10 QUINOLONAS - FLUOROQUINOLONAS

Generalidades: El grupo de las quinolonas esta compuesto por una gran cantidad de compuestos antibacterianos sintticos, cuyo origen fue el cido nalidixico descubierto por Lesher en 1962. El acido nalidixico presentaba una actividad antimicrobiana efectiva contra bacterias gramnegativas y alcanzaba concentraciones teraputicas solamente en orina por lo que se lo confin al uso contra infecciones urinarias. Los compuestos que lo sucedieron (cido oxolnico, cido pipemidico, cinoxacina) en la dcada del 70 posean pocas ventajas adicionales a la molcula original. De ser un pequeo grupo, pasaron a ser uno de los grupos ms promisorios en la teraputica antimicrobiana cuando agregaron un tomo de flor en el ncleo bsico molecular, transformndose en fluoroquinolonas. Desde la aparicin de las fluoroquinolonas en 1985, se han sintetizado una cantidad innumerable de compuestos, tanto para medicina humana como para uso exclusivo en veterinaria. Fueron considerados como los agentes antimicrobianos ideales debido a su accin bactericida de amplio espectro de accin con propiedades farmacocinticas muy ventajosas y verdaderamente diferenciales con respecto a todo lo conocido hasta ese momento. Con una exitosa performance teraputica y una muy reducida toxicidad, aun hoy siguen estando a la saga de la investigacin cientfica para la obtencin de nuevos medicamentos antibacterianos. Desde el punto de vista microbiolgico, originalmente eran activas contra grmenes aerobios gramnegativos, luego fueron ampliando su espectro hacia aerobios grampositivos y bacterias atpicas como Mycobacterium, Mycoplasmas y Rickettsias. En la actualidad las nuevas fluoroquinolonas por el momento utilizadas solo en medicina humana tambin son activas contra grmenes anaerobios. Las fluoroquinolonas se absorben muy bien por va oral, alcanzan concentraciones tisulares importantes, poseen una vida media relativamente prolongada que permiten dosificarlas en intervalos de 12 a 24 horas. A las concentraciones inhibitorias mnimas son bactericidas de accin acelerada y se los cataloga como bactericidas absolutos. El concepto de bactericida absoluto rompe con todo lo conocido hasta el momento. A diferencia de los bactericidas comunes, ms eficaces cuanto mayor sea la tasa de replicacin bacteriana y ante la no reproduccin de las bacterias directamente no actan, las fluoroquinolonas son activas y ejercen su accin bactericida an en fase de reposo de las bacterias. Esto los convierte en bactericidas absolutos, dejando al resto de los bactericidas conocidos agrupados en el concepto de bactericidas relativos.

Este concepto, utilizado en la clnica diaria, es de una ayuda invalorable para combatir ciertas bacterias que pasan de etapas de reproduccin mximas a otras etapas, donde simplemente permanecen aletargadas, ocasionando enfermedades de tipo crnico o recidivante. Esto ocurre con el Staphylococcus intermedius en las piodermitis caninas o con la brucelosis y otras tantas enfermedades. Estos antibacterianos bien utilizados, con profundo conocimiento de las caractersticas de cada uno de ellos pueden ser una herramienta fundamental para negativizar, microbiolgicamente hablando, animales afectados por las enfermedades infecciosas ms complejas. Las fluoroquinolonas presentan un efecto post antibitico prolongado en general y superlativo para ciertos microorganismos con lo cual permite una flexibilidad teraputica increble. Esta caracterstica sumada a su accin concentracin- dependiente y no del tiempo de administracin las transforma en los antimicrobianos ideales. El potencial para una seleccin acelerada de resistencia en ciertos patgenos es a nuestro entender su principal desventaja, por eso consideramos imprescindible un profundo conocimiento de las mismas por parte del veterinario para que haga un uso racional de las mismas, evitando seleccionar cepas resistentes, la cual podemos minimizar con adecuados esquemas posolgicos.

Hacemos mencin de las fluoroquinolonas desarrolladas exclusivamente para uso veterinario:

ENROFLOXACINA MARBOFLOXACINA ORBIFLOXACINA DIFLOXACINA DANOFLOXACINA SARAFLOXACINA

Mecanismo de accin: Actan inhibiendo en forma irreversible la enzima ADN-girasa, responsable de una serie de funciones vitales para la bacteria. El ADN microbiano posee una longitud de ms de 1000 micras y se encuentra contenido dentro de los confines de las bacterias las cuales miden generalmente entre 1 a 2 micras, por lo tanto el ADN se encuentra condensado y espiralado en un pequeo espacio del citoplasma celular. Durante la fase de multiplicacin de las bacterias el ADN se pliega y despliega en forma alternada. Este proceso es controlado por la enzima ADN-girasa. Al inhibir este sistema enzimtico ocurre un colapso en el metabolismo ya que la informacin vital no puede ser copiada, esto provoca la muerta inmediata del microorganismo. Esta accin de las fluoroquinolonas es altamente selectiva ya que en las clulas de los mamferos estos sistemas enzimticos se encuentran estructurados de manera totalmente diferente. Un segundo mecanismo de accin estara descripto en la inhibicin de otra enzima la topoisomerasa IV responsable de la separacin de las cromtidas hermanas en la replicacin del ADN bacteriano.

Actividad antimicrobiana: La sensibilidad de las bacterias a las fluoroquinolonas se incrementa con PH alcalino, sobretodo en las bacterias gramnegativas, en el caso de las bacterias grampositivas su eficacia se manifiesta mejor a PH neutro. La Concentracin Bactericida Mnima se encuentra muy cercana a la Concentracin Inhibitoria Mnima. La relacin sera (CBM) :(CIM) vara segn el patgeno entre 1 y 3 veces. Presentan una accin bactericida, concentracin dependiente con una curva farmacodinamia bifsica es decir a niveles muy bajos de concentracin no actan y tampoco lo hacen con niveles supra inhibitorios excesivos. Con concentraciones mayores a 20 veces la (CBM), produciran un efecto paradjico de diminucin de la potencia bactericida.

ENROFLOXACINA y MARBOFLOXACINA: Estos dos compuestos, son a nuestro criterio, los de mayor eficacia bactericida, mejor relacin farmacocintica: farmacodinamia y de mejores resultados teraputicos en perros y gatos.

Enrofloxacina:

Rango de eficacia de la enrofloxacina:

0,125 ug./ml 0,25 ug./ml 0,5 ug./ml 1 ug./ml 2 ug./ml 4 ug./ml

Marbofloxacina:

Rango de eficacia de la marbofloxacina:

0,125 ug./ml 0,25 ug./ml 0,5 ug./ml 1 ug./ml 2 ug./ml 4 ug./ml

Bacterias muy sensibles (CIM < 0,5 ug. /ml) aerobias gramnegativas: Actinobacillus pleuroneumoniae, Haemophilus spp., Enterobacteriaceae como E. coli, Proteus mirabilis, Salmonellas spp., Klebsiella pneumoniae; Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Brucella canis, Chlamydia psittaci, Mycoplasmas spp., Leptospira spp., Campylobacter spp. Pseudomonas aeruginosa, aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus intermedius, Corynebacterium spp. Bacterias medianamente susceptibles: (CIM < 2 ug. /ml) como Erlichia canis, Leishmania donovani, Streptococcus spp., Streptococcus beta hemoltico, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis. Bacterias resistentes: (CIM > 4 ug. /ml) Todas las Anaerbicas.

Propiedades farmacocinticas: Se absorben muy bien por va oral en los monogstricos produciendo concentraciones sricas mximas dentro de las 2 horas de administradas. La administracin cercana a las comidas puede retrasar el (T max) pero los niveles sricos (C max) son los mismos, excepto que en el alimento tengamos una alta presencia de iones de aluminio o magnesio, los que pueden dificultar su absorcin. Los incrementos de las dosis producen incrementos proporcionales de las concentraciones sricas y tisulares. Son bastante hidrofilicas, tienen poca afinidad con las protenas plasmticas y se distribuyen muy bien por todos los tejidos corporales

Las concentraciones en hueso y piel del perro suelen ser menores que las alcanzadas en suero pero en el resto de los tejidos generalmente son varias veces superiores a las concentraciones sricas sobretodo en los rganos del aparato reproductor y urinario. En general las mayores concentraciones son encontradas en bilis y orina demostrando una eliminacin de frmaco por ambas vas con similar importancia. En los gatos las concentraciones tisulares siempre superan a las plasmticas en todos los rganos y tejidos. Las concentraciones sricas y tisulares son mejores en el gato que en el perro con la misma dosis. Estos parmetros farmacocinticos varan mucho entre fluoroquinolonas, por ejemplo la vida media de enrofloxacina en perro es de 3 a 5 horas mientras que la de la marbofloxacina es de 14 horas.

Uso Clnico en perros y gatos: Tanto para el veterinario especialista en pequeas especies como para el especialista en grandes animales, as como para los que trabajan en produccin intensiva de cerdos, aves y peces la llegada de las fluoroquinolonas divide la historia en dos; una, pre y otra post quinolonas. Aquellos colegas jvenes que comenzaron a ejercer la profesin en los ltimos aos quizs no alcancen a valorar este nuevo grupo antibacteriano como si lo valorizamos aquellos que ejercemos la clnica desde antes de la era pre-quinolonas. La practicidad posolgica, la eficacia teraputica, la seguridad de uso justifican el cuidado con el que debemos manejarlas para prolongarle la vida til como teraputicos antimicrobianos. Se utilizan fluoroquinolonas en infecciones de tracto respiratorio tanto del perro como del gato.

En infecciones respiratorias de las vas superiores del gato tiene resultados sorprendentes as como en la bronconeumona canina. En Tos de la perreras por ser una enfermedad auto limitante provocada por un complejo de virus y Bordetella bronchiseptica, su utilizacin mejora la sintomatologa en forma significativa aunque la duracin de la enfermedad no puede ser acortada por el antibitico. En la Clamidiasis felina al igual que en Erlichiosis canina aguda u otras enfermedades septicmicas graves, estn indicadas. Son de primera eleccin en el tratamiento de gastroenteritis infecciosa o peritonitis, combinadas con metronidazol para cubrir la accin de los anaerobios. Las fluoroquinolonas se encargan muy efectivamente de todas las bacterias del grupo de las Enterobacterias principalmente E. coli y Salmonellas. Cuando utilizamos las quinolonas por va oral en terapias de ms de 7 das muy difcilmente aparecern diarreas asociadas a disbacteriosis ya que no afecta la flora normal del intestino por no actuar sobre bacterias anaerbicas. Son muy utilizadas en infecciones del aparato urinario y reproductor. Se obtienen excelentes resultados en las prostatitis, abscesos prostticos, pimetras abiertas, Brucelosis canina. Ante el diagnostico de pimetra, en casos de vientres de mucho valor se puede intentar un tratamiento con enrofloxacina combinada con prostaglandinas. Tambin es muy comn la dilucin de enrofloxacina de uso parenteral en solucin fisiolgica estril en proporciones de 1 parte de enrofloxacina en 9 partes de solucin y realizar lavajes uterinos con pajuelas de inseminacin artificial. En infecciones de la piel, como piodermitis superficiales y profundas los resultados con dosis de 10 mg/kg de peso diario son excelentes. Cuando la sensibilidad del Staphylococcus intermedius presente es buena para la enrofloxacina se pueden evitar recidivas de la enfermedad por tiempo ms prolongado que con la cefalexina. Nuestra experiencia determina que este fenmeno es similar a la reduccin de clulas somticas en la leche dela vaca lechera, utilizando enrofloxacina por va endovenosa para lograr una (C max) bien alta. De esta forma penetra mucho ms enrofloxacina dentro de los macrfagos que han ingerido al Staphylococcus pero que no lo matan debido a que el patgeno entra en un proceso de letargo dentro de la clula encargada de destruirlo. La constante recidiva en las piodermitis caninas, se deben en parte a que el Staphylococcus intermedius es un habitante normal de la piel y fundamentalmente en la tasa de persistencia del patgeno dentro de los macrfagos. Cuando utilizamos cefalexina, este antibitico tiene una penetracin casi nula dentro del macrfago, con lo cual all dentro no puede combatirlo. Ahora bien si utilizamos azitromicina que alcanza concentraciones en los macrfagos hasta 200 veces superiores a las sricas, estos niveles de antibitico permitiran una accin bactericida de este macrlido pero como no tiene la caracterstica de ser un bactericida absoluto como si

lo es la enrofloxacina, no acta mientras el estafilococo no se reproduzca. La misma situacin la tenemos con la lincomicina que tambin tiene buena penetracin en este tipo de clulas, pero como es un bacteriosttico tampoco acta si el estafilococo no comienza a reproducirse. La enrofloxacina, como la marbofloxacina pueden eliminar los Staphylococcus aletargados o escondidos, sigilosamente, dentro de las clulas encargadas de eliminarlos, (los macrfagos) porque poseen la caracterstica de eliminar al patgeno aun si este no se reproduce. Se han realizado estudios al respecto que indican que ante la presencia de la enrofloxacina dentro de la clula macrofgicas el estafilococo muere o tiende a salir de dicha clula. Continuando con la piel donde indicamos siempre el doble de la dosis sugerida de 5 mg/kg de peso cada 24 hs. Tenemos una buena eficacia en heridas, mordeduras, castraciones e infecciones de los sacos anales como tambin en otitis externa tratndolas por va parenteral o topicando con enrofloxacina. Los resultados de marbofloxacina en otitis son an mejores por su mayor potencia contra Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa. Muchos veterinarios acostumbrados al uso de penicilinas de larga duracin combinadas con estreptomicina, listas para usar que se encuentran en el mercado, las acompaan con una dosis inyectable de enrofloxacina de 10 mg/kg de peso. Esto lo explican debido a que la duracin de una combinacin de Penicilina procana ms benzatina ms estreptomicina, se considera incompleta para cubrir el espectro de patgenos posibles, sobretodo gramnegativos ya que la estreptomicina ejerce su accin por 10 horas, mientras que la penicilina benzatnica lo hace durante 72 horas. Por ello el razonamiento es que con la Penicilina benzatnica que tiene 72 horas de cobertura antibitica contra grampositivos y con enrofloxacina a 10 mg/kg que tienen 48 o un poco ms de horas de cobertura antibitica contra gramnegativos se obtiene una combinacin antibitica de efecto prolongado. Puede ser muy til en la osteomielitis ocasionada por algn germen gramnegativo, utilizarlas a dosis altas debido a su baja llegada a hueso y combinada con otro antibitico para cubrir posibles anaerobios.

ENROFLOXACINA

Farmacodinamia

Las bacterias que son inhibidas por Enrofloxacina a concentraciones inferiores a 1 ug/ml las consideramos sensibles, aquellas que necesitan concentraciones hasta 2 ug/ml las consideramos de sensibilidad media y aquellas bacterias que se inhiben a ms de 4 ug/ ml las denominamos como resistentes de forma natural o adquirida.

.Rango de eficacia de la enrofloxacina:

0,25 ug/ml 0,5 ug/ml 1 ug/ml 2 ug/ml 4 ug/ml

PATOGENO EFICACIA
Staphylococcus intermedius

CIM 50

CIM 90

0,25 ug/ml

1 ug/ml

Muy Buena

Streptococcus spp.

0,5 ug/ml

2 ug/ml

Moderada eficacia

Salmonella spp.

0,06 ug/ml

0,25 ug/ml

Muy Buena

Pseudomonas aeruginosa

0,5 ug/ml

1 ug/ml

Muy Buena

Proteus mirabilis

0,125 ug/ml

0,5 ug/ml

Muy Buena

Pasteurella multocida

0,125 ug/ml

0,5 ug/ml

Muy Buena

Klebsiella pneumoniae

0,06 ug/ml

0,5 ug/ml

Muy Buena

Escherichia coli

0,125 ug/ml

0,5 ug/ml

Muy Buena

Enterococcus faecalis

0,5 ug/ml

2 ug/ml

Moderada eficacia

Erlichia canis

s/d

2 ug/ml

Moderada eficacia

Chlamydia psittaci

s/d

1 ug/ml

Buena

Bordetella bronchiseptica

0,125 ug/ml

0,5 ug/ml

Muy Buena

Brucella canis

0,06 ug/ml

0,25 ug/ml

Muy Buena

Anaerobios obligados

>1 ug/ml

>16 ug/ml

Poco eficaz

ENROFLOXACINA

Farmacocintica

La enrofloxacina una de las primeras fluoroquinolonas de uso en animales, la cual hasta el da de hoy no ha podido ser superada por una larga lista de nuevas fluoroquinolonas, en cuanto a su potencia bactericida, espectro de accin, farmacocintica, etc. La enrofloxacina a pesar de lograr concentraciones sricas interesantes, tiene la caracterstica de lograr concentraciones tisulares e intracelulares muy superiores. De esta manera, concentraciones antimicrobianas, en varios tejidos, de 8 a 10 veces superiores a la CIM se obtiene una tasa de sobrevivencia bacteriana casi nula. Esto es lo que la hace tan efectiva y aleja la posibilidad de generar resistencia. Bactericida concentracin dependiente

FARMACOCINETICA DE LA ENROFLOXACINA

5 mg/kg va ORAL

10 mg/kg va ORAL

3,50 3,00 2,50 2,00 ug/ml 1,50 1,00

2
0,50 0,00 0 2 4 6 horas 8 10 12 14

1 -CIM para eliminar la mayora de las bacterias

sensibles

2 - CIM Para eliminar las bacterias de

sensibilidad intermedia

FARMACOCINETICA DE LA ENROFLOXACINA 5 mg/kg va ORAL 5 mg/kg va SUBCUTANEA

2,50 2,00 1,50 ug/ml 1,00 0,50 0,00 0 5 10 15 HORAS 20 25 30

2 1

1 -CIM para eliminar la mayora de las bacterias

sensibles

2 - CIM Para eliminar las bacterias de

sensibilidad intermedia

ENROFLOXACINA
CONCENTRACIONES TISULARES DE ENROFLOXACINA EN CANINOS Y FELINOS

Determinacin de la concentracin en tejidos del GATO 1 hora despus de la administracin oral de 5 mg/kg de peso.
7,6 6,5 5,4 4,5 2,4 1,5 2,2 2,8 1,9 1,3 2,2

8 7 6 5 4 3 2 1 0

concentracin en ug/ml

TEJIDOS

Determinacin de la concentracin en tejidos del PERRO 1 hora despus de la administracin oral de 5 mg/kg de peso.
7,6 5,8 4,4 2,5 1,2 2,8 1,4 0,7 0,7 2,3

8 concentracin en ug/ml 7 6 5 4 3 2 1 0

TEJIDOS

Captulo extrado del libro Uso prctico de los antibiticos en la clnica de pequeos animales Dr. Fernando Doti Editorial Intermdica 2009