Universidad de Belgrano

Las
de

Belgrano
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Carrera de Farmacia Aportes a la formulacin magistral

tesinas

N 269

Liliana Antrilli

Tutor: Viviana Rocca - Ricardo Bolaos

Departamento de Investigaciones
Junio 2008

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

A mi pap, Alfredo, que fue un pilar fundamental en mi vida

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Agradecimientos:

A mis hijos, Agustina, Nacho, Lucas y Sol, por acompaarme y comprender mis faltas de tiempo. A mi marido, Luis, por permitirme siempre tener mi espacio. A mis amigos, Virginia, Ariel, Diana, Daniel, Estanislao y Rachella por alentarme y disfrutar sinceramente de mis logros. A mis directores de tesina, Dra. Viviana Rocca y Dr. Ricardo Bolaos por su generosa ayuda e invalorables consejos. Al Ph Dr. Gabriel Giancaspro por el valioso material que me facilit. A la Dra. Martha Raffo Palma por su gentil predisposicin. A mis admirados profesores de la Universidad de Belgrano, por haberme enseado mucho ms que los contenidos de cada una de las materias. A mis compaeros, con los que compart momentos inolvidables. Y a todos los que me ayudaron a cumplir mi sueo.

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

ndice
Resumen ...............................................................................................................................................9 Introduccin ............................................................................................................................................9 Captulo I: Formulacin Magistral . ......................................................................................................10 Captulo II: Biodisponibilidad y Bioequivalencia ..................................................................................20 Conclusiones .......................................................................................................................................27 Aclaracin de abreviaturas empleadas en el texto . ............................................................................28 Bibliografa consultada ........................................................................................................................28

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Resumen

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Resumen
El presente trabajo tiene por objeto plantear el vaco legal que existe en relacin con los preparados magistrales elaborados en la oficina de farmacia hospitalaria o comunitaria, frente a la normativa de bioequivalencia, vigente en nuestro pas desde el ao 1999, destinada a las especialidades medicinales, cuyo propsito es respaldar la intercambiabilidad entre medicamentos similares y medicamentos llamados de referencia, cuando contienen drogas de Riesgo Sanitario Significativo. Condicin sta que se establece por la gravedad de las patologas a tratar, o por las dificultades farmacotcnicas que presentan a la hora de elaborarlos. Para determinar si existe bioequivalencia se hacen estudios in vivo a los fines de comparar las biodisponibilidades de uno y otro medicamento, para los casos particulares en los que esos principios activos sean administrados por va oral, en comprimidos o cpsulas, dado que son stas las formas farmacuticas que presentan inconvenientes en relacin con la problemtica planteada. En la farmacia magistral, hospitalaria o comunitaria, algunas de las drogas de ese grupo tambin estn disponibles, pueden ser adquiridas por el farmacutico preparador, para elaborar a partir de una orden mdica, comprimidos o cpsulas. Sin embargo, el laboratorio magistral no cuenta con los elementos necesarios para asegurar la correcta biodisponibilidad de las drogas mencionadas, poniendo este hecho al profesional farmacutico en una clara situacin de desventaja, porque por un lado, debe responder a la necesidad del paciente, portador de una receta mdica, pero por el otro los controles adecuados para dicha formulacin, en relacin con ese aspecto exceden su capacidad tcnica. Por ser la frmula magistral una alternativa teraputica vlida, que es reconocida como tal y elaborada en los distintos pases del mundo segn normas previstas en algunas farmacopeas o en tratados elaborados para tal fin, la autora intentar analizar, a partir del desarrollo de los temas presentados, la importancia de considerar a las preparaciones realizadas en la oficina de farmacia como parte integrante del espectro farmacoteraputico actual, pero estableciendo ciertas limitaciones, cuyo reconocimiento llevar a obtener preparados eficaces y seguros.

Introduccin
Los primeros intentos para la reglamentacin y control de las drogas y medicamentos en nuestro pas se remontan al ao 1822, cuando Bernardino Rivadavia mediante un decreto, reglament el ejercicio de la Medicina y la Farmacia, y estableci que ...la elaboracin de las medicinas en las boticas ser en todo arreglada a la Farmacopea Espaola cuarta edicin. La influencia de la cultura francesa en la formacin mdico-farmacutica de aquella poca, hizo que se adoptara posteriormente la Farmacopea Francesa. Con estas palabras, la Sptima (y ltima) edicin de la Farmacopea Argentina, en su primer volumen, hace referencia a los primeros antecedentes de esta obra. Es en el ao 1893 cuando se declara al Codex Medicamentarius de la Repblica Argentina, de carcter obligatorio para todas las farmacias establecidas en el territorio de la Nacin, que entr en vigencia cinco aos despus, es decir en 1898. As, y en funcin de los continuos adelantos surgidos en las Ciencias Farmacuticas, nuevas ediciones fueron reemplazando a las anteriores. En la Sexta Edicin de la Farmacopea Nacional Argentina (al igual que en las anteriores), se define al Medicamento Magistral como todo medicamento prescripto y preparado seguidamente para cada caso, detallando la composicin cuali y cuantitativa, la forma farmacutica, y la manera de administracin. De este modo, la elaboracin de las medicinas en las boticas, tal como figura ms arriba, siempre estuvo contemplada en nuestro Libro Oficial. En la actualidad,contamos con la Sptima Edicin de la Farmacopea Argentina, y desde el ao 2003, el primer volumen de esta obra (el nico publicado hasta la fecha), tiene carcter oficial. Pero en l se ha omitido, dentro de las definiciones, la de medicamento magistral. Sin embargo, las formulaciones realizadas en la oficina de farmacia continan brindando una verdadera alternativa teraputica frente a las especialidades medicinales, cuando el mdico necesita de algn modo personalizar la prescripcin en funcin del tratamiento de su paciente. Por ello, y al asistir a los grandes avances en materia de medicamentos, es necesario tambin contemplar y revisar los distintos aspectos que hacen a los preparados magistrales, que, aunque difieran de las especialidades medicinales, tambin deben garantizar su calidad en beneficio del paciente a quien se les administre. 

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

As, la reglamentacin y control de este tipo de preparaciones, que son de incumbencia del farmacutico por su formacin acadmica, y que se efectan bajo normas definidas en los distintos pases del mundo, deben ser motivo de revisin permanente. En relacin con este aspecto, se descubre la existencia de un vaco legal que se plantea cuando, al promulgarse en el ao 2002 la Ley N 25469 de especialidades medicinales de Promocin de la utilizacin de medicamentos por su nombre genrico, que permite la sustitucin de los productos farmacuticos conteniendo idntico principio activo. Y que con el objeto de garantizar que dichos productos sean teraputicamente equivalentes y que su eficacia y seguridad no se vean modificadas, se introduce la Normativa de Bioequivalencia (Biodisponibilidad comparada), donde se compara el medicamento similar, frente a otro llamado de referencia, establecindose en base al Riesgo Sanitario que representan, un listado de drogas que requieren atencin especial: Para dichos principios activos deben realizarse estudios de Bioequivalencia (en el caso de ser administradas por va oral, exceptuando a la forma farmacutica solucin). Sin embargo, algunas de esas drogas se hallan a disposicin del farmacutico preparador, que ante el vaco legal mencionado antes, puede adquirirlas para preparar formulaciones magistrales, a pedido del mdico prescriptor, pero dadas las condiciones de un laboratorio magistral, no se pueden obtener datos sobre su biodisponibilidad debido a que los ensayos para su determinacin siempre se realizan in vivo. Por ello, a pesar de que la tecnologa farmacutica aplicada en la elaboracin de un preparado magistral que contenga alguno de esos principios activos, en comprimidos o cpsulas, slo o asociado, en su dosis habitual o en otra distinta que el mdico haya establecido, sea ptima, el parmetro antes mencionado, la bioequivalencia, que es un estimador de la eficacia y seguridad indispensable en estos casos especiales , representa una limitacin a la hora de su preparacin, aunque la frmula magistral no requiera, por sus caractersticas particulares, demostrar bioequivalencia frente a otro medicamento.

Captulo I. Formulacin Magistral

Conceptos Bsicos. Definiciones Para describir los aspectos ms relevantes de la Formulacin Magistral en relacin con el presente trabajo, es necesario presentar en primer trmino las siguientes definiciones: Farmacopea o Codex Medicamentarius: Libro oficial donde se prescriben los tipos de drogas y los medicamentos necesarios o tiles para el ejercicio de la Medicina y la Farmacia, en sus distintos aspectos, incluyendo el origen, la preparacin, la identificacin, la pureza, la valoracin, la dosis y las dems condiciones que aseguren la uniformidad y calidad de sus propiedades. (FNA VI Edicin) Medicamento: Es toda droga o preparacin efectuada con drogas que por su forma farmacutica y dosis puede destinarse a la curacin, alivio, prevencin o diagnstico de las enfermedades de los seres vivientes. (FNA VI Edicin) Toda preparacin o producto farmacutico empleado para la prevencin, diagnstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patolgico, o para modificar sistemas fisiolgicos en beneficio de la persona a quien se le administra. (FA VII Edicin) Medicamento magistral: Es todo medicamento prescripto y preparado seguidamente para cada caso, detallando la composicin cuali y cuantitativa, la forma farmacutica y la manera de administracin. (FNA VI Edicin) Medicamento oficinal: Es todo medicamento de frmula declarada, accin teraputica comprobable, distinguido con un nombre genrico, oficial o no, y que puede prepararse en la oficina de farmacia. Para su expendio a semejanza de la especialidad farmacutica o medicinal, deber presentar una forma farmacutica estable, envasarse uniformemente y sujetarse a la autorizacin previa de la Secretara de Salud Pblica de la Nacin. (FNA VI Edicin) Medicamento oficial: Es todo medicamento inscripto en la Farmacopea. (FNA VI Edicin) 10

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Especialidad farmacutica o medicinal: Es todo medicamento de frmula declarada, accin teraputica comprobable y forma farmacutica estable; envasado uniformemente y distinguido con un nombre convencional. A diferencia de los otros medicamentos, no puede prepararse en la farmacia inmediatamente despus de prescripto; representa una novedad o una ventaja en su accin teraputica o en su forma de administracin y su expendio est sujeto a la autorizacin previa de la Secretara de Salud Pblica de la Nacin(FNA VI Edicin) Todo medicamento, designado por un nombre convencional, sea o no una marca de fbrica o comercial, y por el nombre genrico que corresponda a su composicin y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribucin y expendio, de composicin cuantitativa definida declarada y verificable, de forma farmacutica estable y accin teraputica comprobable. (FA VII Edicin) Conceptos relacionados Tal como se desprende de los conceptos presentados, la caracterstica fundamental que distingue al medicamento magistral de los dems medicamentos, se basa en el hecho de que la preparacin se efecta despus de la prescripcin, seguidamente para cada caso. Dicha caracterstica hace de las frmulas magistrales una alternativa farmacoteraputica que puede ajustarse a la necesidad del paciente, una vez que el mdico efecta el diagnstico y realiza la prescripcin. Es tarea del farmacutico entonces, por su incumbencia profesional (sintetizar drogas, preparar y dispensar medicamentos destinados a la curacin, alivio, prevencin o diagnstico de las enfermedades de los seres vivientes. Incumbencias del farmacutico, Art. 5, Resolucin 1382/83 del Ministerio de Educacin de la Nacin) preparar en el laboratorio de la farmacia comunitaria u hospitalaria, el medicamento solicitado. Para ello deben aplicarse entonces las tcnicas adecuadas, segn corresponda a la forma farmacutica requerida, con el objeto de garantizar la eficacia y seguridad de la preparacin. Por otro lado, la Farmacopea Argentina en su Sptima Edicin plantea claramente sus objetivos: contribuir a promover la salud de la poblacin, estableciendo normas de calidad para los productos empleados en la elaboracin de medicamentos. Las normas y especificaciones contenidas en esta publicacin son elemento de consulta indispensable para la autoridad sanitaria, para los elaboradores, para los profesionales de la salud, investigadores y docentes, todos ellos involucrados en el aseguramiento de la calidad que deben poseer los medicamentos para su empleo seguro por parte del paciente. El cumplimiento de dichos objetivos debe ser el punto de partida de todas las actividades relacionadas con los medicamentos, sean stos especialidades farmacuticas, medicamentos oficiales, oficinales o magistrales. Y por ello la necesidad de que nuestro libro oficial incluya normas que puedan aplicarse a la elaboracin de medicamentos a pequea escala (magistral), para diferenciarlos de los de produccin a gran escala (industrial), que s cuentan en la actualidad con lo que se ha llamado Buenas Prcticas de Fabricacin y Control. Dichas normas sern una gua fundamental para el farmacutico preparador, quien a diario , por la diversidad y las caractersticas de las frmulas que debe elaborar, debe controlar paso a paso cada una de las etapas implicadas en el proceso de preparacin, teniendo en cuenta las cualidades fisicoqumicas de las drogas empleadas, su origen, las posibles incompatibilidades e interacciones, los excipientes adecuados segn la forma farmacutica, el correcto envasado, etc, como as tambin la observancia de las limitaciones que en el laboratorio de una farmacia se presentan a la hora de elaborar ciertas formulaciones. Desarrollo galnico de los medicamentos La disposicin de los principios activos en las distintas formas farmacuticas, por medio de las cuales alcanzarn las caractersticas adecuadas para su dosificacin y administracin, supone la realizacin de procesos generalmente complejos. Se necesitar entonces conocer las caractersticas fisicoqumicas de los principios activos y de los excipientes (fase de preformulacin), en funcin de las cuales se elegirn los excipientes ms adecuados para un determinado principio activo y forma farmacutica que se desee obtener (fase de formulacin). Fase de preformulacin Entre las caractersticas que hay que tener en cuenta en esta etapa, se destacan, entre otras, la solubilidad, velocidad de disolucin, estabilidad e incompatibilidad. Solubilidad: Al elaborar una forma farmacutica lquida, si se trata de una solucin, es fundamental que el principio activo y los excipientes empleados sean lo suficientemente solubles en el vehculo, porque, de no ser as, 11

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

se formaran sedimentos indeseables. Por el contrario, si se trata de una suspensin, el principio activo ser insoluble en el vehculo. En el caso de preparar una forma farmacutica slida, la solubilidad del principio activo en el medio en el que se va a llevar a cabo la absorcin (agua a distintos valores de pH) influye en su posibilidad de liberacin. Velocidad de disolucin: Tiene mayor importancia cuando el principio activo se encuentra en una forma farmacutica slida, ya que ha de liberarse por disolucin y la velocidad con que lo haga va a condicionar la velocidad de absorcin. Estabilidad: Las sustancias medicamentosas tendrn que permanecer estables, sin descomponerse o degradarse. Es fundamental, adems, conocer cunto tiempo podrn conservarse sin sufrir alteraciones y bajo qu condiciones ambientales debern ser almacenadas. Las causas de prdida de estabilidad, en general, son debidas a las caractersticas propias de las sustancias medicamentosas (estructura y propiedades), y a la accin de ciertos factores externos como la humedad, la temperatura, reacciones de oxidacin relacionadas con la presencia de oxgeno y luz, etc. Incompatibilidad: Se entiende por incompatibilidad los fenmenos antagnicos que pueden producirse entre los principios activos entre s, con los coadyuvantes y/o el envasado. Fase de formulacin: El propsito de la formulacin farmacutica es bastante amplio, pero puede resumirse en los siguientes aspectos: Obviar su degradacin por la accin de agentes externos e internos, como el jugo gastrointestinal o la accin de la luz o el calor, respectivamente. Proporcionar una adecuada liberacin del frmaco que permita su posterior absorcin. Facilitar la dosificacin. Controlar el proceso de liberacin del principio activo. Las formas farmacuticas que suelen utilizarse en preparados magistrales y/o preparados oficinales varan segn las normas de los distintos pases. En Espaa, por ejemplo se preparan cremas, pomadas, soluciones, suspensiones y cpsulas, segn las directrices del correspondiente Formulario Nacional*, de acuerdo a normas de elaboracin y control de calidad. Por otro lado, en Estados Unidos, se establecen distintas categoras, dentro del captulo de Buenas Prcticas de Preparacin Magistral, de la USP* (United States Pharmacopeia), segn se trate de preparaciones estriles o no estriles, incluyndose tambin a las preparaciones radiofarmacuticas y las de productos veterinarios. * Para la ampliacin de este tema, se pueden consultar los captulos correspondientes de la USP, traducidos actualmente al castellano y el Formulario Nacional de Espaa. (ver en bibliografa consultada) En nuestro pas, se elaboran en la oficina de farmacia comprimidos, tabletas sublinguales, cpsulas, polvos, sellos, papeles, bebidas, gotas, ampollas bebibles, dentro de las formulaciones para uso interno. Todas ellas tienen perodo de validez limitado. Tambin se preparan formulaciones para uso externo, cosmticas o medicamentosas, tales como champes, pomadas, cremas, geles, lociones, soluciones, supositorios y vulos. Todas ellas tienen perodo de validez breve. Por otro lado la elaboracin de inyectables y soluciones estriles, es ms limitada, debido a que para su elaboracin, estas formas farmacuticas requieren cuidados extremos Para ello existen normas basadas en exigencias de A.N.M.A.T. Formas farmaceticas de administracin slida La mayor parte de las formas farmacuticas que se administran por va oral son de naturaleza slida. Entre sus ventajas, pueden citarse: Gran estabilidad qumica, biolgica y fsica; prcticamente cualquier principio activo puede formularse bajo esta forma. Este tipo de presentacin facilita una dosificacin exacta y, adems, se puede controlar la liberacin del frmaco. 12

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Las formas farmacuticas orales slidas ms utilizadas son los comprimidos y las cpsulas. Su fcil administracin y seguridad hacen que estas formas se prefieran a otras. Los granulados y los polvos, acondicionados en dosis unitarias en sobres o papeles, tambin pertenecen a este grupo; stos se disuelven en agua y se ingieren en el momento constituyendo as soluciones extemporneas. Comprimidos: Son formas farmacuticas slidas de dosificacin unitaria obtenidas por compresin mecnica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con adicin, en la mayora de los casos, de diversos excipientes. La mayora de los comprimidos estn destinados a la administracin por va oral, aunque tambin pueden ser administrados por otras vas alternativas como la vaginal o subcutnea (comprimidos de implantacin cutnea). Los comprimidos orales suelen ser deglutidos con el fin de ejercer, previa absorcin en el tracto gastrointestinal, efectos sistmicos. No obstante, algunos deben disolverse previamente en agua,(por ejemplo los efervescentes) , permanecer en la cavidad bucal para ejercer accin local, o permitir la absorcin del frmaco en la misma (comprimidos sublinguales) Ventajas Dosificacin: Es la forma farmacutica de administracin oral con mayor precisin en la dosificacin. Caractersticas organolpticas: Se pueden enmascarar con facilidad caracteres organolpticos desagradables, incorporando correctivos a la formulacin o bien utilizando tcnicas de recubrimiento. Administracin: Por su forma, estructura compacta y reducido tamao son de fcil administracin. En algunos casos, es posible su desleimiento en agua u otros lquidos, lo que facilita su aceptacin e ingestin. Estabilidad: Son las formas orales con mejores propiedades de estabilidad mecnica, qumica y microbiolgica. Por ello, los frmacos incorporados a esta forma farmacutica presentan un perodo de validez ms prolongado. Adems si se toman las debidas precauciones en la formulacin, no se plantean incompatibilidades entre sus componentes. Liberacin controlada: Mediante un diseo adecuado, la velocidad y el lugar de liberacin del frmaco, pueden controlarse en funcin de los objetivos teraputicos (A nivel magistral este diseo resulta ms complejo). Desventajas Algunas limitaciones alejan a los comprimidos de la forma posolgica ideal, debidas en ciertos casos a las caractersticas del frmaco, o cuando se trata de sustancias difcilmente humectantes o inestables a la compresin. Otros inconvenientes estn relacionados ms directamente con la forma farmacutica. Ingestin: Algunos pacientes, especialmente lactantes, ancianos, adultos en grave estado, o pacientes con sonda nasogstrica, no pueden ingerir el comprimido. Fabricacin: A pesar de de los avances tecnolgicos, la fabricacin de comprimido es compleja y exige numerosos controles a fin de garantizar una ptima dosificacin y absorcin de los frmacos. Biodisponibilidad: Se pueden plantear problemas de biodisponibilidad , ya que los comprimidos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biolgicos antes de la disolucin de los principios activos. De hecho, al ser una forma farmacutica compacta, si la disgregacin no se realiza de forma rpida, puede retrasar la absorcin e incluso ser perjudicial para la mucosa del tubo digestivo.

13

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Componentes de la formulacin: La obtencin de comprimidos, con los equipos disponibles en la actualidad, requieren que el material que se va a comprimir posea ciertas caractersticas fsicas y mecnicas: capacidad de fluir libremente, cohesividad, lubricacin. La mayora de los principios activos no poseen por s mismos todas estas propiedades, por ello es necesario el agregado de una serie de adyuvantes, conocidos como excipientes, que consisten en materiales inertes y que se clasifican segn la funcin que cumplan en el comprimido: Materiales que confieren a la formulacin caractersticas adecuadas para su manipulacin y compresin satisfactorias, tales como el flujo y la cohesividad: diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes, y lubricantes Sustancias que otorgan al comprimido caractersticas fsicas y biofarmacuticas deseables: disgregantes, humectantes, estabilizantes, aromatizantes, colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes. Estos excipientes facilitan la liberacin del principio activo en el lugar adecuado, teniendo en cuenta las caractersticas organolpticas del principio activo. Excipientes utilizados para compresin directa: Son aquellos que se compactan con facilidad y se emplean cuando se adicionan y mezclan cantidades importantes de principios activos. Confieren en general, una buena disgregacin y tienen aceptables caractersticas organolpticas. Los ms utilizados son los diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes. Elaboracin de comprimidos: Por tratarse de formulaciones magistrales, la cantidad de comprimidos elaborados debe estar amparada por las recetas respectivas que el mdico prescriba, las que validarn dicha cantidad El proceso de compresin se lleva a cabo en mquinas de comprimir, que constan de punzones, matriz y sistema de distribucin del polvo o granulado, o sistema de alimentacin, constitudo por una tolva. Pueden ser rotativas o excntricas segn sean de tolva fija o mvil, respectivamente. Las compresoras que se emplean en la farmacia oficinal deben ser del tipo excntrico, con uno o dos punzones. Las de tipo rotativas son aptas nicamente para uso industrial. Los mtodos de obtencin de comprimidos, segn la tecnologa aplicada, se denominan: Compresin directa de un polvo: consiste en la compresin de frmacos pulverulentos o de mezclas de stos con coadyuvantes; sin tratamiento previo. L as propiedades que hacen posible la aplicacin de este mtodo estn relacionadas con el sistema de cristalizacin que adopta la sustancia, lo que condiciona su capacidad de deformacin plstica y engarzamiento entre las partculas. A este mtodo se oponen la escasa fuerza de unin o ligazn entre las partculas, que lleva a la obtencin de comprimidos poco resistentes y la escasa o mala capacidad de fluencia del polvo del que se parte. Las operaciones previas aplicadas a la compresin directa consisten en la pulverizacin y el mezclado. Compresin de un granulado: La granulacin tiene como objetivo la transformacin de partculas de polvo cristalizado o amorfo en agregados slidos ms o menos resistentes y porosos denominados granulados. Puede efectuarse por va seca o hmeda, segn se adicione o no un disolvente. Dicho granulado debe contener en cada grnulo todos los componentes de la mezcla. Una vez obtenido, hay que aadir el lubricante para mejorar la fluidez y evitar la adherencia, para proceder luego a la compresin. Con este proceso se mejoran las propiedades de flujo, la compresin, la higroscopicidad, y adems se favorece la expulsin del aire interpuesto al ser comprimido. Controles: Los controles que se realizan en los comprimidos son los relacionados con las caractersticas posolgicas, mecnicas y biofarmacuticas. Caractersticas posolgicas: Son las relativas a la uniformidad de peso, y a la uniformidad de contenido. Es de destacar que la uniformidad de peso no siempre supone una uniformidad en el contenido del principio activo, en especial cuando este ltimo representa una parte minoritaria de la formulacin. Los requerimientos de las Farmacopeas sobre la variacin de peso se especifican como porcentaje de desviacin del peso medio terico de una muestra de comprimidos. Y se establecen claramente los lmites de tolerancia. Caractersticas mecnicas: Son las referentes a la resistencia mecnica y a la dureza. 14

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Para investigar su resistencia mecnica se efecta la prueba de friabilidad, donde se evala la prdida de peso frente a la abrasin y presin ejercidas sobre el comprimido, sometidos a una rotacin durante un tiempo determinado. Para determinar la dureza, se calcula la fuerza que debe aplicarse para romper un comprimido, relacionndolo con su peso. Ambos ensayos se llevan a cabo con aparatos especiales diseados para tal fin. Caractersticas biofarmacuticas: Son las referentes a los ensayos de disgregacin y disolucin. Ensayo de disgregacin: La liberacin efectiva del principio activo requiere de una fcil disgregacin del comprimido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, dependiendo de la va de administracin a la que se destine. Un comprimido que no se disgregue adecuadamente limitar la disolucin y absorcin del frmaco y en consecuencia, la respuesta teraputica no ser la esperada. De ah la importancia de analizar este tema con mayor profundidad. De forma general, la disgregacin de un comprimido incluye varias etapas, tales como la humectacin del mismo, la penetracin del disolvente en el espacio poroso, la adsorcin de agua e hinchamiento del disgregante, y la posterior ruptura del comprimido en grnulos, producto del hinchamiento. El tiempo de disgregacin de un comprimido est controlado por un conjunto de factores experimentales independientes que incluyen el tipo de aglutinante, de lubricante, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utilizada en el proceso de compresin. La capacidad de disgregacin se determina por mtodos in vitro, y la Farmacopea indica cmo debe efectuarse el ensayo, que consiste bsicamente en medir el tiempo que transcurre desde que una vez sometido a tal ensayo se transforma en una masa blanda sin restos duros palpables. Ensayo de disolucin: Se ha demostrado que el mismo principio activo, incorporado a comprimidos formulados de diferente forma, y que cumplen todos ellos con los requerimientos de disgregacin establecidos, no siempre presenta la misma actividad teraputica. Ello pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad de disolucin del principio activo, proceso condicionante de su absorcin. En la Farmacopea figuran los mtodos que se emplean para realizar estos ensayos y los criterios de aceptacin. Aunque los ensayos de disolucin son de gran importancia en el control de comprimidos que contienen frmacos muy poco solubles, es preciso sealar, que por s solos no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siempre in vivo. Cpsulas: Son formas farmacuticas slidas, destinadas generalmente a la administracin oral. Estn constitudas por un receptculo o cubierta de gelatina hidratada de forma y capacidad variables, que contiene en su interior una determinada cantidad de frmaco y de excipientes. Pueden ser rgidas o blandas; las primeras constan de dos elementos independientes, de forma cilndrica. Uno es el cuerpo, ms alargado, en cuyo interior se encuentra la sustancia de relleno, generalmente en forma slida. El otro receptculo, ms corto y de mayor dimetro, es la tapa que cierra la cpsula. Las cpsulas de gelatina blanda estn constitudas por una sola pieza o receptculo que se forma, rellena y se cierra en una sola operacin. En su interior se encuentra el principio activo en forma de soluciones oleosas, suspensiones o pastas. Los materiales utilizados en la fabricacin de ambos tipos de cpsulas son similares e incluyen la preparacin de una solucin de gelatina en agua desmineralizada, a la que se aade glicerol u otro plastificante, si la cpsula es elstica. Adems, dependiendo de su aplicacin pueden aadirse colorantes, conservantes u otros coadyuvantes. A nivel de farmacia magistral se elaboran solamente cpsulas gelatinosas rgidas, debido a que la tecnologa que debe aplicarse para preparar cpsulas blandas no es compatible con el laboratorio de la farmacia. Para la elaboracin de cpsulas rgidas, se procede a seleccionar el tamao de cpsula, y posteriormente se llenan, utilizndose para ello capsuleros, que pueden ser manuales o semiautomticos. Los automticos son de uso industrial.

15

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

En la actualidad se comercializan distintos tamaos de receptculos, desde el 000 hasta el 5, con sus respectivos volmenes, a saber:

NUMERO VOLUMEN (ml)

000 1,36

00 0,95

0 0,67

1 0,48

2 0.37

3 4 5 0.27 0.20 0.23

Para determinar el tamao de la cpsula que se debe utilizar en cada caso, hay que conocer el volumen ocupado por la mezcla que se va a encapsular, se densidad aparente y el peso de la misma que se pretende incorporar a la cpsula. Cuando el volumen ocupado por la cantidad de la mezcla que se va a encapsular no se corresponde exactamente con los volmenes de las cpsulas disponibles en el mercado, se recurre a la adicin de diluyente. Para ello existen monogramas que ayudan a la seleccin del tamao de la cpsula y, en el caso de ser necesario, a la determinacin del volumen de excipiente que se necesita para llenarla. Los parmetros que se incluyen en dichos monogramas son: el tipo de cpsula a utilizar (N 0, 00, etc.), los volmenes expresados en ml, y el nmero de cpsulas a preparar. La simplicidad en la formulacin de esta forma farmacutica, permite su produccin a pequea escala, es decir en la oficina de farmacia. Controles: Las cpsulas deben contener una cantidad determinada y uniforme de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma. Entre los ensayos a los que deben someterse las cpsulas existen los de uniformidad de peso y contenido, disgregacin y disolucin. Adems son de suma importancia el perfecto cerrado y su limpieza. Ensayo de uniformidad de peso: Este ensayo constituye una forma simple de estimar el contenido de principio activo en la cpsula, para lo cual se asume que el principio activo se halla homogneamente dispersado en el material empleado para el llenado de la misma. Se pesan en forma individual un determinado nmero de cpsulas llenas y vacas y por diferencia, puede calcularse el peso del material de relleno. Las distintas Farmacopeas establecen los lmites de variabilidad permitidos. Ensayo de uniformidad de contenido de principio activo: Con el objeto de establecer la ptima calidad y seguridad del medicamento preparado, el contenido en principio activo de cada unidad posolgica debe coincidir con el especificado. La mayora de las Farmacopeas no establecen lmites diferentes a los del peso, y para evaluar el contenido de principio activo debera emplearse un espectrofotmetro con el cual, conociendo la longitud de onda a la que absorbe dicha sustancia , y haciendo los clculos correspondientes, puede determinarse la cantidad presente en una muestra del preparado. Este ensayo, por sus caractersticas y el equipamiento que requiere no es aplicable al laboratorio de la farmacia magistral. Ensayo de disgregacin: Este ensayo tiene como objetivo dar una orientacin sobre el tiempo que necesita la cubierta gelatinosa para liberar su contenido dentro del estmago. Las condiciones que se utilizan en el ensayo intentan simular las que se dan in vivo. Existen ensayos oficiales para realizar este estudio, donde se especifican la temperatura del medio a emplear, su composicin, que puede ser agua, una solucin cida o incluso Pepsina, el tamao de la muestra y el lmite de tiempo para el punto final. Estas condiciones varan segn la Farmacopea de la que se trate. Ensayo de disolucin: El ensayo de disgregacin constituy el primer intento de hacer una prediccin in vitro de la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las cpsulas y, en la actualidad, se acompaa del ensayo de disolucin, que establece la velocidad a la cual se disuelve el principio activo. Si bien este ensayo es bsicamente el mismo que se realiza para comprimidos, los dispositivos que se emplean plantean, debido a que la gelatina puede alterar algunas de sus estructuras cuando se adhieren, algunos problemas. Por ello se les efectan a dichos dispositivos ciertas modificaciones. 16

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Nota :Como no es el objetivo de este trabajo analizar cada mtodo en profundidad, el lector que desee obtener ms informacin puede consultar bibliografa vinculada con la tecnologa farmacutica. Conclusiones de los ensayos que se realizan a las formas farmacuticas de administracin slida Por ser los comprimidos y las cpsulas los ms utilizados dentro de este tipo de formas farmacuticas, el anlisis de los ensayos a los que deben ser sometidos con el objeto de garantizar que se cumpla el fin primordial del medicamento, es decir que a partir de su calidad y eficacia logre el objetivo teraputico para el cual fue prescripto, nos lleva a reflexionar sobre algunos aspectos que pueden plantearse en el laboratorio magistral, ya sea que se trate del laboratorio de una farmacia comunitaria u hospitalaria. La importancia del ensayo de disgregacin radica en la posibilidad de determinar que si sta no es la adecuada, la disolucin y la absorcin del frmaco se vern limitadas y con ello la respuesta teraputica no ser la esperada. Como se explic antes, este ensayo represent el primer intento de predecir in vitro la biodisponibilidad de los principios activos contenidos en la formulacin de cpsulas y comprimidos. Pero ante la evidencia de que ms all de contener el mismo principio activo, los comprimidos que son formulados de distintas formas, no siempre presentan idntica actividad teraputica, aunque cumplan con las pautas de disgregacin requeridas, surgi la necesidad de realizar tambin los test de disolucin. Si bien el laboratorio magistral no siempre cuenta con los elementos necesarios para llevar a cabo estos ensayos, los Colegios de Farmacuticos trabajan y elaboran normas que contribuyen a guiar la tarea del farmacutico preparador e incluso proponen el envo de muestras para ser analizadas en sus laboratorios de Control de Calidad, con el objeto de mejorar permanentemente la calidad de los preparados. Pero, por otro lado, cuando se trata de principios activos que presentan la caracterstica de ser muy poco solubles, dichos ensayos no constituyen por s solos una medida de la biodisponibilidad, que debe ser entonces estudiada in vivo. Situacin sta que s escapa a las posibilidades de todo laboratorio magistral. Factores que pueden afectar la Biodisponibilidad de un Producto Farmacutico Se consideran dos tipos de factores, los farmacuticos y los relacionados con el procedimiento de manufactura. Factores farmacuticos Principios activos que presentan problemas de solubilidad. Tamao de partcula: cunto ms pequea sea, ms rpido se disuelve. Estructuras cristalinas: las formas amorfas generalmente se disuelven ms rpido. Excipientes de la formulacin: diluyentes, productos para ligar, humectantes. Origen de las materias primas. Procedimiento de Manufactura Mtodos de granulacin Fuerza de compresin Equipo de manufactura Sitio de manufactura Tamao de la horneada/ lote Aspectos Legales vinculados con la elaboracin de Preparados Magistrales Ley 17.565 /67, de la Actividad Farmacutica Artculo 1: La preparacin de recetas y despacho y venta al pblico de drogas, medicamentos y especialidades farmacuticas en todo el territorio de la Nacin, solamente podr ser efectuada en las farmacias Artculo 25: Ningn profesional farmacutico podr ser director tcnico de ms de una farmacia, estando obligado a la atencin personal y efectiva del establecimiento y a vigilar la preparacin y expendio de medicamentos Artculo 29: El farmacutico es personalmente responsable de la pureza y origen de los productos que despache o emplee en sus preparaciones Artculo 30: El director tcnico debe ajustarse en la preparacin y expendio de los productosmedicinales a los recetados por el mdico y a lo establecido en la Farmacopea Nacional, salvo, en este ltimo caso, indicacin mdica en otro sentido

17

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Reglamentacin de la Ley 17.565. Decreto N 7.123. Ao 1968 Artculo 7: En los rtulos de botellas, frascos, paquetes, cajas, etc., con que se despachen al pblico frmulas magistrales, deber figurar el nombre, apellido y ttulo del director tcnico de la farmacia; debindose hacer el despacho a nombre de ste, con indicacin del domicilio de la farmacia, nmero de orden que le correspondiere en el libro recetario, nombre del facultativo y transcripcin completa de la frmula prescripta. Artculo 9: En lo referente al expendio de medicamentos, segn lo establezca la legislacin vigente o determine la autoridad sanitaria, sean de expendio legalmente restringido o de expendio bajo receta archivada, contempla el procedimiento que debe seguir el Director Tcnico y/ o farmacutico auxiliar con las frmulas magistrales que despache. Artculo 25: el director tcnico de la farmacia est obligado a: a) practicar los ensayos y comprobaciones destinados a determinar la pureza de las drogas, productos qumicos y preparaciones oficiales que se utilicen en la farmacia bajo su direccin y a eliminar los que no renan esa condicin. b) preparar frmulas magistrales () Artculo 30: En la preparacin de recetas que prescriban productos de origen orgnico los directores tcnicos de las farmacias debern, a requerimiento de la Secretara de Estado de Salud Pblica, declarar el mtodo de preparacin que utilizan y sern responsables de la composicin y actividad de los mismos. Les est prohibido a los directores tcnicos de las farmacias: a) despachar recetas magistrales que no estn en condiciones cientficas y tcnicas de preparar; b) tener en existencia frmulas magistrales previamente confeccionadas; c) desarrollar en escala industrial la fabricacin de especialidades medicinales y cosmticas. Artculo 38: las drogas de uso farmacutico deben ajustarse en cuanto a su calidad a las normas de la Farmacopea Argentina. Cuando se trate de una droga no codificada en sta, deber ajustarse a la Farmacopea de origen y, si se tratara de una nueva droga deber estar previamente autorizado su peso y comercializacin por la Secretara de Estado de Salud Pblica. Ley 16463 de Medicamentos -Decreto Reglamentario 9763/64 Artculo 10: El Ministerio de Asistencia Social y Salud Pblica redactar, publicar y revisar peridicamente el Formulario Teraputico Nacional, el que contendr la recopilacin de frmulas magistrales de uso frecuente y de accin farmacolgica y utilidad teraputica reconocidas. Nota: Este artculo nunca se aplic. Decreto N 1691/06 de la provincia de Buenos Aires El Gobierno Provincial, a travs de su Departamento de Salud prohibi en al mbito de la Provincia de Buenos Aires la fabricacin, manipulacin, comercializacin, prescripcin y uso de medicamentos industrializados o preparados magistrales conteniendo sustancias ansiolticas y anorexgenas, asociadas con sustancias simpaticolticas o parasimpaticolticas, como as tambin con sustancias diurticas, hormonas, extractos hormonales, y laxantes. Resolucin N 1382/83, del Ministerio de Cultura y Educacin de la Nacin, de las Incumbencias Profesionales correspondientes al ttulo de Farmacutico: A los efectos de la actividad profesional del farmacutico, su capacitacin lo habilitar para5) sintetizar drogas, preparar y dispensar medicamentos destinados a la curacin, alivio, prevencin o diagnstico de las enfermedades de los seres vivientes. Disposicin ANMAT N 2310 / 02 Por la que se aprueba el documento Control de las Concentraciones de Estupefacientes, Sustancias Psicotrpicas, en Formulaciones Magistrales y Especialidades Farmacuticas. Resolucin GMC N 57/00 Disposicin ANMAT N 2311/ 02 Por la que se aprueba el documento Reglamento Tcnico sobre las Asociaciones de Drogas que contienen Anorexgenos en Medicamentos y Preparaciones Magistrales. Resolucin GMC N 39/99 Actuacin de los Colegios de Farmacuticos en relacin con los Preparados Magistrales Programa de Buenas Prcticas de Preparacin en Farmacia (BPPF) del Colegio de Farmacuticos de la Provincia de Buenos Aires: 18

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Documento que contempla las normativas especficas para el trabajo en el laboratorio de preparaciones de las farmacias comunitarias y hospitalarias. Tratado de Buenas Prcticas de Elaboracin en Preparados Magistrales y Oficinales (BPEM), del Colegio Oficial de Farmacuticos y Bioqumicos de Capital Federal: Documento elaborado con el objetivo de fijar pautas concretas para garantizar la calidad de la Receta Magistral y asegurar la correcta preparacin del Medicamento Magistral u Oficinal, mediante el cumplimiento estricto de Buenas Prcticas de elaboracin en Farmacia magistral y Oficinal (COFyBCF, Seccin Farmacuticos, Comisin BPEM). Nota: Ambos programas, que cuentan con Comisiones de Trabajo especficas, no tienen an carcter oficial. Subcomit IRAM-COFyBCF sobre Buenas Prcticas Farmacuticas El comit IRAM-COFyBCF tiene como visin generar normas de aplicacin voluntaria en el mbito de la farmacia comunitaria y hospitalaria que aseguren la calidad de los servicios y prestaciones farmacuticas. La norma permite ordenar, organizar, documentar y hacer eficiente y efectivo el trabajo en una farmacia Actualmente el Comit est estudiando la Norma 9800-3 sobre Buenas Prcticas de Elaboracin de Preparados. (COFyBCF, Seccin Farmacuticos, Comisin BPEM). Situacin actual de las Frmulas Magistrales en nuestro pas En la actualidad, en las oficinas de farmacia, pueden elaborarse frmulas magistrales a partir de una receta mdica, con las limitaciones que las normativas vigentes imponen, empleando materias primas adquiridas en drogueras que garanticen la pureza y calidad de las mismas, con sus respectivos Certificados de Origen y Protocolos de Anlisis. El estudio de dichas normativas muestra que la ltima revisin efectuada en relacin con las preparaciones magistrales, se limit a las formulaciones conteniendo sustancias ansiolticas, anorexgenas, sus asociaciones entre s o con otras sustancias medicamentosas, y el control de las concentraciones de estupefacientes y psicotrpicos. Pero, en respuesta a los importantes avances en materia de medicamentos, y los ensayos a los que son sometidos para garantizar su actividad teraputica, su eficacia y seguridad , como as tambin los recursos existentes para contribuir a disminuir o evitar los efectos adversos, debe admitirse la importancia de considerar las limitaciones a las que una preparacin magistral puede enfrentarse cuando los principios activos que deben emplearse en su elaboracin, pertenezcan al grupo de aquellas sustancias que se ha definido desde hace ya algunos aos, como de Riesgo Sanitario Significativo o Alto, ya sea por sus propiedades fisicoqumicas desfavorables, que determinan dificultades en la fase de preformulacin y van a influir en los parmetros biofarmacuticos; porque presentan ventana teraputica estrecha, y por lo tanto margen de seguridad estrecho, o porque son indicados para condiciones graves que requieren respuesta teraputica definida. Al hablar de los controles a comprimidos y cpsulas, se hizo especial alusin a la biodisponibilidad y a las situaciones que requieren su demostracin in vivo. Y se describieron tambin qu factores, ya sean farmacuticos o vinculados con la manufactura del preparado, pueden intervenir en su alteracin. De ah la importancia de reconocer desde nuestra actividad profesional, la necesidad de resolver el vaco legal en relacin con las preparaciones magistrales de comprimidos y cpsulas que pudieran contener las sustancias antes mencionadas, solicitando para ello a las autoridades correspondientes, el anlisis de esta situacin para regular y establecer los criterios a los que deban ajustarse todos los involucrados en la provisin de tales drogas, su prescripcin y posterior elaboracin. El captulo siguiente est dedicado al estudio de la Biodisponibilidad y al de un concepto relativamente nuevo que se origina a partir de l: la Bioequivalencia. Tambin a la descripcin de las drogas de caractersticas peculiares, de Riesgo Sanitario Alto o Significativo, que se mencionaron ms arriba.

19

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Captulo II. Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Conceptos Bsicos. Definiciones Para establecer los conceptos de Biodisponibilidad y Bioequivalencia y su aplicacin prctica, es necesario describir en primer trmino las fases del medicamento:

La fase farmacutica incluye todos los procesos involucrados en la liberacin del principio activo desde la forma farmacutica. As, para formas de dosificacin slida se suceden los siguientes pasos:

La fase farmacocintica comienza con la absorcin del principio activo, liberado desde la forma farmacutica, su distribucin, biotransformacin y posterior eliminacin. Ambas etapas son determinantes de la concentracin de la droga en la biofase, que conduce a la fase farmacodinmica, en la que aparece un cambio funcional (Accin), que se puede objetivar (Efecto), y que implicar una consecuencia teraputica traducida en la Eficacia, Ineficacia o Toxicidad del medicamento administrado. Biodisponibilidad: Es la velocidad y cantidad con que un principio activo, liberado desde la forma farmacutica, alcanza la biofase (sitio de accin). Debido a que no se puede medir la concentracin de droga en el sitio de accin, y como existe, en general, una relacin directa entre la concentracin sangunea y la concentracin en el sitio de accin, la biodisponibilidad se evala a partir de datos de concentracin en sangre. Para la OMS, la biodisponibilidad es la cantidad y velocidad con las que el principio activo, liberado desde una forma farmacutica, alcanza la circulacin mayor o sistmica, determinadas mediante la curva concentracin (cc) en funcin del tiempo (t). Se enuncian de este modo criterios farmacocinticos. Bioequivalencia: Es la comparacin entre las biodisponibilidades de una especialidad medicinal o producto test y una especialidad medicinal de comparacin o producto de referencia. 20

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el medicamento en estudio debe demostrar que sus parmetros farmacocinticos (AUC, Cmax, Tmax), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80% - 125%) de los parmetros del producto tomado como referencia. Dado que se trata de principios activos de eficacia y seguridad demostradas, y que similares concentraciones plasmticas determinarn similares concentraciones en la biofase, se asume que si son bioequivalentes sus perfiles de eficacia y seguridad sern similares. Para la OMS,dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas, sus biodisponibilidades despus de la administracin en la misma dosis molar son semejantes en tal grado que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. Aspectos Farmacocinticos Curva farmacocintica Para establecer la bioequivalencia entre dos productos se emplea el grfico que relaciona los parmetros farmacocinticos concentracin (cc) en funcin del tiempo (t).

Donde: Cmx = Concentracin Plasmtica Mxima Es un indicador de velocidad (Equilibrio entre velocidad de entrada y de salida = exposicin puntual a la droga) AUC = rea bajo la curva Es un indicador de cantidad. Ventana Teraputica, definida por la relacin entre: Cc mx no txica Cc mn efectiva Tmx = Tiempo necesario para alcanzar Cmx 21

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Es el tiempo empleado para alcanzar el pico mximo de concentracin. Por lo tanto, Bioequivalencia = AUC test AUC referencia y

Cantidad

= Cmx test Cmx referencia

Velocidad

Conceptos relacionados. Definiciones Equivalente farmacutico: Para la OMS (1996), dos especialidades medicinales son equivalentes farmacuticos si contienen la misma cantidad de principio activo, en la misma forma farmacutica, estn destinados a ser administrados por la misma va y cumplen con estndares de calidad idnticos o comparables. Sin embargo, esta condicin no implica necesariamente equivalencia teraputica, ya que diferencias en los excipientes, en el proceso de elaboracin u otras, pueden determinar disparidades en el comportamiento de los productos. Equivalente teraputico: Para la OMS (1996), dos especialidades medicinales son equivalentes teraputicos cuando siendo alternativas o equivalentes farmacuticos y despus de la administracin en la misma dosis molar, sus efectos con respecto a la eficacia y seguridad resultan esencialmente los mismos, luego de estudios apropiados (de bioequivalencia, farmacodinmicos; clnicos o in-vitro). Alternativa farmacutica: Es aquel producto que dentro del concepto de producto similar contiene el mismo principio activo, siendo diferente la salificacin, esterificacin o complejacin del mismo, o el que se presenta en diferente forma farmacutica o concentracin por unidad de administracin, poseyendo la misma va de administracin, la misma indicacin teraputica y la misma posologa.(EMEA, 12/1998) Producto de referencia: Producto para el cual la eficacia y seguridad han sido establecidas. Es en relacin con ste que el nuevo producto pretende ser intercambiable en la prctica clnica. Normalmente el producto de referencia ser el producto innovador para el cual la eficacia, inocuidad, seguridad y calidad han sido demostradas. Cuando el producto innovador no se encuentre disponible, el lder del mercado puede ser utilizado como producto de referencia, o el que determine la autoridad sanitaria para cada caso (ANMAT, Disposicin N 3185/99). Producto farmacutico innovador: En general, es aquel que recibe primero la autorizacin para la comercializacin como frmaco patentado, sobre la base de la documentacin relativa a la eficacia, inocuidad y calidad. Producto farmacutico intercambiable: Es aquel que se considera teraputicamente equivalente al producto de referencia Producto genrico: Es un producto farmacutico, generalmente intercambiable con el producto innovador, que por lo comn se fabrica sin licencia del laboratorio innovador y se comercializa tras haber vencido la patente u otros derechos de exclusividad. Debido a que el trmino producto genrico tiene significados diferentes en distintas jurisdicciones, muchas veces prefiere emplearse el trmino producto farmacutico de fuentes mltiples (mltiples productores).

22

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Producto farmacutico de fuentes mltiples: Son productos farmacuticamente equivalentes que pueden ser o no equivalentes desde el punto de vista teraputico. Cuando lo son se consideran intercambiables. Producto similar: Segn la normativa vigente, se entiende como tal al producto que contiene la(s) misma(s) sustancia(s) teraputicamente activa como base de su formulacin, la misma concentracin, as como formas farmacuticas, vas de administracin, posologa, indicaciones, contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas, pruebas de disolucin y otros datos correlativos semejantes al producto registrado en el pas o pases de los Anexos correspondientes, pudiendo diferir en caractersticas tales como tamao y forma, excipientes, perodo de vida til o envase primario (Disposicin ANMAT N 5755/96). Nombre genrico: Denominacin de un principio activo o droga farmacutica, o, cuando corresponda, de una asociacin o combinacin de principios activos a dosis fijas, adoptada por la autoridad sanitaria nacional o, en su defecto, la Denominacin Comn Internacional (DCI) de un principio activo recomendada por la OMS. Breve referencia a la Legislacin Nacional vigente sobre Medicamentos* Ley 16463 y su Decreto Reglamentario 9763 / 64 Abarca todos los productos de uso y aplicacin en medicina humana y las personas que intervengan en su importacin, exportacin, produccin, elaboracin, fraccionamiento, comercializacin o depsito en jurisdiccin nacional o con destino al comercio interprovincial. Decreto 150 / 92 Aplicable al registro, elaboracin, fraccionamiento, prescripcin, expendio, comercializacin, exportacin e importacin de medicamentos. En su artculo tercero, que trata sobre las solicitudes de inscripcin al Registro de Especialidades Medicinales o Farmacuticas autorizadas, determina que dentro de la informacin tcnica requerida deben presentarse, entre otros, datos sobre la biodisponibilidad del producto. Resolucin conjunta ME y OSP N 988 y MS y AS N 748 El artculo cuarto hace referencia a la publicacin de un Listado Teraputico por Clasificacin Farmacolgica e ndice alfabtico de Nombres Genricos con sus correspondientes marcas comerciales, e indicando cuando corresponda las advertencias sobre las respectivas bioequivalencias. Decreto 1490 / 92 Sobre la creacin de la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT) Resolucin MS y AS 297 / 96 Encomienda a la ANMAT la reactivacin del funcionamiento de la Comisin Permanente de la Farmacopea Argentina, para revisar y actualizar su texto. Ley 25649- Especialidades Medicinales Promocin de la utilizacin de medicamentos por su nombre genrico. Promulgada parcialmente en el mes de septiembre del ao 2002. En relacin con esta ley la autora del presente trabajo considera necesario destacar que en la prctica diaria suelen confundirse los trminos de la misma con la dispensacin de medicamentos genricos. Dada la situacin de nuestro pas en relacin con la ley de patentes de medicamentos no es correcta la utilizacin del trmino medicamento genrico. Debe emplearse en cambio el de medicamento similar o copia. (*) Aclaracin Las normas legales citadas, segn su orden cronolgico, son slo las necesarias para dar el marco jurdico al presente trabajo. No representan de ningn modo la totalidad de los textos legales vigentes sobre la materia, en nuestro pas.

23

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Criterios Cientficos que se aplican a los Estudios de Bioequivalencia Antecedentes internacionales: Durante la Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica (CIORF), celebrada en Canad en el ao 1991, y luego en La Haya (Pases Bajos) en 1994, se dio apoyo a la propuesta de que la OMS debera formular normas y requisitos mundiales para la evaluacin reglamentaria, la autorizacin de la reglamentacin y el control de la calidad de productos farmacuticos de fuentes mltiples intercambiables. Sobre esta base la OMS convoc a posteriores reuniones consultivas, que dieron como resultado la formulacin de directrices sobre los requisitos de registro para establecer el carcter intercambiable de los productos citados, para lo cual se propondr el establecimiento de materiales de referencia internacionales como comparadores para las pruebas de bioequivalencia. Antecedentes regionales: A principios del ao 1997, se realiz en Venezuela una reunin para analizar la implementacin de los estudios de Bioequivalencia (BE) y los requerimientos para la Regin de las Amricas. En ella los expertos recomendaron la necesidad de que los pases implementen gradualmente dichos estudios para garantizar la intercambiabilidad de los productos farmacuticos. Hacia fines del mismo ao, durante la I Conferencia Panamericana sobre la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica, se identific, dentro de las prioridades a la BE, su implementacin, y se determin la creacin de un Grupo de Trabajo (GT), para desarrollar un conjunto de criterios para los ensayos de BE-BD (bioequivalencia-biodisponibilidad) de medicamentos multifuentes. Dos aos despus, la II Conferencia Panamericana estableci la Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica (Red PARF y sus reglamentaciones para la Red y sus grupos de trabajo. As surge la Declaracin de la Misin del GT / BE de la Red PARF: Contribuir al desarrollo de criterios de Bioequivalencia armonizados para la intercambiabilidad de productos farmacuticos multifuentes (genricos), dentro de un contexto internacional y nacional, proponiendo el establecimiento de materiales de referencia como comparadores para los ensayos de BE. Objetivos: Debido a que la Bioequivalencia es el elemento standard que se emplea para vincular los medicamentos multifuentes con sus innovadores asociados, y demostrar que ambos son teraputicamente equivalentes e intercambiables, el Ensayo de Bioequivalencia in vivo / in vitro (segn corresponda), se establece como comparador entre ambos productos. De ah la importancia de establecer los criterios cientficos para su realizacin. Las recomendaciones hechas por el GT se basan en pautas provenientes de la Administracin de Alimentos y Medicamentos estadounidense (Food and Drug Administration o FDA), de las de Canad Salud (Health Canad), documentos de la OMS relacionados, de la ICH (International Conference Harmonization), entre otros. El objetivo final de esos ensayos es permitir la comercializacin de los productos multifuentes, asegurando que cumplan con las mismas normas de calidad, eficacia y seguridad que los innovadores han demostrado, en beneficio de la salud de las personas. Mtodos de ensayo para evaluar la equivalencia Existen diferentes procedimientos para evaluar la equivalencia, cuya aplicacin depende de muchos factores, tales como las caractersticas de la sustancia medicamentosa activa y el producto farmacutico, la produccin o no de concentraciones significativas en un lquido biolgico como la sangre, su Clasificacin Biofarmacutica, la disponibilidad de recursos para llevar a cabo los estudios, etc. Ellos son: 1.- Los estudios de biodisponibilidad comparativa (bioequivalencia), en los que la sustancia medicamentosa activa o sus metabolitos se mide en un lquido biolgico accesible. 2.- Los estudios farmacodinmicos comparativos en humanos. 3.- Los estudios clnicos comparativos 4.- Las pruebas de disolucin in vitro en combinacin con el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica. En el presente trabajo nos centraremos en el anlisis de los productos farmacuticos, frmacos orales para los que es importante la documentacin de equivalencia in vivo, y los criterios que se aplican para su determinacin. 24

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Documentacin de la Equivalencia in vivo: Factores a considerar Ciertos frmacos y formas de dosificacin requieren documentacin de estudios de equivalencia in vivo, ya sea por medio de estudios de Bioequivalencia, estudios clnicos farmacodinmicos comparativos, o estudios clnicos comparativos. Los factores y medicamentos / frmacos orales que requieren documentacin de equivalencia in vivo son: Los productos farmacuticos orales de liberacin inmediata con accin sistmica cuando se aplican uno o ms de los criterios siguientes: Indicado para condiciones graves que requieren respuesta teraputica definitiva. Ventana teraputica / margen de seguridad estrecho, una curva dosis-respuesta empinada. Farmacocintica complicada por una absorcin variable o incompleta. Propiedades fisicoqumicas desfavorables, como baja solubilidad, inestabilidad, permeabilidad deficiente, etc. Pruebas documentadas de problemas de biodisponibilidad relacionados con el frmaco o con frmacos de estructura qumica o formulaciones similares. Cuando exista una alta proporcin de excipientes a principios activos. Aclaracin: dado que la finalidad del presente estudio es analizar slo las formas farmacuticas administradas por va oral, no se hace referencia a otras formas que tambin deben ser sometidas a ensayo. Formas farmacuticas que NO requieren estudios de Bioequivalencia A partir de las directrices de la OMS formuladas en el ao 1996, internacionalmente se acepta que existen formas farmacuticas que por sus caractersticas no requieren estudios de equivalencia, ellas son: Soluciones para uso oral Soluciones acuosas que se administran por va parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutnea o intratecal) Gases medicinales Polvos o granulados para ser reconstitudos como solucin. Soluciones ticas u oftlmicas. Formas farmacuticas de aplicacin tpica, drmica o mucosa sin efecto teraputico sistmico. Formas farmacuticas inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. Formas farmacuticas de administracin oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su accin teraputica. Por otro lado, segn las caractersticas de solubilidad y permeabilidad (absorcin), pueden existir excepciones. La FDA establece en base a esas caractersticas el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica, que tambin es aceptado internacionalmente. Clasificacin Biofarmacutica Clase 1: solubilidad alta, permeabilidad alta Clase 2: solubilidad baja, permeabilidad alta Clase 3: solubilidad alta, permeabilidad baja Clase 4: solubilidad baja, permeabilidad baja Para eximir a las formulaciones de medicamentos multifuentes de pruebas clnicas de bioequivalencia, se requiere que el frmaco se clasifique dentro de la Clase 1 si el producto es de liberacin inmediata y rpida disolucin (disolucin mayor del 85% en 30 minutos o menos). En estos casos es suficiente hacer un perfil de disolucin contra el medicamento de referencia y obtener un factor de similitud (f2) entre las dos curvas. Situacin actual en Argentina En nuestro pas, es la ANMAT la agencia fiscalizadora de la actividad ligada a la aprobacin, registro y autorizacin de venta de especialidades medicinales cuya elaboracin, importacin y comercializacin en el pas se desarrolla bajo los preceptos generales establecidos por la Ley 16463. Su objetivo primario es garantizar que en la elaboracin e importacin de especialidades medicinales la eficacia, seguridad y calidad de stos est plenamente certificada de acuerdo a los estndares internacionales, a travs de su registro ante la autoridad sanitaria nacional. Y para mantener el nivel de fiscalizacin en los mismos parmetros internacionales, se exigen estudios de equivalencia, para aquellos principios activos que en pases de alta vigilancia sanitaria son sometidos a tales estudios, por ser considerados como sustancias de Riesgo Sanitario Ponderable, por su condicin teraputica y condiciones de seguridad en el uso. 25

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Con tal propsito, como lo establece la ANMAT en su Disposicin 3185 / 99, se aprueban las condiciones tcnicas para la realizacin de los estudios de equivalencia, para los medicamentos de Riesgo Sanitario Significativo, con su correspondiente Cronograma. Por otro lado debe destacarse el concepto de Gradualidad, para comenzar a trabajar sobre la hiptesis de Riesgo Sanitario. Este concepto surge del Documento de OMS-OPS, elaborado durante la reunin celebrada en el ao 1999: Consultation of experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products, Caracas, Venezuela, enero de 1999, en la que se recomienda que cuando los pases carecen de los medios para aplicar plenamente el estndar de bioequivalencia, lo hagan gradualmente. Teniendo en cuenta entonces el mencionado concepto de Gradualidad, se comenz a trabajar con las drogas de mayor riesgo sanitario. Categoras de Riesgo Sanitario Riesgo Sanitario Alto: es la probabilidad de aparicin de complicaciones de la enfermedad, amenazantes para la vida o para la integridad psicofsica de la persona y/o de reacciones adversas graves (OMS) cuando la concentracin sangunea de la droga no se encuentra dentro de la ventana teraputica. (3 Puntos) Riesgo Sanitario Intermedio: es la probabilidad de aparicin de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o la integridad psicofsica de la persona y/o de reacciones adversas no necesariamente graves cuando la concentracin sangunea de la droga no se encuentra dentro de la ventana teraputica. (2 Puntos) Riesgo Sanitario Bajo: es la probabilidad de aparicin de una complicacin menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves cuando la concentracin sangunea de la droga no se encuentra dentro de la ventana teraputica. (1 Punto) Procedimiento operativo para la inclusin de drogas al programa de bioequivalencia Para establecer una seleccin racional de drogas que gradualmente se iran incorporando al programa, se tuvieron en cuenta dos ejes conceptuales: 1.- El Riesgo Sanitario 2.- Drogas a las que se les exigen estudios de bioequivalencia en pases de Alta Vigilancia Sanitaria (OMS, Serie de Informes Tcnicos N 863, ao 1996). Los pases seleccionados son Alemania, Estados Unidos y Canad. A partir de dichos ejes conceptuales, se elabor el siguiente Modelo Matemtico Ponderado: (Riesgo x 3) + (Exigencia en pases x1) Ejemplo: Fenitona sdica: Riesgo Sanitario: Alto (3 puntos) Exigencia: en 3 pases (Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 pases x 1) = 9 + 3 = 12 puntos De este modo se confeccion la lista de drogas para las que ANMAT exige actualmente ensayos de bioequivalencia: Lista de drogas para las que se exigen estudios de Bioequivalencia FENITOINA DIGOXINA CARBAMAZEPINA TEOFILINA OXCARBAZEPINA CICLOSPORINA CARBONATO de LITIO TOLBUTAMIDA ETOSUXIMIDA VERAPAMILO QUINIDINA 26

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

LEVODOPA+ IDDC VALPROATO WARFARINA ANTIRRETROVIRALES ISOTRETINOINA PIRIDOSTIGMINA Nota: Por Disposiciones N 2807 / 02 Y 4290 / 02, ANMAT estableci tambin la seleccin de los productos que se toman como comparadores, para cada droga.

Conclusiones
En la actualidad, la formulacin magistral representa una verdadera alternativa teraputica, caracterizada por la posibilidad de ajustarse a la necesidad de cada paciente, transformndose as en una preparacin individualizada. Su elaboracin est contemplada en Farmacopeas y Tratados Nacionales e Internacionales. En nuestro pas existen guas para su correcta elaboracin, que an no se han oficializado. Ellas contemplan los diversos aspectos que conducen a garantizar la calidad del preparado y reconocen la diferencia con los mtodos que se aplican a nivel industrial. Cuando se administra por va oral, en comprimidos o cpsulas, existen distintos ensayos que permiten evaluar sus caractersticas posolgicas, mecnicas y biofarmaceticas. Pero adems, deben analizarse otros conceptos que incidirn directamente en el xito del tratamiento para el que se ha prescripto el medicamento magistral, que surgen a partir de la normativa de Bioequivalencia. Las drogas para las que actualmente ANMAT exige ensayos de Bioequivalencia, se indican para las siguientes patologas - FENITOINA: Gran mal epilptico. Epilepsia psicomotora. Estado de mal epilptico. Arritmias cardacas. - CARBAMAZEPINA: Epilepsia. Mana y profilaxis de la enfermedad manaco-depresiva. Sndrome de abstinencia alcohlica. Neuropata diabtica dolorosa. Diabetes inspida central. Neuralgia del trigmino. - OXCARBAZEPINA: Epilepsia, crisis parciales con o sin generalizacin secundaria; crisis tonicoclnicas generalizadas. - CARBONATO de LITIO: Tratamiento y profilaxis de la fase manaca. Estados ciclotmicos depresivos. - ETOSUXIMIDA: Pequeo mal epilptico. - QUINIDINA: Antiarrtmico sostenido - VALPROATO: Anticonvulsivante. Antiepilptico - WARFARINA: Anticoagulante - ISOTRETINOINA: Retinoide con accin antiseborreica especfica para el tratamiento del acn grave. Precauciones y advertencias: controlar funcin heptica. Las mujeres en edad de procrear no deben embarazarse adoptando un mtodo anticonceptivo eficaz un mes antes de comenzar el tratamiento y hasta un mes despus de finalizado el mismo. - DIGOXINA: Digitalizacin en casos de insuficiencia cardaca congestiva. Contraindicaciones: toxicidad causada por los glucsidos cardacos. - TEOFILINA: Antiasmtico - CICLOSPORINA: Inmunosupresor - TOLBUTAMIDA: Antidiabtico - VERAPAMILO: Insuficiencia coronaria aguda y crnica. Cardiopata isqumica. - LEVODOPA+ IDDC: Antiparkinsoniano - ANTIRRETROVIRALES: Tratamiento de la infeccin con el virus de la inmunodeficiencia humana. - PIRIDOSTIGMINA: Miastenia gravis. Atona intestinal. Taquicardia paroxstica y sinusal. Amenorrea secundaria. Estos principios activos no presentan a la fecha, en nuestro pas, normativas vinculadas con la alternativa de ser empleados en formulaciones magistrales. La autoridad regulatoria podr informarse sobre la disponibilidad de algunos de ellos en la drogueras proveedoras de drogas a farmacias hospitalarias y comunitarias que elaboren prepara dos magistrales, evaluar profundamente la problemtica planteada, que hasta ahora slo se ha tenido en cuenta en funcin de la intercambiabilidad de especialidades medicinales y determinar si existen condiciones que garanticen la seguridad de estos medicamentos cuando se los prepara magistralmente, a partir de los temas expuestos en el presente trabajo. 27

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

De ese modo podr resolverse el vaco legal que afecta a los farmacuticos preparadores, formados por la universidad para, entre otras actividades que son de su incumbencia, elaborar frmulas magistrales, pero garantizando su eficacia y seguridad, amparndose en los dictmenesde nuestra legislacin, cuyo aporte ser muy valioso para prestigiar nuestra profesin.

Aclaracin de abreviaturas empleadas en el texto

A.N.M.A.T. Administracin Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologa Mdica BE-BD Biodsiponibilidad -Bioequivalencia BPEM Buenas Prcticas de Elaboracin Magistral BPPF Buenas Prcticas de Preparacin en Farmacia CIORF Conferencia Internacional de Organismos de Reglamentacin Farmacutica COFyBCF Colegio Oficial de Farmacuticos y Bioqumicos de Capital Federal DCI Denominacin Comn Internacional EMEA European Medicines Agency FA Farmacopea Argentina FDA Food and Drug Administration FNA Farmacopea Nacional Argentina GMC Grupo Mercado Comn GT/BE Grupo de Trabajo/ Bioequivalencia ICH Internacional Conference Harmonization IRAM Instituto Argentino de Racionalizacin de Materiales ME y OSP Ministerio de Economa y Obras y Servicios Pblicos MS y AS Ministerio de Salud y Accin Social OMS Organizacin Mundial de la Salud OPS Organizacin Panamericana de la Salud USP United States Pharmacopeia

Bibliografa consultada
Sitios de Internet www.anmat.gov.ar www.cofybcf.org.ar www.colfarma.org.ar www.isphc.com http://.anmat.gov.ar/Normativa/Normativa/bioequivalencia_biodisponibilidad.htm http://.anmat.gov.ar/Normativa/Normativa/medicamentos/.htm http://.anmat.gov.ar/Normativa/Normativa/Medicamentos/Resolucion_40-2001htm http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/bedocumentocientificoborradorespanol.pdf Normas Nacionales Ley N 16.463. Decreto Reglamentario N 9.763/64. Ministerio de Salud y Accin Social Ley N 17.565. Decreto Reglamentario N 7.123. Ministerio de Salud Disposicin ANMAT N 3185/99 Disposicin ANMAT N 2311/02 y 2316/02 Disposicin ANMAT N 2807/02 Disposicin ANMAT N 3598/02 Resolucin 229/2000. Secretara de Polticas y Regulacin Sanitaria Resolucin 60/2003. Ministerio de Salud Normas Internacionales Guidelines for Bulk Compounding of Products in Hospitals, Canadian Society of Hospital Pharmacists, Ottawa, Ontario, 1992 Model Standards of Practice for Canadian Pharmacist, NAPRA, Ottawa, Ontario, 1998 Buenas Prcticas de Preparacin Magistral (1075)) / Informacin General. USP 29. 2006 28

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

Preparacin Magistral-Preparaciones No Estriles (795). Pruebas Fsicas. USP 29. 2006 Report on Bioavailability of Oral Dosage Formulations of Drugs Used for Systemic Effects. Health Canada, December 1992. Formulario Nacional. Ministerio de Sanidad y Consumo. Espaa, 2005. Artculos / Libros / Otros Bignone, I; Bolaos, R. La ANMAT y la Bioequivalencia. Boletn para profesionales. ANMAT Vol.XI (n 3): 33-48. Noviembre 2003. Eco, Umberto. Cmo se hace una tesis. Ed.Gedisa, Mxico, 2004. Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. OMS, Serie de Informes Tcnicos- 863, 34 informe.1996. Farmacopea Nacional Argentina, VI Edicin. 1978. Farmacopea Argentina, VII Edicin, Vol I. 2002/2003. Farmacopea Internacional, Tercera Edicin, Vol 4. OMS. 2000. Iannantuono, RF; Tessler, J. Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Rev. Arg. De Farmacologa Clnica 1994; 1,5:226-243. Informacin de Medicamentos, USP DI, Tomo I. Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, 1989. Luis, Carmen D. y cols. Elaboracin de Preparados Farmacuticos y Parafarmacuticos. Ed. McGraw Hill, Madrid, 2005. Programa de Buenas Prcticas de Preparacin en Farmacia. Colegio de Farmacuticos de la Provincia de Buenos Aires. Marzo 2003 Propsitos de la Asociacin Civil de Farmacuticos Formulistas Argentinos-FORMULAR. The Merck Index, Eleventh Edition. Rahway, New Jersey, 1989 Tratado de Buenas Prcticas de Elaboracin en Preparados Magistrales y Oficinales. Colegio Oficial de Farmacuticos y Bioqumicos de la Capital Federal. Octubre 2001 Vila Jato, Jos Luis. Tecnologa Farmacutica. Ed. Sntesis, Madrid, 1997.

29

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

30

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

31

Tesinas

Aportes a la formulacin magistral.

32