaxel. O estudo TROPIC identificou um risco aumentado de neutropenia febril nos doentes tratados com cabazitaxel o que poder justificar a administrao profiltica de fatores de crescimento granulocitrio (G-CSF). Verificou-se, tambm, uma incidncia aumentada de diarreia de grau 3 que justificar o seu manejo proactivo, ainda mais, nos doentes idosos. A abiraterona associa-se com aumento de risco de hipocalimia, hipertenso, reteno de fluidos e toxicidade heptica. Dever ser utilizada com prudncia nos portadores de doena cardiovascular e devem ser monitorizados os parmetros referidos, incluindo a funo heptica. Embora no existam dados disponveis para orientar a melhor sequenciao teraputi ca aps o docetaxel, h alguma evidncia a sugerir que os doentes com uma graduao de Gleason 8, com progresso para o estado de resistncia castrao at aos 16 meses ou com doena refratria ao docetaxel respondem menos a manipulaes endcrinas subsequentes, incluindo a abiraterona.(32,33,34) Por outro lado, o cabazitaxel mostrou benefcio significativo na sobrevida dos doentes com progresso durante o tratamento com docetaxel.(21,35) Agentes modificadores do osso Cerca de 75% dos doentes com cancro da prstata desenvolvem metstases sseas. Qualquer dos frmacos aprovados para a preveno da osteoporose associada aos tratamentos hormonais ou para o atraso dos eventos sseos relacionados com a metastizao, os bifosfonatos ou o anticorpo monoclonal anti-RANKL denosumab, tm sido utilizados em doentes idosos sem risco de toxicidade aumentado.
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Outras opes teraputicas Surgiram outros frmacos que mostraram benefcio de sobrevida no tratamento destes doentes: a vacina sipoleucel-T, o rdiofrmaco Radium 223 (Alpharadin) e, mais recentemente, a enzalutamida, um inibidor de sinal dos receptores de androgneos. A sua incluso na prtica clnica est ainda numa fase precoce. Outros dois frmacos dirigidos aos recetores dos androgneos, o ODM-201(36) e o ARN-509(37) apresentaram atividade prometedora no CPRCm. Tambm o cabozantinib, inibidor das tirosinoquinases c-Met e VEGFR2, mostrou eficcia no tratamento da metastizao ssea.(38) CONCLUSES No idoso, as decises teraputicas devem basear-se no estado de sade (comorbilidades, dependncias e estado nutricional) e nas preferncias do doente e no na idade cronolgica. As teraputicas com inteno curativa do CaP localizado (prostatectomia ou radioterapia) devem ser propostas a todos os doentes com estado de sade de categoria 1 (saudvel ou apto) e com esperana de vida superior a 10 anos. A castrao cirrgica (orquidectomia) ou qumica (agonistas da LHRH) a teraputica standard de primeira linha do CaP metastizado. Considerando o risco aumentado de osteoporose e fraturas, nos idosos a fazer tratamento de privao andrognica, todos os doentes devem fazer uma avaliao inicial da densidade mineral ssea e suplemento com clcio e vitamina D. H evidncia crescente de que a idade avanada, por si s, no contra indicao para os tratamentos de quimioterapia e que a maioria dos doentes idosos tolera os tratamentos to bem como os mais novos. A quimioterapia com docetaxel o tratamento standard de primeira linha, do CPRCm. Como teraputica de 2 linha, aps progresso sob docetaxel, de acordo com o estado de sade do doente, recomenda-se o tratamento com o acetato de abiraterona ou o cabazitaxel, conforme a evidncia dos resultados dos ensaios clnicos publicados. O aparecimento de novos tratamentos para o cancro avanado da prstata, que prolongam a vida em todos os grupos etrios, sem apresentar toxicidades limitativas, abre novas perspetivas no tratamento dos doentes idosos com cancro da prstata metastizado.
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Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira, Nuno Sousa, Srgio Barroso
Carcinoma da Prstata Metasttico resistente castrao
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DOENA METASTTICA, RESISTENTE CASTRAO
Doena Metasttica, Resistente Castrao

Franklin Marques, Gabriela de Sousa, Jorge Espirito Santo, Jorge Oliveira, Nuno Sousa, Srgio Barroso INTRODUO DEFINIO DE RESISTNCIA CASTRAO FACTORES DE PROGNSTICO TRATAMENTO: TERAPUTICA HORMONAL SECUNDRIA QUIMIOTERAPIA SUMRIO DAS RECOMENDAES TERAPUTICAS FLUXOGRAMA DO TRATAMENTO ESTRATGIA DE SEGUIMENTO MONITORIZAO DA TOXICIDADE AVALIAO DE RESPOSTA NOVAS TERAPUTICAS BIBLIOGRAFIA ANEXOS
INTRODUO O cancro da prstata o tumor mais frequentemente diagnosticado no homem e representa a terceira causa de morte por cancro nos pases desenvolvidos. Em Portugal, segundo dados do Registo Oncolgico Nacional, so diagnosticados 5140 novos casos por ano, o que corresponde a uma incidncia de 50,1 casos por cada 100 000 habitantes. Na doena metasttica a abordagem clnica dependente da resposta ao tratamento hormonal, nomeadamente castrao. Nestes doentes, o desenvolvimento de resistncia castrao marcador de agravamento de doena e consequente agravamento prognstico, com uma sobrevivncia mediana estimada em 18 meses.(1) A reduo da produo testicular de testosterona a principal abordagem teraputica na doena avanada. Na maioria dos casos, esta conseguida pela manipulao farmacolgica do eixo hipotlamo-hipofisrio por intermdio de anlogos ou antagonistas da LHRH. A orquiectomia bilateral pouco utilizada por m aceitao do doente. O efeito destas estratgias pode ser aumentado pela administrao concomitante de inibidores do receptor de andrognios.
189
DEFINIO DE RESISTNCIA CASTRAO A resistncia castrao estabelecida quando h progresso de doena em doente com concentrao srica de testosterona compatvel com castrao (testosterona < 50ng/dl ou 1.7 nmol/L)(6) e pode apresentar-se como um continuo aumento do valor srico do PSA, como progresso de doena pr-existente e/ou pelo aparecimento de novas leses metastticas. Assim, a progresso pode ser definida por: duas elevaes consecutivas de PSA em que o valor mais recente superior a 2ng/ml critrios imagiolgicos (RECIST 1.1/PWCG2): a) leses mensurveis - metstases viscerais ou em tecidos moles definida pelo aparecimentos de novas leses ou o aumento no somatrio dos dimetros mximos das leses alvo previamente identificadas de pelo menos 20%,(7) b) leses no mensurveis metstases sseas definida pela identificao de pelo menos 2 novas leses metastticas na cintigrafia ssea.(6)
FACTORES DE PROGNSTICO DOENA METASTTICA Apesar de no existirem ferramentas de prognstico validadas para esta fase da doena,(6) so factores de mau prognstico os seguintes: estado funcional degradado, presena de metastizao visceral, presena de dor, elevao da concentrao srica de LDH, fosfatase alcalina, PSA total, score gleason ao diagnstico 8 e a presena de anemia.(1,8)
TRATAMENTO DA DOENA METASTTICA, RESISTENTE CASTRAO Nesta seco descrevem-se as opes teraputicas disponveis para o tratamento do adenocarcinoma da prstata metastizado, resistente castrao (CRPC), autorizadas em Portugal. Revm-se os dados disponveis de eficcia e segurana dos vrios frmacos, com base nas publicaes de ensaios clnicos, randomizados, de fase III. Teraputica Hormonal Secundria A ativao do recetor de andrognio e a sntese de andrognio autcrina ou parcrina so potenciais mecanismos de recorrncia e/ou progresso do carcinoma da prstata sob teraputica de depleo andrognica. Assim, deve ser mantido o nvel srico de castrao da testosterona, associado s estratgias teraputicas que entretanto sejam institudas.
190
Abiraterona O Acetado de Abiraterona o primeiro frmaco de uma nova gerao de molculas que tem como alvo de ao a CYP17, enzima fulcral na sntese dos andrognios. Na doena metasttica resistente castrao, demonstrou ser eficaz no aumento do tempo at progresso radiolgica da doena e estar associada a uma tendncia para aumento da sobrevivncia quando os doentes so tratados com este frmaco antes de se equacionar tratamento com quimioterapia. Demonstrou igualmente eficcia no tratamento de doentes com mCRPC previamente tratados com docetaxel, mas sem exposio prvia ao Acetato de Abiraterona. Contexto teraputico Pr-Quimioterapia O Acetato de Abiraterona est indicado no tratamento de doentes com mCRPC, assintomtico ou pouco sintomtico, para os quais no se considere haver, ainda, indicao para tratamento com quimioterapia. No ensaio clnico que suporta esta indicao foram includos doentes com adenocarcinoma da prstata metastizado, com progresso de doena apesar de nveis de testosterona < 50 ng/dl e com estado funcional compatvel com uma classificao ECOG 0-1.(9) Os doentes tinham que ter sido previamente tratados com antiandrognico e a progresso devia ter ocorrido aps suspenso destes frmacos. Foram excludos destes ensaios doentes que tivessem realizado tratamento prvio com citotxicos ou cetoconazol, assim como doente que estivessem medicados com analgsicos opiides nas 4 semanas que antecediam o incio do tratamento. Na tabela 1 apresentam-se os dados sumrios de eficcia dos referidos ensaios. Tabela 1 Eficcia do Abiraterona no Tratamento do mCRPC Pr-Quimioterapia(9)
Sobrevivncia Global Mediana (meses) Abiraterona 1000mg/d + Prednisolona 5mg bid Placebo + Prednisolona 5mg bid Abiraterona 1000mg/d + Prednisolona 5mg bid Placebo + Prednisolona 5mg bid No atingida 27,2 Sobrevivncia Livre de Progresso Radiogrfica 16,5 8,3 0,53 (0,45-0,62) <0.0001 Hazard Ratio (I.C. 95%) 0,75 p
No significativo (0.01*)
*a anlise interina obrigava a que o valor p fosse inferior a 0.0008 para que se pudesse afirmar diferena estatisticamente significativa
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Contexto Teraputico Ps-Docetaxel O Acetato de Abiraterona est aprovado para o tratamento do CRPC metastizado em que a doena progrediu durante ou aps um regime de quimioterapia baseado em docetaxel. No ensaio clnico que conduziu aprovao deste frmaco foram includos doentes com CRPC metastizado com progresso de doena em ou aps tratamento com Docetaxel e com estado funcional compatvel com uma classificao ECOG 0-2 (KPS > 60%) e um valor de albumina >30g/l, tabela 6.(10) Foi definida como progresso de doena aps Docetaxel a ocorrncia de qualquer uma das seguintes: 2 elevaes de PSA consecutivas, separadas de pelo menos 1 semana cada; aparecimento de pelo menos 1 nova leso na cintigrafia ssea ou progresso de doena de acordo com os critrios de RECIST.(10) Foram excludos deste ensaio doentes que apresentassem patologia heptica vrica e doentes com valor de AST/ALT 2,5x LSN ou > 5x LSN se na presena de metastizao heptica.(10) Este estudo revelou que a Abiraterona aumentou, de forma estatisticamente significativa, a sobrevivncia global dos doentes com adenocarcinoma da prstata metastizado, refratrio castrao, que progridem aps Docetaxel, tabela 2. Tabela 2 Eficcia do Abiraterona no Tratamento do mCRPC, Ps-Docetaxel(10)
Sobrevivncia Global Mediana (meses) Abiraterona 1000mg/d + Prednisolona 5mg, bid Placebo + Prednisolona 5mg, bid 14,8 10,9 Hazard Ratio (I.C. 95%) 0,65 (0,54-0,77) p
<0,001
Esquema Teraputico Acetato de Abiraterona 1000mg/d associado a Prednisolona 5mg, bid. Caso necessrio, consideram-se dois nveis de reduo de dose da Abiraterona: 750mg/d e 500mg/d. Contraindicaes Hipersensibilidade substncia activa ou a qualquer um dos excipientes. Toxicidade As reaces adversas mais frequentemente observadas so o edema perifrico, hipocalimia, hipertenso e outros distrbios cardacos, assim como alterao das provas hepticas, (tabela 3).
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Tabela 3 Eventos adversos em > 10% dos doentes tratados com Abiraterona(9,10)
Qualquer Grau % Fadiga Dor dorsal Edemas Nuseas Artralgia Obstipao Hipertenso Dor ssea Patologia Cardaca Anemia Hipocalmia Diarreia Alterao dos testes de Funo Heptica Dor nos membros Astenia Dispneia Dor abdominal Infeco Urinria 39-44 30-32 28-31 22-30 27-28 23-26 10-26 20-25 13-25 23 17-19 18 10-17 17 13 13 12 12
Outras Estratgias Para alm da Abiraterona, podero ser consideradas outras opes teraputicas hormonais, dependendo da estratgia de tratamento hormonal anterior: suspenso do anti-andrognio, adio de anti-andrognio, alterao do anti-andrognio, cetoconazole, esteroides, dietiletilbestrol ou outros estrognios. Contudo, nenhuma destas estratgias demonstrou aumento da sobrevivncia em ensaios clnicos randomizados. Quimioterapia Actualmente, s os doentes com CRPC com doena metasttica mensurvel e/ou avalivel devem ser considerados para tratamento citosttico. Estes doentes devem ser avaliados o mais precocemente possvel por uma equipa multidisciplinar com o objectivo de maximizar a sua sobrevivncia e otimizar a sua qualidade de vida. Qualquer tratamento nesta fase da doena considerado paliativo, pelo que dever ser encorajada a participao em ensaios clnicos.
193
Docetaxel Docetaxel + Prednisolona o tratamento de referncia do CRPC metastizado e sintomtico. Dois ensaios clnicos de fase III suportaram esta estratgia(11,12) ao demonstrarem que a associao de Docetaxel 75mg/m2 q21d a Prednisona/Prednisolona 5 mg 2id, aumentava significativamente a sobrevivncia dos doentes com CRPC quando comparado com a combinao de Mitoxantrone/Prednisona.(12) Nestes estudos foram includos doentes com adenocarcinoma da prstata metastizado, com progresso de doena apesar de nveis de testosterona < 50 ng/dl e com estado funcional compatvel com uma classificao ECOG 0-2 ou com KPS > 60%. Foi definida como progresso de doena para incio de teraputica com Docetaxel + Prednisolona a ocorrncia de qualquer uma das seguintes: 2 elevaes de PSA consecutivas separadas de pelo menos 1 semana cada; evidncia imagiolgica ou clnica de progresso.(12) Foram excludos destes ensaios doentes que tivessem realizado tratamento prvio com outros citotxicos. Na tabela 1 apresentam-se os dados sumrios de eficcia dos referidos ensaios. A associao de Docetaxel Estramustina e Prednisona/Prednisolona apresentava igualmente impacto na sobrevivncia global, mas a sua toxicidade foi considerada clinicamente inaceitvel,(11) pelo que no se recomenda. Tabela 4 Eficcia do Docetaxel no Tratamento do mCRPC(11-13)
Sobrevivncia Global Estudo TAX 327 Mediana (meses) 19,2 16,3 17,8 0,86 (0,74-1,02) 0,8 (0,67-0,97) 0,086 Hazard Ratio (I.C. 95%) 0,79 (0,67-0,93) p
Docetaxel 75mg/m2+ Prednisolona 5mg bid Mitoxantrona 12mg/m2+ Prednisolona 5mg bid Docetaxel 30mg/m2,semanal+ Prednisolona 5mg bid Estudo SWOG 99-16 Docetaxel 60mg/m2+ Estramustina 280mg tid Mitoxantrona 12mg/m2+ Prednisolona 5mg bid
0,004
17,5 15,6
0,02
Esquema Teraputico Docetaxel 75mg/m2, de 21 em 21 dias associado a Prednisolona / Prednisona 5mg, bid, 10 ciclos. Caso necessrio, consideram-se dois nveis de reduo de dose do Docetaxel: 60mg/m2 e 45mg/m2.
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Pode ser equacionado, caso-a-caso, o tratamento com este esquema teraputico para alm dos 10 ciclos, at progresso ou intolerncia. O tratamento semanal (Docetaxel 30 mg/m2/semana + prednisolona 5mg/2x/dia) pode ser considerado em doentes cuja condio clnica no permita o tratamento timo. Este esquema de tratamento demonstrou melhoria sintomtica e maior eficcia relativamente ao melhor tratamento de suporte. Contra-Indicaes Hipersensibilidade ao Docetaxel ou ao Polissorbato 80. Alteraes da funo heptica: bilirrubina srica superior ao limite superior do normal (LSN) e/ou ALT e AST > 3,5 vezes o LSN em simultneo com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, docetaxel no dever ser utilizado. (resumo das caractersticas do medicamento, consultado em 20.Nov.2011 em http://www.ema.europa.eu). Toxicidade Na tabela 5 esto listados os eventos adversos que ocorreram em mais do que 10% dos doentes tratados.(12) Reala-se que esta estratgia teraputica est associada a uma Incidncia de eventos adversos graves de 26%. Incidncia de Neutropenia Grau 3-4 de 32% e de Neutropenia febril de 3%. Tabela 5 Eventos adversos identificados em >10% dos doentes tratados com Docetaxel(12)
Qualquer Grau % Alopcia Fadiga Nuseas, Vmitos ou ambos Diarreia Oniclise Neuropatia sensitiva Estomatite Edema perifrico Disgeusia Anorexia Dispneia Mialgia Lacrimejo 65 53 42 32 30 30 20 19 18 17 15 14 10
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Mitoxantrona A Mitoxantrona est aprovada para o tratamento paliativo de doentes sintomticos com CRPC. No ensaio clnico que conduziu sua aprovao no foi constatado impacto na sobrevivncia global. Contudo, o ensaio foi desenhado para estudar o impacto paliativo do esquema teraputico no controlo da dor e na qualidade de vida, tabela 6. Foram includos doentes com CRPC com sndrome doloroso, em estado funcional compatvel com uma classificao ECOG 3 e com esperana de vida > 3 meses. Neste estudo verificou-se que a associao de Mitoxantrona e Prednisona era eficaz na reduo da dor e no aumento do tempo de controlo desta.(14) Doentes sintomticos com CRPC metastizado para os quais no possa ser considerada qualquer outra estratgia teraputica podero beneficiar do tratamento paliativo com mitoxantrone 12 mg/m2, de 21 em 21 dias associado predsisolona 5 mg/2id/dia ou hidrocortisona. Tabela 6 Eficcia da Mitoxantrona no Tratamento do mCRPC(14)
PSA > 50% Prednisona Mitoxantrone 12 mg/m2 + Prednisona 22% 33% Dor 12% 29% Sobrevivncia (meses) No Reportada NR
Esquema Teraputico Mitoxantrona 12mg/m2 q21d associado a Prednisolona / Prednisona 5mg, bid, 10 ciclos. Pode ser considerado um nvel de reduo de dose para 10mg/m2 no caso de toxicidade indesejvel ou um nvel de elevao de dose para 14mg/m2 em funo do valor nadir de neutrfilos (D10/C1). No deve ser ultrapassada uma dose cumulativa mxima de 140mg/m2 de Mitoxantrona. Contraindicaes Hipersensibilidade Mitoxantrona ou aos seus excipientes. Toxicidade Incidncia de eventos adversos graves de 20%.(12)
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Cabazitaxel O Cabazitaxel est aprovado para o tratamento paliativo do adenocarcinoma da prstata metastizado, resistente castrao e em progresso aps tratamento com Docetaxel. No ensaio clnico que conduziu aprovao deste frmaco foram includos doentes com adenocarcinoma da prstata metastizado, resistente castrao, com progresso de doena em ou aps tratamento com Docetaxel e com estado funcional compatvel com uma classificao ECOG 0-2 ou KPS >60% e comparou a eficcia desta estratgia com a utilizao de Mitoxantrone/Prednisona, tabela 7.(15) Foi definida como progresso de doena em ou aps Docetaxel a ocorrncia de qualquer uma das seguintes: 2 elevaes de PSA consecutivas, separadas de pelo menos 1 semana cada; aparecimento de pelo menos 1 nova leso na cintigrafia ssea ou progresso de doena de acordo com os critrios de RECIST.(16) Foram excludos deste ensaio doentes que tivessem realizado radioterapia em mais de 40% da medula ssea ou tratamento com Mitoxantrona e doentes expostos a doses de docetaxel inferiores a 225mg/m2. Os autores concluram que o Cabazitaxel aumenta, de forma estatisticamente significativa, a sobrevivncia global dos doentes com adenocarcinoma da prstata metastizado, refractrio castrao, que progridem aps Docetaxel. Tabela 7 Eficcia do Cabazitaxel no Tratamento do mCRPC(15)
Sobrevivncia Global Mediana (meses) Cabazitaxel 25mg/m2 + Prednisolona 5mg bid Mitoxantrona 12mg/m2 + Prednisolona 5mg bid 15,1 12,7 0,70 (0,59-0,83) <0,0001 Hazard Ratio (I.C. 95%) p
Esquema Teraputico Cabazitaxel 25mg/m2 q21d associado a Prednisolona/Prednisona 5mg, bid, 10 ciclos. Caso necessrio, considera-se um nvel de reduo de dose do Cabazitaxel: 20mg/m2. Pode ser equacionado, caso-a-caso, o tratamento contnuo com este esquema teraputico at progresso ou intolerncia. Contra-Indicaes Hipersensibilidade ao Cabazitaxel ou ao Polisorbato 80.
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Toxicidade Os eventos adversos graves mais comuns foram os hematolgicos com uma incidncia de neutropenia Grau 3 de 82% e de neutropenia febril de 8%. O evento adverso no hematolgicos mais comum foi a diarreia (6% Grau 3). Durante o tratamento, 5% dos doentes tratados com Cabazitaxel faleceram.(15) Na tabela 8 descrevem-se os efeitos adversos ocorridos em mais do que 10% dos doentes tratados com Cabazitaxel.(15) Para controle da toxicidade hematolgica devero ser tomadas em considerao as recomendaes para o uso profiltico de factores de crescimento de granulcitos, particularmente em doentes poli-tratados e em doentes de elevado risco para neutropenia. Adicionalmente, o tratamento de suporte dever incluir anti-emticos antihistamnicos, antagonistas H2 e corticoterapia e tratamento sintomtico da diarreia para o ambulatrio. Tabela 8 Eventos adversos em > 10% dos doentes tratados com Cabazitaxel(15)
Qualquer Grau % Anemia Neutropenia Trombocitopenia Diarreia Fadiga Nuseas Vmitos Astenia Obstipao Hematria Dor dorsal Dor abdominal Dispneia Febre Artralgia 97 95 47 47 37 34 23 20 20 17 16 12 12 12 11
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SUMRIO DAS RECOMENDAES TERAPUTICAS Os doentes com adenocarcinoma da prstata metastizado, resistente castrao, tm um prognstico reservado, dependente da presena de sintomas, nmero e tipo de locais da metastizao, estado de desempenho funcional e reserva funcional orgnica. Recomendaes para o tratamento do Carcinoma da Prstata Metastizado Resistente Castrao (mCRPC) Doentes com mCRPC devem ser orientados e tratados por uma equipa multidisciplinar. Antes do incio de tratamento citotxico deve o PSA ser > 2 ng/ml e os nveis sricos de testosterona < 50 ng/dl. Doentes com mCRPC assintomticos ou pouco sintomticos (sem necessidade de analgesia opiide) com progresso de doena aps tratamento com antiandrognio e aps a suspenso do anti-andrognio, pode ser equacionado o tratamento com Abiraterona associada prednisolona 5 mg/2 id. Doentes com mCRPC candidatos a efetuar quimioterapia, deve ser utilizado na 1. linha o docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas, associado a Prednisolona 5 mg/2 id, pelo benefcio de sobrevivncia. Doentes em mCRPC com progresso de doena aps quimioterapia com docetaxel pode ser equacionado tratamento com abiraterona ou cabazitaxel. Doente com mCRPC e dor ssea que no seja candidato a teraputica com Docetaxel, Abiraterona ou Cabazitaxel, a utilizao de Mitoxantrone uma opo teraputica com impacto no controlo da dor e est associada a melhoria da qualidade de vida.
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Tratamento do carcinoma da prstata metastizado, resistente castrao (mCRPC) Manter a testosterona em nveis sricos de castrao Considerar incluso em ensaios clnicos
Doente assintomtico ou minimamente sintomtico 1. Teraputica Hormonal 1.1 Abiraterona + prednisolona 1.2 Outras estratgias Hormonais 1.2.1 Anti-andrognio 1.2.2 Suspenso do anti-andrognio 1.2.3 Cetoconazole 1.2.4 Esterides 2. Quimoterapia 2.1 Docetaxel 75mg/m2 + Prednisolona Doente sintomtico e adequada funo orgnica 1. Docetaxel + Prednisolona Aps progresso: Intervenes com impacto na Sobrevivncia Global Abiraterona + Prednisolona Cabazitaxel-Prednisolona A opo deve ser baseada no perfil de segurana e nos dados de eficcia disponveis, adaptada a cada doente de acordo com a sua preferncia. Deve tambm ser tomado em considerao o tempo de tratamento prvio com hormonoterapia, o grau de diferenciao tumoral (score de gleason) e a resposta prvia com docetaxel. Intervenes com impacto na Qualidade de Vida Mitoxantrone + Prednisolona Outras Intervenes Re-tratamento com docetaxel
Doentes com metastizao ssea e resistncia castrao beneficiam do tratamento com cido Zoledrnico ou Denosumab.
ESTRATGIA DE SEGUIMENTO Cada doente dever ser avaliado no dia em que inicia um novo ciclo teraputico. No incio de cada ciclo deve ser avaliada a toxicidade do ciclo anterior e, entre 6 a 12 semanas, deve ser avaliada a resposta tumoral, Sempre que se entenda adequado suspender a estratgia teraputica em curso, por toxicidade ou aps completar o curso teraputico previsto (no caso do Docetaxel ou do Cabazitaxel), os doentes devem ser avaliados com uma periodicidade de aproximadamente 12 semanas (3 meses) para avaliao clnica e imagiolgica (se considerados candidatos a tratamento anti-neoplsico subsequente).
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MONITORIZAO DE TOXICIDADE A avaliao de toxicidade dever ser registada, preferencialmente, de acordo com as definies do National Cancer Institute dos Estados Unidos da Amrica, verso 4.0 (disponvel em http://safetyprofiler-ctep.nci.nih.gov/CTC/CTC.aspx). Para alm da avaliao clnica devero ser includos na avaliao, antes de cada ciclo, os seguintes parmetros laboratoriais: 1. Hemograma completo 2. Doseamento srico de: a. AST/ALT/FA/DHL b. Bilirrubina total c. Albumina d. Creatinina e. Ureia f. Ionograma (Na, K, Mg, Ca, P) g. PSA total AVALIAO DE RESPOSTA Antes de iniciar o tratamento sistmico o doente dever ter realizado, at 6 semanas antes, uma cintigrafia ssea e uma tomografia computorizada (TC) do abdmen e pelve (substitudo por RMN abdominal e plvica em doentes com alergia ou com contra-indicao para uso de contraste iodado). A utilizao de outros exames de imagem deve ser equacionada individualmente. Nestes exames recomendado que se identifiquem leses metastticas alvo, de acordo com as recomendaes RECIST 1.1,(7) modificadas pelo consenso do PCWG2(6) para posterior monitorizao de resposta. A avaliao de resposta ao tratamento ser efectuada cada 6 a 12 semanas pela repetio dos exames de imagem executados antes do incio do tratamento. A utilizao de outros exames de imagem para avaliao de resposta poder ser utilizada sempre que clinicamente relevante. Devem ser utilizados os critrios de RECIST 1.1 e PCWG2 para avaliao de resposta(6,7) uma vez que foram as metodologias utilizadas nos estudos fase III para aprovao dos frmacos utilizados neste contexto. A determinao da concentrao srica de PSA a cada ciclo justificvel com o objectivo de suplementar o seguimento clnico e imagiolgico. Contudo, a sua utilizao como nico critrio de avaliao de resposta s estratgias teraputicas implementadas no recomendado. Recomendaes para avaliao da resposta ao tratamento PSA: O efeito sobre o PSA pode demorar at 12 semanas ou mais, mesmo com quimioterapia. Apesar da monitorizao a cada ciclo, mesmo que no haja resposta do PSA, o tratamento no deve ser suspenso antes de concludas as primeiras 12 semanas, a no ser que haja evidncia de progresso da doena pela clnica ou achados imagiolgicos.
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Metastizao ssea: Cintigrafia ssea Na primeira avaliao: a existncia de duas ou mais novas leses deve obrigar a efetuar cintigrafia 6 semanas aps e, s caso sejam identificadas duas ou mais novas leses deve considerar haver progresso de doena. Aps a primeira avaliao: a existncia de duas ou mais novas leses relativamente ao exame de pr-tratamento constitui critrio de progresso de doena. Metstases No-sseas: Avaliao de resposta pelos critrios de RECIST.
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Novas Teraputicas
TERAPUTICAS HORMONAIS Enzalutamida (MDV3100) um inibidor do sinal do Receptor de Andrognio (ISRA) que bloqueia a ligao do ligando ao receptor, impede a translocao do receptor do citoplasma para o ncleo impedindo a ligao ao DNA e a expresso gentica regulada pelo andrognio. Os resultados do estudo de fase III (AFFIRM)(17) aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo de enzalutamida, em doentes mCRPC previamente tratados com docetaxel (n=1199 doentes: 800 tratados com enzalutamida e 399 com docetaxel) revelaram impacto estatisticamente significativo na sobrevivncia global (18.4 meses vs 13.6 meses) HR=0.631 (95% CI 0,529-0,752) p<0.0001.(17) Est em curso o estudo de fase III (PREVAIL) em doentes quimio-naives. Orteronel (TAK-700) um inibidor oral da biossntese dos andrognios, que actua por inibio da 17,20 ligase. A sua utilizao est associada a uma taxa de resposta do PSA de 53%. Actualmente encontra-se em fase de incluso o estudo de fase III em doentes com mCRPC j previamente tratados com docetaxel.(18) IMUNOTERAPIA Sipuleucel-T uma vacina autloga de clulas dendrticas que requer leucaferese para colheita das clulas mononucleares e exposio destas a uma protena de fuso da fosfatase cida prosttica e a G-CSF (factor estimulante de colnias de granulcitos/macrfagos), aps o que administrada ao doente via endovenosa. Este processo de tratamento repetido cada 2 semanas, 3 vezes. O estudo de fase III(19) incluiu doentes com carcinoma da prstata metastizado resistente castrao, assintomticos ou minimamente sintomticos, sem metastizao visceral, que foram randomizados para sipuleucel vs placebo. O endpoint primrio foi a sobrevivncia global. Os resultados revelaram impacto na sobrevivncia global com significncia estatstica (25.8 meses vs 21.7 meses, p=0.03). No se registou diferena estatisticamente significativa na taxa de resposta do PSA ou no tempo para a progresso. Esta vacina foi aprovada pela FDA, pelo que se encontra disponvel nos EUA, constituindo recomendao de categoria 1 pelo NCCN. No est aprovada pela EMA. Outras estratgias de imunoterapia esto em desenvolvimento. POSTVAC-VF uma vacina pox viral que reconhece o PSA e uma trade de molculas co-estimuladoras. O estudo de fase II com esta vacina falhou o seu endpoint primrio (PFS), mas 3 anos decorridos aps o estudo, verificou-se aumento da Sobrevivncia Global (OS) (25.1 meses vs 16.6 meses; p=0.0061).(20) Est planeado o estudo de fase III em doentes com mCRPC assintomticos ou minimamente sintomticos. IPILIMUMAB um anticorpoanti-linfcitos T citotxicos antigen4 (CTLA4)que bloqueia a aco destes e activa o seu potencial anti-tumoral. Estudos j efectuados
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com ipilimumab demonstraram uma taxa de resposta do PSA de 22%, e esto em curso estudos de fase III com ipilimumab pr e ps docetaxel.(21) Em Resumo Resultados de Estudos de Fase III revelam novos frmacos como promissores no tratamento do cancro da prstata resistente castrao metastizado, com impacto na sobrevivncia global: SipuleucelT, MDV3100. Sipuleucel-T: j aprovado pela FDA para o tratamento do mCRPC assintomtico ou minimamente sintomtico, sem metastizao visceral, pr tratamento com docetaxel. MDV3100: ainda sem aprovao, mas testado no mCRPC aps tratamento com docetaxel. Tabela 9 Estudos de Fase III no mCRPC com aumento da Sobrevivncia Global
Estudo IMPACT N= 512 AFFIRM N=1199
Bibliografia 1. Smaletz, O., et al., Nomogram for overall survival of patients with progressive metastatic prostate cancer after castration. J Clin Oncol, 2002. 20(19): p. 3972-82. 2. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008, N.A. Howlader N, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, Altekruse SF, Kosary CL, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Eisner MP, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, Edwards BK, Editor. 2011, National Cancer Institute: Bethesda, MD. 3. Edge, S.B. and American Joint Committee on Cancer., AJCC cancer staging manual. 7th ed. 2010, New York: Springer. xiv, 648 p. 4. Greene, F.L., American Joint Committee on Cancer., and American Cancer Society., AJCC cancer staging manual. 6th ed. 2002, New York: Springer-Verlag. xiv, 421 p. 5. Gleason, D.F. and G.T. Mellinger, Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol, 1974. 111(1): p. 58-64. 6. Scher, H.I., et al., Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol, 2008. 26(7): p. 1148-59. 7. Eisenhauer, E.A., et al., New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009. 45(2): p. 228-47. 8. Halabi, S., et al., Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol, 2003. 21(7): p. 1232-7. 9. Ryan C. et al., Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368: 138-148.
Desenho Sipuleucel-T vs Controle MDV3100 vs Placebo
HR 0.78 0.63
Sobrevivncia (meses) 25.8 vs 21.7 18.4 vs 13.6
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10. de Bono, J.S., et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2011. 364(21): p. 1995-2005. 11. Petrylak, D.P., et al., Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351(15): p. 1513-20. 12. Tannock, I.F., et al., Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351(15): p. 1502-12. 13. Berthold, D.R., et al., Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol, 2008. 26(2): p. 242-5. 14. Tannock, I.F., et al., Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol, 1996. 14(6): p. 1756-64. 15. de Bono, J.S., et al., Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet, 2010. 376(9747): p. 1147-54. 16. Therasse, P., et al., New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(3): p. 205-16. 17. Scher HI et al., AFFIRM Trial results of MDV 3100 in men with advanced prostate cancer, J Clin Oncol 2012: 30 (suppl 5; abstr LBA1). 18. Agus DB, Stadler WM, Shevrin DH, et al. Safety, efficacy and pharmacodynamics of the investigational agent TAK-700 in metastatic castration-resistent prostate cancer (mCRPC): Updated data from a phase I/II study. J Clin Oncol. 2011; 29 (suppl; abstr 4531). 19. Kantoff PW, Higano CS, Shone ND, et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010; 363: 411-422. 20. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of o Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2010; 28: 1099-1105. 21. Slovin SF, Beer TM, Higano CS, et al. Initial phase II experience of ipilimimab (IPI) alone or in combination with radiotherapy (XRT) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009; 27:15s (suppl; abstr 5138). 22. Schag, C.C., R.L. Heinrich, and P.A. Ganz, Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and guidelines. J Clin Oncol, 1984. 2(3): p. 187-93. 23. Oken, M.M., et al., Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 1982. 5(6): p. 649-55.
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Anexos
ESCALAS DE AVALIAO FUNCIONAL Tabela 10 Estado Funcional de acordo com a Escala de Avaliao de Karnofsky
Definies Capaz de manter atividade normal e ao trabalho, sem cuidados especiais necessrios (%) 100 Critrios Sem queixas; sem evidncia de doena Capaz de exercer actividade normal; pequenos sinais ou sintomas de doena Actividade normal com esforo, alguns sinais ou sintomas de doena. Capaz de cuidar por si prprio, incapaz de continuar a actividade normal ou de trabalho activo
90
80
Incapaz para o trabalho; capaz de viver em casa e cuidar para a maioria das necessidades pessoais; quantidade varivel de assistncia necessria
70
60
Requer assistncia ocasional, mas capaz de cuidar mais de suas necessidades pessoais Requer assistncia considervel e assistncia mdica frequente Com mobilidade condicionada, requer cuidados e assistncia especiais. Severamente incapacitado; necessidade de internamento hospitalar, embora a morte no seja iminente. Muito doente; necessidade de internamento hospitalar; necessidade de tratamento de suporte activo. Moribundo; Agnico. Morto
50 Incapaz de cuidar de si mesmo, requer o equivalente de cuidados institucionais ou hospitalares; doena em progresso rpida. 40
30
20
10 0 Adaptado de
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Tabela 11 Estado Funcional de acordo com a Escala do ECOG

Grau 0 1 Definies Totalmente activo, capaz de desenvolver qualquer actividade desempenhada antes da doena sem restrio. Sem capacidade para actividade fsica extenuante, contudo capaz de realizar um trabalho de natureza leve ou sedentrio, por exemplo: trabalho domstico ligeiro; trabalho de escritrio. Deambula, capaz de todos os autocuidados, incapaz de realizar quaisquer atividades de trabalho. Desperto e activo durante >50% das horas de viglia Capaz de autocuidado limitado, confinado cama ou cadeira durante >50% das horas de viglia Debilitado. No pode exercer qualquer autocuidado. Totalmente confinado cama ou cadeira Morto
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3 4 5 Adaptado de
Antnio Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa
Opes Teraputicas Paliativas
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OPES TERAPUTICAS PALIATIVAS
Opes teraputicas paliativas

Antnio Quintela, Isabel Fernandes, Guilhermina Cantinho, Joana Ribeiro, Luis Costa INTRODUO As metastases sseas ocorrem em mais de 80% dos casos de carcinoma da prostata avanado e so responsveis por uma elevada morbilidade. Na altura do diagnstico inicial cerca de 8% dos doentes caucasianos e 14% dos doentes de raa negra apresentam-se com metastizao ssea sncrona.(1) Os doentes com doena ssea metasttica (DMO) apresentam uma taxa de sobrevivncia aos 5 anos de 25% e sobrevivncia mediana de 40 meses.(2) A DOM responsvel por alguns dos sintomas que condicionam maior morbilidade nesta doena; as estimativas indicam que o tratamento da dor ssea necessrio em aproximadamente 30% dos doentes com CPRC e DOM,(3) sendo que 22% necessitam de tratamento adicional no contexto de fractura esqueletica patologica, 7% no contexto de compresso medular e 3-4% no contexto de paresia.(3) Fisiopatologia O esqueleto axial o local mais frequentemente atingido na DOM no carcinoma da prostata. A razo para este padro de metstases no clara, mas a hiptese principal centra-se em interaes simbiticas entre as clulas de cancro da prstata e as clulas do estroma do osso, como osteoblastos, osteoclastos e fibroblastos.(4) As leses metastaticas sseas so predominantemente osteoblsticas apesar de os estudos histologicos demonstrarem a existncia de areas de destruio ssea (processo osteoclstico) e de bioquicamente se encontrar demonstrada a existencia de um aumento da reabsoro ssea. Adicionalmente reconhece-se a importncia da destruio ssea na etiologia da dor e de outras complicaes devido a metastizao ssea. Manifestaes clinicas A DMO a causa mais frequente de morbilidade nos doentes com carcinoma da prostata avanado embora, numa fase inicial da doena, as leses osseas possam ser assintomticas. O aparecimento de complicaes que requerem tratamento denominado evento esqueletico adverso (EEA) e incluem: dor que determine necessidade de radiao ou cirurgia ssea, a ocorrncia de fracturas patolgicas, compresso medular e, ocasionalmente, de alteraes do metabolismo do calcio. A frequncia dos EEA aumenta com o progressivamente maior envolvimento metastatico. A sua incidncia em doente com CPRC foi ilustrada no estudo de Fase III que comparou Denosumab com Acido Zoledronico em doentes com CPRC.(5) O tempo mediano para 1 EEA foi de 17-21 meses respectivamente. Para toda a populao de doentes a frequncia de dor ossea com necessidade de radioterapia, fractura patolgica e compresso medular foi de 20%, 15% e 3% respectivamente.
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a) DOR manifestao mais comum da doena ossea metastatica em doentes com carcinoma da prostata. A dor caracteriza-se, mais frequentemente, por ter um inicio insidioso cuja intensidade vai aumentando gradualmente em semanas a meses. A dor com localizao proximal ou central mais provavelmente secundria a doena metastatica versus a dor com localizao mais distal. b) FRACTURAS PATOLGICAS complicao relativamente infrequente das metastases sseas no contexto de neoplasia da prostata mas importante dada a debilidade que a sua ocorrncia acarreta. Torna-se importante relembrar que muitos destes doentes, dado realizarem toda, apresentam maior risco de fractura secundaria a osteoporose sendo importante diferenciar ambas. c) COMPRESSO MEDULAR a dor frequentemente o primeiro sinal de compresso medular podendo proceder o desenvovimento de outros sintomas (fraqueza muscular, alteraes sensitivas, alteraes esfincterianas) em semanas ou meses. O seu reconhecimento e tratamento precoce so essenciais para minimizar os potenciais deficits neurolgicos associados a esta complicao. d) HIPERCALCMIA E HIPOCALCEMIA A hipercalcemia relativamente rara no CPRC comparativamente com outras neoplasias, nas quais, a doena ossea mais ostolitica. A hipocalcmia mais frequente e geralmente assintomtica e, para a sua ocorrncia, contribuem uma multiplicidade de outros factores nomeadamente, a utilizao nestes doentes de teraputicas modificadoras do osso.
ABORDAGEM DA DOR Encontram-se disponiveis uma grande variedade de agentes farmacologicos apropriados para o tratamento da dor associada a metastases sseas em doentes nos quais a medidas teraputicas especificamente dirigidas a doena metastatica no so suficientes. Podemos identificar trs categorais principais de farmacos para controlo sintomatico que so os anti-inflamatorios no esteroides, os opioides e os coadjuvantes. No entanto, as metstases sseas esto associadas a morbilidade causada pela dor, a qual pode tornar-se refractria analgesia. A dor ssea pode ser paliativamente tratada por radioterapia externa. Uma nica fraco de 8 Gy oferece resultados equivalentes a esquemas fraccionados prolongados, com menor toxicidade. Esquemas fraccionados prolongados podem justificarse em doentes que presumivelmente tero maior expectativa de vida.(7A) Para mltiplos focos dolorosos do mesmo lado do diafragma, a radiao hemi-corporal rapidamente efectiva. Pr medicao com ondansetron e esterides minimizam os efeitos laterais e eliminam a necessidade de hospitalizao.(A) Quando os mltiplos focos dolorosos tm localizao supra e infra-diafragmtica, a teraputica com radiofrmacos sistmicos (strontium 89, rhenium 188, samarium 153) pode ser considerada. Contudo, os radiofarmacos sistmicos no tratam os tecidos moles adjacentes nem o comprometimento neurolgico. Nestas circunstncias, a radioterapia externa o tratamento de escolha.
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Teraputica paliativa das metstases sseas dolorosas em doentes com Carcinoma da Prstata resistente castrao 1. Teraputica sistmica com 153Sm-EDTMP (153Sm Lexidronam ), 89Sr (Cloreto de Estrncio) 2. Teraputica sistmica com Alpharadin (Cloreto de Rdio 223) 3. Teraputica sistmica com bifosfonatos
TERAPUTICA COM RADIOFARMACOS Trata-se de radioterapia sistmica que alia eficcia a menores efeitos secundrios. Baseia-se na administrao de um radionclido ou radiofrmaco que se fixa eletivamente no osso de acordo com a sua actividade metablica. A metastizao ssea sendo uma doena sistmica, frequentemente multifocal beneficia deste tipo de abordagem. Utilizam-se emissores de radiao que dissipam a sua energia localmente o que alia eficcia a menores efeitos secundrios.(6) A relao custo/beneficio comparativamente s teraputicas convencionais para a dor, favorvel.(7) 1. Teraputica sistmica com 153Sm-EDTMP (153Sm Lexidronam), 89 Sr (Cloreto de Estrncio) ou 186Re-HEDP (186Re Etidronato) Indicaes Dor localizada a depsitos secundrios no esqueleto, refratria teraputica com analgsicos convencionais, teraputica anti-tumoral, quimioterapia (Qt) ou hormonoterapia (Ht) e/ou sintomatologia multifocal impossvel de controlar com radioterapia externa (Rt) com importante limitao da qualidade de vida. O radiofrmaco (RF) fixa-se nas leses sseas com atividade osteoblstica aumentada evidenciadas pela cintigrafia ssea. Contra-indicaes 1. Hb < 9 g/dl. 2. Leuccitos < 4 x 103/dl. 3. Plaquetas < 135 x 103/dl. 4. DFG < 30 ml/min; creatininmia > 2mg/dl. 5. No tem indicao na dor aguda ou crnica por compresso medular ou fratura patolgica. Requisitos 1. Cintigrafia ssea 6 2 meses. 2. RT focal pode ser associada, no entanto, a hemicorporal deve ser descontinuada 3 meses antes, contudo em casos seleccionados a eficcia pode melhorar na utilizao simultnea das duas teraputicas.(8)
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3. QT mielossupressora deve ser descontinuada 4 semanas antes e no deve recomear antes de 6-12 semanas ps-teraputica com RF, no entanto em casos seleccionados pode considerar se a realizao simultnea (9 e 10) 4. Perfil hematolgico obrigatrio com < 7 dias 5. CID Aumento do risco, devido mielossupresso 6. Paragem de bifosfonatos 48 h antes, contra-indicao relativa, pois no est confirmada a interferncia dos bifosfonatos na fixao do radiofrmaco nas metstases sseas (11 e 12). Seguimento dos doentes Devido ao risco de mielotoxicidade, deve efetuar-se hemograma com plaquetas s 2,4, 6 e 8 semanas aps o tratamento (periodicidade condicionada pela evoluo). A teraputica pode ser repetida aps 12 semanas se os valores hematolgicos o permitirem. Resultados Melhoria total, mas sobretudo parcial da sintomatologia dolorosa em 50 a 80% dos doentes.(11,13,14) Com o 153Sm-Lexidronam o grau de paliao da dor discretamente superior atingindo 60 a 80% dos doentes,(7) o que pode ser explicado pelas caractersticas fsicas do radionclido utilizado que permitem a administrao de maior dose com menor toxicidade.(8,9,11) Nos dias imediatos teraputica pode haver agravamento da sintomatologia dolorosa com melhoria a partir do 6-8 dia. A mielotoxicidade ligeira, no ultrapassa os graus I e II da WHO e atinge um nadir s 2-4 semanas sendo reversvel.(8,11) No se confirmou aumento da sobrevida, involuo das leses e/ou dos parmetros marcadores da actividade tumoral.(15) A nossa experincia sobreponvel da literatura.(7) O HEDP um difosfonato marcado com 186 rhenium com caractersticas fsicas e eficcia semelhantes ao 153Sm-Lexidronam,(16) contudo nunca foi utilizado em Portugal.
2. Teraputica sistmica com Alpharadin ( Cloreto de Rdio 223) O ALPHARADIM est em fase de aprovao a nvel da Europa e EUA, em 2014 pode ser utilizado com autorizao especial (AUE). Em 2015 todos os registos estaro concludos, para livre utilizao. Os bons resultados obtidos nos sucessivos estudos, justificam a sua incluso neste captulo. As indicaes so sobreponveis s das outras teraputicas com radionclidos ou radiofarmacos: Doentes com carcinoma da prstata resistente castrao (CPRC) e com metstases sseas (MO).
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Para seleco dos doentes, os requisitos no diferem significativamente dos utilizados para as teraputicas com Estrncio (89Sr) ou 153Sm- EDTMP. O ALPHARADIM corresponde ao cloreto de Radium 223, mimetiza o clcio na sua aco. As partculas alfa induzem uma dupla rotura na cadeia de DNA nas clulas adjacentes ao tumor. O baixo poder de penetrao dos emissores alfa - equivalente ao dimetro de 2 a 10 clulas, focaliza a eficcia na morte das clulas tumorais, com leses mnimas nos tecidos adjacentes. No ultimo estudo publicado em Fase III: ALSYMPCA; ALPHARADIN IN SYMPTOMATIC PROSTATE CANCER verificou-se que o tratamento com Alpharadin esteve associado a um aumento mdio global da sobrevida de 3,6 meses.(17) Relativamente aos eventos resultantes das metstases sseas, verificou-se um aumento mdio para o seu aparecimento de 5,2 meses. Registou-se ainda diminuio dos marcadores de doena (FA e PSA). A toxicidade hematolgica foi bem tolerada e a no hematolgica no ultrapassou os graus I e II da WHO.(18,19) Estes resultados altamente favorveis, revelando aumento da sobrevida e involuo das leses e/ou dos parametros marcadores da actividade tumoral indicativo de efeito teraputico efectivo, deixam-nos na expectativa optimista para a utilizao do Alpharadin. 3. Teraputica sistmica com bisfosfonatos Mecanismo de aco: Os bisfosfonatos so derivados qumicos estveis do piro-fosfato inorgnico que inibem a reabsoro ssea mediada pelos osteoclasto atravs da ligao hidroxiapatite existente nas superfcies sseas (especialmente em superfcies nas quais se processa reabsoro activa). Os bisfosfonatos nitrogenados de segunda gerao tm uma aco adicional nos osteoclastos atravs da inibio de enzimas da via do mevalonato que reduz o desenvolvimento e recrutamento de progenitores dos osteoclastos e promove a sua apoptose.(20) Adicionalmente, os bisfosfonatos parecem ter um efeito benfico no osteoblasto, prevenindo a sua apoptose.(20,21) Importa realar que, apesar das suas semelhanas estruturais, existem diferenas importantes entre os bifosfonatos em termos de potncia e toxicidade. Aprovao: O nico bifosfonato aprovado pela FDA em doentes com CPRC com metatases sseas o Acido Zoledronico (4mg, em infuso endovenosa de 15 minutos a cada 3-4 semanas) dado o beneficio demonstrado na reduo da frequncia de EEA bem como o prolongamento do tempo at ao 1 EEA. A durao ptima da teraputica no se encontra definida sendo que nos estudos randomizados a sua durao foi de 24 meses. Os autores sugerem que a deciso de continuar a teraputica, aps este periodo, deve ser considerada caso a caso avaliando o risco (aumento do risco de incidncia de complicaes, nomeadamente ONM, com teraputica prolongada) versus o beneficio da mesma. No caso de se considerar vantajosa a continuao da teraputica com cido zoledronico este dever ser realizada com uma periodicidade de 12/12 semanas.
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Evidncia cientifica: Vrios ensaios clnicos randomizados avaliaram a eficcia da teraputica com bisfosfonatos em doentes na neoplasia da prstata metastizada. cido Zoledrnico (4mg, em infuso de 15 minutos a cada 3-4 semanas), pertence a uma nova gerao de bifosfonatos, com contedo de nitrognio, extremamente potente, que actua especificamente no osso, tendo como principal aco a inibio da reabsoro ssea osteoclstica, sem afectar adversamente a formao, a mineralizao ou as propriedades mecnicas do osso. o nico bifosfonato com eficcia comprovada na preveno de complicaes sseas em doentes com carcinoma da prstata. Num estudo multicntrico e randomizado de fase III, foi significativamente mais eficaz que o placebo, verificando-se aos 15 meses uma reduo na percentagem de doentes com complicaes esquelticas (33% vs 44%, p=0.021) ou fracturas patolgicas (13% vs 22%, p=0.015). Adicionalmente, tambm se verificou um aumento significativo no tempo mdio para o 1 evento esqueltico ou fractura (p=0.011) (22). Esta foi a primeira evidncia objectiva e significativa da eficcia do tratamento paliativo da metastizao ssea nos doentes com carcinoma da prstata. As reaces adversas ao cido zoledrnico so semelhantes s observadas para os outros bisfosfonatos, e espera-se que ocorram em 21% dos doentes tratados com doses de 4mg. Os principais efeitos secundrios do cido Zoledrnico so: Aumento da temperatura corporal: 11% Sndrome gripal com febre (7%) e dor ssea (1%) Reaces gastrointestinais: nuseas (1%), e vmitos (1%) Reaces locais: rubor ou edema no local de administrao (<1%) Insuficincia renal (2,3%) Alteraes laboratoriais: hipocalcmia, hipofosfatmia, hipomagnesimia.
Importante Monitorizao do clcio srico e da creatinina. Outros bisfosfonatos, como o clodronato e o pamidronato, no se tem demonstrado igualmente eficazes.(22,23) Os estudos com clodronato obtiveram resultados equvocos e com pamidronato falharam em demonstrar um benfico estatisticamente significativo em termos de EEA ou controlo da dor.(22,23,24) DENOSUMAB Mecanismo de aco: O Denosumab um anticorpo monoclonal humanizado antiRANK ligando (RANKL). O RANKL um factor chave na via de formao e activao dos osteoclastos. Aprovao: A utilizao de denosumab encontra-se aprovada para a preveno de EEA em homens com CPRC com metastizao ssea (120 mg, administrao subcutanea, periodicidade mensal) bem como para o tratamento da perda de massa ssea em homem a receber TDA (60 mg, administrao subcutnea, periodicidade bianual).
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Evidncia cientifica: A evidncia que suporta sua utilizao inclui um estudo de fase III, com 1901 doentes com CPRC e DOM (doena ssea metastatica) tratados com denosumab (120 mg) ou acido zoledronico (4 mg), com periodicidade mensal.(5) O objectivo primrio do estudo foi tempo at primeiro SRE (fractura patolgica, necessidade de radioterapia ou cirurgia ou compresso medular). Os resultados demonstraram, com um follow-up de 12 meses, atraso significativo no grupo tratado com denosumab comparado com cido zoledronico (20.7 versus 17.1 meses, HR 0.82, 95% CI 0.71-0.95). Os tratamentos demonstraram eficcia similar em termos de sobrevivencia global (19.4 versus 19.8 meses, HR 1.03) e tempo ate progresso (8.4 meses com ambos os regimes, HR 1.06). Ambos os tratamentos foram bem tolerados realando-se a ocorrncia mais frequente de osteonecrose da mandibula (2.3% versus 1.3%). bem como de hipocalcemia (13 versus 6%) no grupo de doentes que realizou tratamento com denosumab. A efccia do Denosumab na preveno de metastase sseas foi avaliada num estudo de fase III que incluiu 1432 homens com CPRC no mestastatico. Os doentes foram randomizados para receber denosumab ou placebo.(25) Os resultados demonstraram um atraso no tempo at primeira metastase ssea (29.5 versus 25.2 meses, HR 0.85, 95% CI 0.73-0.98) nos doentes tratados com denosumab sem que no entanto se objectivasse uma diferena significativa na SG (mediana 44 versus 45 meses, HR 1.01). Em realo as complicaes associadas teraputica observou-se ONJ em 5% doentes tratados com denosumab versus nenhum episodio no grupo placebo. A hipocalcemia foi tambem mais frequente no grupo do tratamento experimental (1.7% versus 0.3%). Complicaes Denosumab: A metabolizao do Denosumab realizada quase exclusivamente atravs do sistema reticulo-endotelial no apresentando excreo por via renal. Assim sendo o ajuste de dose ou a monitorizao da funo renal no necessria ou recomendada. No entanto importa destacar que os doentes com insuficincia renal grave (Cl Cr<30ml/min) apresentam maior risco de hipocalcmia e necessitam de uma vigilncia rigorosa. Anticorpos neutralizadores - dirigidos ao Denosumab foram objectivados raramente nos estudos clinicos realizados (<1%) sem que se tenha documentado em qualquer caso uma aco neutralizadora. Infeces: a inibio da via RANK/RANKL pode afectar a funo imunitria e um aumento do risco de infeces foi objectivado em alguns estudos.(26) Complicaes comuns dos agentes modificadores do osso a) Osteonecrose da mandbula constitui uma complicao relativamente rara mas potencialmente grave do tratamento com bisfofonatos intravenosos ou denosumab. Definio: De acordo com a task force from the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) persistncia de osso exposto na cavidade oral apesar de tratamento adequado durante 8 semanas, sem que exista evidencia local de tumor ou radioterapia previa na regio afectada.(27)
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Fisiopatologia: A ONM uma forma de necrose avascular do osso. O mecanismo fisiopatologico primrio parece ser a potente e prolongada inibio da reabsoro ssea. Clinica: Apresenta-se tipicamente com dor, exposio e infeco de osso necrtico na mandbula(65%). Outros locais menos frequentes so: maxilar (26%) e em ambos (9%).(28) Outros sintomas/sinais que podem preceder a exposio de osso so edema gengival ou tumefaco ssea. A ONM pode ser visualizada numa ortopantomografia, tomografia compoturizada ou ressonncia magntica. No existe contudo evidncia cientifica que sustente a utilizao de exames imagiologicos de screening. Incidncia e factores de risco: Apesar de grave uma complicao relativamente infrequente da teraputica com agentes modificadores o osso. Os melhores dados relativamente a incidncia desta complicao surgem de um reviso de todos os doentes (n=5723) includos nos 3 estudos randomizados que compararam denosumab com acido zoledronico em doentes com uma ampla diversidade de neoplasias.(29) Destacam-se os seguintes resultados: a incidncia de ONM foi de 1,8% no grupo de doentes a realizar denosumab vs 1.3% no grupo de doentes a realizar acido zoledronico; o tempo mdio de exposio ao farmaco at ocorrncia de ONM foi de 14 meses em ambos os grupos (4-30 meses); em 62% dos casos uma extraco dentaria precedeu a ocorrncia de ONM; uma maior percentagem de doentes sob teraputica corticoide ou anti-angiogenica desenvolveu ONM (apesar dos numeros serem demasiado baixos para se poder obter um siginficado estatistico). Factores de risco locais associados a um aumento do risco de ONM incluem trauma durante intubao orotraqueal, fracturas, prteses dentrias, doena periodontal, caries e abcessos dentrios.(29,30,31) b) Hipocalcemia e outras alteraes metabolicas A homesostase do calcio uma das funes major do osso.(32) Assim sendo, a inibio da actividade osteoclastica pode resultar em hipocalcmia e hipofosfatmia. Incidncia: Nos estudos mais represenativos com acido zoledronico (120 doentes que receberam um total de 546 infuses) os episdios de hipocalcemia ocorreram aps 55 infuses (10%) em 42 doentes (35%). A Hipocalcemia sintomatica ocorreu em 10 doentes (8%). A hipomagnesmia foi objetivada em todos os doentes que desenvolveram hipocalcemia. A incidncia destas complicaes (Hipocalcemia e Hipofosfatemia) foi mais frequente com o Denosumab versus o acido zoledronico em todos os 3 estudos de registo (hipocalcemia: 13% versus 6%no estudo de CPRC.(33) As guidelines da ASCO recomendam a monitorizao regular do nveis sricos de clcio, magnsio, fosfato, e electrlitos nos doentes a realizar agentes modificadores do osso.
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Os doentes que apresentam maior risco de desenvolver estas complicaes so os que apresentam insuficincia renal ou deficincia dos mecanismos compensatrios*. A disfuno renal no afecta a farmacocintica ou funo do denosumab e consequentemente no necessrio um ajuste de dosagem em doentes com Insuficincia renal (ao contrrio do que sucede com o cido zoledrnico). Resumo das recomendaes Considerar teraputica com radiofarmacos sistmicos se dor localizada a depsitos secundrios no esqueleto, refratria teraputica com analgsicos convencionais, teraputica anti-tumoral, Qt ou Ht e/ou sintomatologia multifocal impossvel de controlar com radioterapia externa (Rt) com importante limitao da qualidade de vida. A teraputica com cido zoledrnico ou denosumab deve ser ponderada para paliao das metstases sseas dolorosas em doentes com Carcinoma da Prstata resistente castrao, devendo esta ser efectuada entre 12 a 24 meses. Proceder suspenso do tratamento com Bisfosfonatos na altura do diagnstico de ONM de acordo com recomendao obtida em reunio de consenso de especialistas. Monitorizao mensal dos nveis sricos de creatinina, clcio, magnsio, fosfato e electrlitos em doentes medicados com agentes modificadores do osso. Os niveis de Calcio e Vitamina D devem ser avaliados e corrigidos se necessrio antes do incio da teraputica anti-osteoclstica.Todos os doentes, que no apresentem contra-indicaes (ex: hipercalcemia, litiase renal recorrente), devem receber teraputica suplementar com calcio e vitamina D (calcio >500 mg and vitamina D >400 IU dirio). Proceder suspenso do tratamento com Bisfosfonatos na altura do diagnstico de ONM de acordo com recomendao obtida em reunio de consenso de especialistas.
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Estevo Lima
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COMPLICAES CIRRGICAS UROLGICAS

Estevo Lima O carcinoma da prstata localmente avanado continua a ser causa de complicaes locais, apesar do aumento do diagnstico de doena localizada desde a introduo do uso do PSA na prtica clnica nos anos oitenta. De facto, at 3 % dos doentes com cancro da prstata apresentam-se com doena localmente avanada e 1% com doena metasttica.(1) O tratamento da doena localmente avanada continua a ser um desafio motivado pela falta de estudos comparativos entre as vrias formas de tratamento especialmente a cirurgia ou a radioterapia. O efectivo controlo local de alguns cancros da prstata de alto risco pode influenciar a sobrevivncia e a recorrncia local podendo conduzir necessidade de um novo tratamento adicional. Aos 10 anos as taxas de recorrncia local em cancros da prstata no estdio T3 aps radioterapia foram entre 24% e 74%.(2) A adio de terapia neoadjuvante ou adjuvante sistmica, deixando a glndula prosttica intacta possui riscos potenciais. De facto, a teraputica sistmica na forma de bloqueio hormonal ou castrao cirrgica no previne a progresso local ou reduz a necessidade de intervenes paliativas. Em 1977, Tomlinson e colaboradores demonstraram uma significativa taxa de complicaes locais nos tumores localmente avanados sem intervenes extractivas que incluram obstruo da sada da bexiga (75%), hematria (45%) e obstruo ureteral (40%).(3) Assim, o tratamento apenas com bloqueio hormonal deixando a prstata in situ sem terapia apresenta um risco aumentado de complicaes locais tais como obstruo da uretra prosttica ou colo vesical, infiltrao do perneo e do reto por vezes com incontinncia urinria, obstruo ureteral e hematria. Consequentemente, hoje em dia alguns autores defendem o tratamento local do cancro da prstata com o objectivo de evitar possveis complicaes futuras, melhorar a qualidade de vida e aumentar o potencial de sobrevivncia. OBSTRUO DA URETRA PROSTTICA E DO COLO VESICAL Esta situao resulta de cancros da prstata com origem na zona perifrica de grande volume ou de tumores da prstata com origem na zona de transio ou central que invadem localmente a uretra prstatica ou zona do colo vesical causando assim sintomas urinrios obstrutivos e menos frequentemente irritativos. Por vezes, podese manifestar com sintomas decorrentes de insuficincia renal. A intensidade destes sintomas depende largamente do grau, tempo de durao e local da obstruo. O tratamento inicial da obstruo urinria baixa pode ser feito com a colocao de uma sonda vesical ou a colocao de uma cistostomia suprapubica. Estas intervenes permitem o alvio imediato dos sintomas. A resoluo definitiva da obstruo depende do estdio do cancro da prstata e do desejo do doente. Os doentes que desejam retirar a sonda vesical e que no so candidatos a uma teraputica definitiva (prostatectomia radical ou radioterapia) tem como opes a teraputica endcrina ou a resseco transuretral de prstata.
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Estevo Lima
Teraputica anti-andrognica Os doentes com cancro da prstata hormono-sensvel podem ser candidatos para teraputica anti-andrognica ou orquidectomia. Ambos os tratamentos necessitam de cateterizao vesical at que exista resposta. Num estudo feito por Varenhorst e Alund em doentes com cancro da prstata em reteno urinria, estes autores verificaram que 65.5% dos doentes resolveram a situao no necessitando de sonda vesical aps 6 meses de teraputica anti-androgenica. Os doentes que se submeteram a orquidectomia responderam um ms mais cedo (2,7 em vez de 3,4 meses).(4) Aps a reviso da literatura verifica-se que no existem estudos sobre a eficcia dos recentes agentes hormonais, tais como os agonistas e antagonistas dos receptores da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
Resseco transuretral de prstata Existem poucos estudos relacionados com a utilizao da resseco transuretral de prstata para o tratamento da obstruo uretral causada por cancro da prstata. Numa reviso da literatura feita por Mazur e Thompson sobre sintomas obstrutivos em doentes com cancro da prstata localmente avanado, estes autores encontraram uma taxa de reoperaes de 22%, uma taxa de incontinncia urinria total de 5%, e uma incidncia de incontinncia de esforo de 5%.(5) Assim, as resseces nas situaes de cancro da prstata tm uma maior taxa de reoperaes e complicaes quando comparado com as situaes clnicas de hiperplasia benigna de prstata.
INFILTRAO DO PERNEO E DO RETO No cancro da prstata, o crescimento tumoral pode causar obstruo uretral idntica da hiperplasia benigna de prstata por invaso da uretra prosttica, hematria e sintomas irritativos vesicais por invaso da bexiga. Mais raramente, o cancro da prstata em situaes extremas pode progredir com invaso das estruturas do perneo e recto originando dores perineais intensas, s vezes com disfuno esfincteriana tanto urinria como fecal e outros sintomas digestivos baixos. Estudos de autpsias, de doentes com adenocarcinoma da prstata, tm indicado que o reto est infiltrado em cerca de 4% dos casos. Dado a proximidade entre o reto e a prstata, esta baixa frequncia explica-se devido h existncia da fscia de Denonvilliers que atua como uma barreira extenso local. O tratamento de acordo com a reviso feita por Bowrey feita caso a caso.(6) A cirurgia foi requerida em cerca de 26% dos doentes e o procedimento mais realizado foi a colostomia por do sigmoide: No entanto outras cirurgias tambm foram realizadas tais como amputao abdominoperineal em 4% dos doentes, e mais raramente dilataes anais, exenteraes plvicas, ileostomia. Em termos gerais, um doente com ocluso intestinal pode ser tratado inicialmente com uma colostomia e teraputica anti-andrgenica. Aqueles sem ocluso, podem ser tratados com radioterapia e teraputica anti-andrgenica.
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OBSTRUO URETERAL A incidncia de obstruo ureteral por invaso dos ureteres nas situaes de cancro da prstata varia na literatura entre os 3,3% e os 16%.(7) Em 80% dos casos a obstruo d-se por invaso do trgono vesical e orifcios ureterais, enquanto em 20% dos casos a obstruo envolve o tero inferior do ureter plvico por extenso local do tumor ou por metastizao ganglionar retroperitoneal.(8) Nos cancros da prstata hormono-sensveis com obstruo ureteral pode ser utilizado como teraputica inicial primria os frmacos anti-andrognicos. Esta medicao resolve a obstruo do aparelho urinrio alto em 85% dos casos.(9) Outro tratamento que pode ser utilizado na mesma situao clnica a radioterapia com resultados idnticos ao bloqueio hormonal. No entanto, os resultados da radioterapia s se verificam ao fim de 4 a 5 semanas.(10) Muitas vezes na avaliao inicial de um doente, verifica-se que existe obstruo do aparelho urinrio superior associada a insuficincia renal. Esta situao clnica necessita de uma interveno cirrgica para alvio imediato da obstruo. A colocao retrgrada de um cateter ureteral do tipo duplo J ou a insero de um tubo de nefrostomia percutnea so as intervenes cirrgicas mais usadas para a resoluo da obstruo urinria por compresso externa de etiologia maligna. Este tipo de procedimento uma das opes de teraputica definitiva no cancro da prstata com invaso dos ureteres. As outras opes so, a colocao de dois cateteres do tipo duplo J no mesmo ureter, o uso de stents ureterais metlicos e ou a confeco de uma ureteroneocistostomia endoscpica. Colocao de cateter ureteral do tipo duplo J A insero de um cateter ureteral do tipo duplo J um procedimento realizado facilmente e com baixa morbilidade. No entanto a insero por via retrograda de cateteres ureterais por cistoscopia tem uma taxa de insucesso de 44 a 58% nas situaes de cancro da prstata com invaso dos ureteres.(11) Esta situao no completamente compreendida, mas de acordo com alguns autores, a obstruo dos cateteres ureterais pode estar relacionada com a compresso extrnseca do msculo liso ureteral, resultando num peristaltismo disfuncional. Outro mecanismo que pode contribuir para a obstruo a incrustao dos cateteres com o tempo. Os fatores preditivos para a falha no funcionamento dos cateteres ureterais so a invaso ureteral observada aquando da cistoscopia e a obstruo dos ureteres distais em comparao com a obstruo ao nvel do ureter lombar ou pelve renal que parecem no causar obstruo.(12) Colocao de dois cateteres ureterais do tipo duplo J lado a lado no mesmo ureter A colocao de dois cateteres ureterais do tipo duplo J lado a lado no mesmo ureter foi descrita por Liu e Hrebinko e depois tambm por Hamm e Rathert.(13,14) Este conceito mostrou ser uma alternativa eficaz nefrostomia percutnea. Rotariu e colaboradores reportaram uma srie de sete doentes tratados com sucesso aps a colocao de dois cateteres ureterais do tipo duplo J lado a lado no mesmo ureter.(15) Estes doentes tinham sido tratados previamente com um nico cateter do tipo duplo
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Estevo Lima
J sem sucesso. Estes autores demonstraram que a colocao de 2 cateteres ureterais do tipo duplo J de 7Fr ou a combinao de 6 Fr com 8 Fr segura e eficaz no alvio da dor no flanco, reduo da hidronefrose, melhoria da funo renal e nenhum aumento nos sintomas irritativos quando comparado com o uso de um nico cateter. O mecanismo para este sucesso foi subsequente demonstrado no modelo de rim em porco ex vivo com obstruo ureteral.(16) Os autores deste estudo demonstraram um melhor fluxo pelo ureter com dois cateteres do que com apenas um. O fluxo deu-se por dentro e volta do cateter ureteral. Colocao de cateter ureteral metlico do tipo duplo J A colocao de um cateter ureteral metlico do tipo duplo J tem a vantagem de ter maior durao com validades muitas vezes superiores a um ano. Vrios estudos tm demonstrado a superioridade dos cateteres metlicos sobre os cateteres tradicionais em relao compresso externa.(17) Colocao de stents ureterais metlicos Em doentes com uma limitada esperana de vida a colocao de um stent ureteral tem a vantagem de evitar a morbilidade associada s trocas de cateteres. No entanto, tm sido descritas vrias limitaes tais como, reaco da mucosa com hiperplasia, tumores com crescimento dentro do stent, incrustao, migrao do stent e infeco.(17) Nefrostomias percutneas permanentes A nefrostomia percutnea a soluo mais favorvel para alguns urologistas porque a situaes de malignidade aumentam as probabilidades de insucesso com os cateteres ureterais. Quando se compara a nefrostomia percutnea e os cateteres ureterais no tratamento da obstruo ureteral maligna as taxas de complicaes so similares. Ku e colegas demonstraram que no havia diferenas significativas entre os dois grupos (11% para o grupo dos cateteres e 8,8% para o grupo das nefrostomias).(18) Tambm no houve qualquer diferena com significado estatstico quando se avaliou a qualidade de vida apenas os cateteres ureterais causavam mais sintomas urinrios baixos. Ureteroneocistostomia Os doentes com estenose da juno ureterovesical ou do ureter distal sem condies para colocao de cateteres ureterais e que no queiram uma drenagem por nefrostomias percutneas, podem optar por uma cirurgia aberta ou laparoscpica de ureteroneocistostomia na cpula vesical ou mais recentemente descrita de uma tentativa de realizao de uma ureteroneocistostomia endoscpica. Slongo e colaboradores propuseram esta nova tcnica guiada por cistoscopia e fluoroscopia em simultneo, em que a ureteroneocistostomia foi criada atravs da puno do ureter endoscopicamente com uma agulha e posteriormente dilatado at aos 10 Fr seguido de colocao de um cateter do tipo duplo J.(19) A taxa de sucesso foi descrita em 6 doentes. Dependendo da etiologia ou do doente o cateter podia ser removido, retirado ou substitudo.
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HEMATRIA A presena de hematria em doentes com cancro da prstata raro. Tipicamente, a hematria causada pelo crescimento do cancro para a uretra prosttica e bexiga. Embora raramente seja causa de mortalidade, a hematria pode ser causa de dificuldade em urinar por presena de cogulos vesicais, anemia e por vezes de internamentos prolongados por dificuldade no seu controlo. O tratamento inicial implica normalmente a colocao de uma sonda vesical de Foley de trs vias. Posteriormente poder haver necessidade de outras formas de tratamento. Manipulao hormonal A manipulao hormonal um tratamento eficaz nas hemorragias dos cancros da prstata, mas no h estudos publicados para apoiar isto. Os inibidores da 5-redutase so tratamentos eficazes nas hematrias da hipertrofia benigna de prstata, provavelmente atravs da reduo da densidade microvascular no tecido periuretral. Os antiandrgenos e a castrao cirrgica, reduz a vascularizao prosttica tal como acontece com os inibidores da 5-redutase.(20) Antifibrinolticos Antifibrinolticos, como o cido tranexmico, inibem o activador do plasminognio e promovem a trombose. Estes frmacos reduzem a hemorragia menstrual e a perda de sangue aps uma cirurgia ortopdica sem aumentar as complicaes tromboemblicas. Eles tambm so eficazes nas hematrias por hiperplasia benigna da prstata. Radioterapia A radioterapia um tratamento eficaz na reduo da hematria no cancro da bexiga, com uma morbidade aceitvel. Ocasionalmente, a radioterapia tambm usada para paliar a hematria no cancro da prstata, ainda que exista poucos estudos descrevendo a sua eficcia. Cirurgia A resseco transuretral da prstata paliativa por vezes utilizada para controlar a hematria na hiperplasia benigna de prstata, mas a sua eficcia no controlo da hematria no cancro da prstata no est bem documentada. Embolizao arterial A embolizao das artrias ilacas internas consegue controlar a hematria em 90% dos doentes.(21) Esta tcnica resulta numa morbidade surpreendentemente baixa sendo a queixa mais frequente a dor gltea em 30% dos casos, mas geralmente autolimitada. Esta morbilidade pode ser diminuda com a embolizao superseletiva dos ramos da vascularizao da prstata.(21)
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Estevo Lima
Tratamentos intravesicais O Almen intravesical reduz a permeabilidade vascular e tem sido demonstrada a sua eficcia para controlar a hematria em 80 a 100% dos doentes, incluindo aqueles com cancro da prstata.(22) Novos tratamentos Os novos tratamentos minimamente invasivos para o cancro da prstata, como os ultrasons focalizados de alta intensidade (HIFU) e crioterapia ao destrurem o tecido prosttico podem, tambm reduzir a hemorragia da prstata, especialmente porque estes tratamentos podem ser direccionados para a rea periuretral. Mensagem para casa O tratamento apenas com bloqueio hormonal deixando a prstata in situ sem terapia apresenta um risco aumentado de complicaes locais tais como obstruo da uretra prosttica ou colo vesical, infiltrao do perneo e do reto por vezes com incontinncia urinria, obstruo ureteral e hematria. Consequentemente, hoje em dia o tratamento local do cancro da prstata deve ser sugerido com o objectivo de evitar possveis complicaes futuras, melhorar a qualidade de vida e aumentar o potencial de sobrevivncia.
Bibliografia 1. Ung JO, Richie JP, Chen MH, et al. Evolution of the presentation and pathologic and biochemical outcomes after radical prostatectomy for patients with clinically localized prostate cancer diagnosed during the PSA era. Urology 2002; 60: 458-463. 2. Holzman M, Carlton Jr CE, Scardino PT: The frequency and morbidity of local tumor recurrence after definitive radiotherapy for stage C prostate cancer. J Urol 1991; 146: 1578-1582. 3. Tomlinson RL, Currie DP, Boyce WH: Radical prostatectomy: palliation for stage C carcinoma of the prostate. J Urol 1977; 117: 85-87. 4. Varenhorst E, Alund G. Urethral obstruction secondary to carcinoma of the prostate: Response to endocrine treatment. Urology 1985; 25: 354-356. 5. Mazur AW, Thompson IM. Efficacy and morbidity of channel TURP. Urology 1991; 38: 526-528. 6. Bowrey DJ, Otter MI, Billings PJ. Rectal infiltration by prostatic adenocarcinoma: report on six patients and review of the literature. Ann R Coll Surg Engl 2003; 85: 382-385. 7. Oefelein MG. Prognostic significance of obstructive uropathy in advanced prostate cancer. Urology 2004; 63: 1117-1121. 8. OReilly PH. The effect of prostatic obstruction on the upper urinary tract. In: Fitzpatrick JM, Krane RJ, eds. The Prostate. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1989, pp 111-118. 9. Michigan S, Catalona WJ. Ureteral obstruction from prostatic carcinoma: Response to endocrine and radiation therapy. J Urol 1977; 118: 733-738. 10. Megalli MR, Gursel EO, Demirag H, et al. External radiotherapy in ureteral obstruction secondary to locally invasive prostatic cancer. Urology 1974; 3: 562-564. 11. Yossepowitch O, Lifshitz DA, Dekel Y, et al. Predicting the success of retrograde stenting for managing ureteral obstruction. J Urol 2001; 166: 1746-1749.
226
12. Wilson JR, Urwin GH, Stower MJ. The role of percutaneous nephrostomy in malignant ureteric obstruction. Ann R Coll Surg Engl 2005; 87: 21-24. 13. Liu JS, Hrebinko RL. The use of 2 ipsilateral ureteral stents for relief of ureteral obstruction from extrinsic compression. J Urol 1998; 159: 179-181. 14. Hamm M, Rathert P. [Therapy of extrinsic ureteral obstruction by 2 parallel double-J ureteral stents.] (Ger) Urologe A 1999; 38: 150-155. 15. Rotariu P, Yohannes P, Alexianu M, et al. Management of malignant extrinsic compression of the ureter by simultaneous placement of two ipsilateral ureteral stents. J Endourol 2001; 15: 979-583. 16. Hafron J, Ost MC, Tan BJ, et al. Novel dual-lumen ureteral stents provide better ureteral flow than single ureteral stent in ex vivo porcine kidney model of extrinsic ureteral obstruction. Urology 2006; 68: 911-915. 17. Liatsikos E, Kallidonis P, Kyriazis I, et al. Ureteral obstruction: Is the full metallic double-pigtail stent the way to go? Eur Urol 2010; 57: 480-486. 18. Ku JH, Lee SW, Jeon HG, et al. Percutaneous nephrostomy versus indwelling ureteral stents in the management of extrinsic ureteral obstruction in advanced malignancies: Are there differences? Urology 2004; 64: 895-899. 19. Slongo LE, de Fraga R, Mitre AI. Endoscopic stented ureterocystostomy. J Endourol 2010; 24: 18171820. 20. Kaya C, Ozyurek M, Turkeri LN. Comparison of microvessel densities in rat prostate tissues treated with finasteride, bicalutamide and surgical castration: a preliminary study. Int J Urol 2005; 12: 194-85. 21. Barbieri A, Simonazzi M, Marcato C et al. Massive haematuria after transurethral resection of the prostate: management by intra-arterial embolisation. Urol Int 2002; 69: 318-2011. 22. Thompson IM, Teague JL, Mueller EJ, Rodriguez FR. Intravesical alum irrigation for intractable bleeding secondary to adenocarcinoma of the prostate. J Urol 1987; 137: 525-612.
AGRADECIMENTOS
O Grupo Portugus Genito Urinrio e o Dr. F. Calais da Silva, editor do livro, agradece uma vez mais a inestimvel colaborao de todos os autores, bem como Cor Comum pelo trabalho de edio e impresso, a Luis Pires, pelo apoio ao Secretariado, e Janssen-Cilag Farmacutica, cujo apoio tornou possivel a sua concretrizao.

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Francisco Botelho, Francisco Pina

Rastreio e Deteo Precoce do Cancro da Prstata

RASTREIO E DETEO PRECOCE DO CANCRO DA PRSTATA

Rastreio e Deteo Precoce do Cancro da Prstata

Francisco Botelho, Francisco Pina

RASTREIO E DETEO PRECOCE DO CANCRO DA PRSTATA

Francisco Botelho, Francisco Pina

RASTREIO E DETEO PRECOCE DO CANCRO DA PRSTATA

American Urology Association7

National Comprehensive Cancer Network

US Preventive Services Task Force31

Francisco Botelho, Francisco Pina

RASTREIO E DETEO PRECOCE DO CANCRO DA PRSTATA

Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves

Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves

Limite superior PSA (ng/ml) 2.5ng/ml 3.5ng/ml 4.5ng/ml 6.5ng/ml

Idade (anos) 40-49 50-59 60-69 70-79

Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves

Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves

Hlder Monteiro, Pedro Gomes Monteiro, Tiago Neves

Figura 1 Carcinoma da prstata em TC.

Figura 2 Aspecto normal da prstata na sequncia T2

Figura 4 rea de hipo-sinal na zona perifrica, bem como na zona de transio

Figura 6 Carcinoma da prstata da zona perifrica com extenso trans-capsular.

Figura 7 Envolvimento das vesiculas seminais pelo carcinoma da prstata.

Figura 13 Estudo Dinmico aps injeco endovenosa de gadolnio num caso

Helena Pena, Lucilia Salgado

F-Fluorocolina (FCH) PET/CT

Helena Pena, Lucilia Salgado

Helena Pena, Lucilia Salgado

Helena Pena, Lucilia Salgado

As indicaes da PET com 18F-FluoroColina so resumidas no quadro seguinte:

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS

Bipsias em sextante Microbipsias

Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha

Figura 1 Microbipsias de qualidade: inteiras e com espessura adequada.

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS

Figura 2 Trs fragmentos na cassete.

Figura 3 Um fragmento por cassete.

Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha

Figura 4 Microbipsias referenciadas com tinta da China.

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS

Figura 5 Bipsias boas (A e B) e fragmentadas (C,D,E).

Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS

Figura 6 Padres de Gleason, ISUP 2005.

Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS

Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS

Carlos Lopes, Maria Fernanda Xavier da Cunha

BIPSIAS EM SEXTANTE MICROBIPSIAS