UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

UNIDAD DE SEGUNDA ESPECIALIZACION ESPECIALIDAD: RADIOLOGIA

FIBROSIS PULMONAR
MONOGRAFIA

DR. ROGER JUAN VERA GUTIERREZ R1: RADIOLOGIA - HBT Tutor: Dr. NELSON KCOM CHE

TRUJILLO PERU -2013

INTRODUCCIN La fibrosis pulmonar idioptica (FPI), la forma ms comn de las neumonas intersticiales idiopticas, es una enfermedad pulmonar crnica, progresiva, irreversible y letal, de causa desconocida. Se produce en personas de mediana edad y adultos de edad avanzada (edad media de diagnstico 66 aos, se limita a los pulmones y se asocia con un patrn histopatolgico o radiolgico tpico de neumona intersticial usual (NIU). La caracterstica histopatolgica principal de la NIU, mejor vista con poco aumento, es el aspecto heterogneo. Se observan reas de fibrosis subpleural y paraseptal y panal de abejas (espacios areos de fibrosis qustica revestidos por epitelio bronquiolar a menudo llenos de mucina y, un nmero variable de clulas inflamatorias) que alternan con zonas de parnquima menos afectado o normal (heterogeneidad espacial). En el fondo de los depsitos de colgeno se hallan pequeas reas de fibrosis activa (focos de fibroblastos) que reflejan la heterogeneidad temporal del proceso patolgico e indican las actividades actuales. En general, la inflamacin es leve y consiste en un infiltrado intersticial linfoplasmocitario desigual. Los signos de la tomografa computarizada (TC) de alta resolucin representan el patrn de la NIU, caracterizado por opacidades reticulares a menudo asociadas con bronquiectasias de traccin, con poca o ninguna opacificacin en vidrio esmerilado. Es comn la presencia de lesiones subpleurales en panal de abejas, con espacios areos qusticos agrupados con paredes bien definidas (por lo general de 310 mm de dimetro). La presencia de estas lesiones es fundamental para hacer un diagnstico definitivo. Los pacientes con FPI generalmente solicitan atencin mdica porque sufren disnea de esfuerzo y tos crnicas y progresivas. La auscultacin pulmonar halla con frecuencia estertores crepitantes inspiratorios bibasales; se constatan dedos en palillo de tambor. La historia natural de la FPI se caracteriza por ser un trastorno pulmonar estable o lentamente progresivo, patrn que siguen la mayora de los pacientes. Sin embargo, los ltimos hallazgos indican que la FPI es un grupo heterogneo enfermedades y se estn describiendo nuevos fenotipos clnicos con distintos patrones de supervivencia.

Los mecanismos patognicos no estn claros, pero cada vez hay ms evidencia que indica que la enfermedad es el resultado de un comportamiento anormal de las clulas del epitelio alveolar que provoca la migracin, la proliferacin y la activacin de las clulas del mesnquima, con la formacin de focos de fibroblastos y miofibroblastos. Los miofibroblastos activados secretan cantidades exageradas de molculas de la matriz extracelular con la destruccin posterior de la arquitectura pulmonar. EPIDEMIOLOGA Y FACTORES DE RIESGO La incidencia anual de la FPI est aumentando y se estima de 4,6 a 16,3 por 100.000 personas, con una prevalencia de 13 a 20 casos cada 100 000. La enfermedad predomina

ms en los hombres (1,5-1,7:1) y su frecuencia aumenta con la edad. Los factores de riesgo ambientales importantes son el tabaquismo y la exposicin al polvo de metales y madera. La transmisin gentica se produce en alrededor de 0,5-3,7% de los pacientes con FPI, aunque esta frecuencia puede ser mayor en las familias afectadas con un patrn de transmisin vertical autosmico dominante con reduccin de la penetrancia. En general, los casos familiares de FPI se pierden. Todava falta definir el efecto sobre la evolucin clnica de la FPI de varias condiciones comrbidas - obesidad, diabetes mellitas, reflujo gastroesofgico, hipertensin pulmonar, apnea obstructiva del sueo, enfermedad arterial coronaria, y enfisema. DIAGNSTICO El diagnstico de las neumonas intersticiales crnicas requiere de una integracin de las caractersticas clnicas, tomogrficas y patolgicas. Estas entidades clnico patolgicas tienen una apariencia en la histologa que se denomina patrn histopatolgico. Para la IPF, este patrn histopatolgico es la neumona intersticial usual (UIP). El diagnstico de FPI a menudo requiere el enfoque multidisciplinario de neumlogos, radilogos y anatomopatlogos especializados en el campo de las enfermedades pulmonares intersticiales. Un patrn indicativo de NIU en la TC de alta resolucin o el tejido pulmonar obtenido por biopsia quirrgica del pulmn es crucial para el diagnstico final. Los diagnsticos diferenciales principales son, en primer lugar, la neumona intersticial inespecfica fibrtica seguido por el de otras formas de neumonas intersticiales idiopticas y enfermedades intersticiales pulmonares ocupacionales o ambientales, enfermedades sistmicas y frmacos. Se recomienda la evaluacin serolgica de las enfermedades del tejido conjuntivo, incluso en ausencia de signos o sntomas de ellas. Todava no se cuenta con biomarcadores fiables de muestras de sangre o del lquido del lavado broncoalveolar que podran ser tiles para el diagnstico diferencial o la prediccin de los resultados. El diagnstico definitivo de la IPF incluye el diagnstico histolgico de la NIU y lo siguiente:

1. Exclusin de causas conocidas de enfermedad intersticial como toxicidad por drogas, exposicin ocupacional y enfermedad del colgeno. 2. Pruebas de funcin pulmonar con evidencia de restriccin (reduccin de la capacidad vital frecuentemente con aumento de la relacin VEF1/CVF) y/o alteracin del intercambio gaseoso (aumento de la P(A-a)O2 en reposo o en ejercicio o disminucin de la capacidad de difusin de monxido de carbono) 3. Anormalidades compatibles con diagnostico en la radiografa o la TAC de trax En presencia de los criterios mayores y al menos tres criterios menores que sugiere el diagnostico de IPF podra no requerirse una biopsia pulmonar (toracotoma o torascocopa) (Tabla 1).

Historia clnica y examen fsico: Esta enfermedad ocurre usualmente en hombres mayores de 50 aos con un cuadro insidioso de disnea, que es el sntoma predominante y tos que puede ser seca o con produccin de esputo mucoide. Al examen fsico, en la mayora de pacientes (80%) se encuentran estertores finos inspiratorios bibasales, los cuales aumentan al progresar la enfermedad. Otros hallazgos son hipocratismo digital (25-70%) y en fases tardas cianosis y signos de cor pulmonale. No se observa compromiso extrapulmonar, aunque es frecuente la prdida de peso, el malestar y la fatigabilidad. Laboratorio: No hay exmenes especfiFenotipos clnicos y pronstico La FPI tiene un curso clnico heterogneo, y los pacientes tienen una supervivencia media de 2,5-3,5 aos a partir del diagnstico. Se han definido fenotipos clnicos con

distintos patrones de comorbilidades y supervivencia. El peor pronstico se asocia con la edad (>70 aos), el antecedente de tabaquismo, un ndice de masa corporal bajo, el deterioro fisiolgico grave, la gran extensin radiolgica de la enfermedad y la hipertensin pulmonar. Evolucin estable o lentamente progresiva Muchos pacientes con FPI tienen una evolucin clnica relativamente lenta y por lo general consultan al mdico meses o aos despus del comienzo de los sntomas (tos y disnea progresivas). En la presentacin, los pacientes tienen disminucin del volumen y la capacidad pulmonar, con hipoxemia en reposo que empeora con el ejercicio. En los grupos de placebo de los grandes ensayos clnicos, la tasa media anual de disminucin de la capacidad vital forzada oscila entre 0,13 y 0,21L. Evolucin acelerada Un subgrupo de pacientes, los fumadores de cigarrillos, en su mayora hombres, tienen un curso rpidamente progresivo con una supervivencia ms corta; esta variante es conocida como FPI acelerada. En estos casos, la seal de transcripcin indica la regulacin hacia arriba de varias vas funcionales, que en su mayora operan en los dominios epiteliales y mesenquimales alveolares. La FPI acelerada se diferencia de la FPI tpica de progresin lenta en el curso clnico y el perfil de transcripcin, a pesar de que en el momento del diagnstico tienen una funcin pulmonar y signos en la radiografa de trax similares. Exacerbacin aguda La exacerbacin aguda de la FPI est definida por el deterioro rpido en ausencia de infeccin, insuficiencia cardiaca, embolia pulmonar u otra causa identificada. El diagnstico se realiza mediante una combinacin de signos clnicos (empeoramiento e la disnea a los pocos das o semanas), hallazgos fisiolgicos (reduccin severa de la PaO2 en la sangre arterial) y radiogrficos (imgenes en vidrio esmerilado bilaterales y consolidacin en superposicin con un patrn tpico de NIU en la TC de alta resolucin). Se estima que las exacerbaciones agudas de la FPI se presentan en el 5-20% de los casos.

Los pacientes con esta exacerbacin aguda evolucionan mal, con una mortalidad superior al 60% durante la internacin hospitalaria, y entre los que sobreviven hay una mortalidad >90% a los 6 meses despus del alta. Durante los periodos de exacerbacin se ha detectado el virus Torque Teno en el 27% de los casos de FPI. Morfolgicamente, se puede observar dao alveolar difuso superpuesto a las caractersticas tpicas de la NIU. Los mecanismos patognicos son desconocidos pero se ha informado la presencia de apoptosis epitelial durante los periodos de exacerbacin aguda. Durante las exacerbaciones agudas podran estar en juego esas clulas porque su nmero aumenta y vuelve a los niveles anteriores a la exacerbacin cuando el paciente se recupera. Fibrosis pulmonar y otros trastornos pulmonares El diagnstico de fibrosis pulmonar combinada con enfisema se basa en la TC de alta resolucin que muestra lesiones enfisematosas en los lbulos superiores y lesiones similares a las de la NIU en los lbulos inferiores. Si la fibrosis pulmonar combinada con enfisema es una condicin clnica distinta, un fenotipo clnico de FIP diferente en los fumadores, especialmente los grandes fumadores, o corresponde a dos enfermedades paralelas distintas, todava no ha quedado establecido. Estos pacientes desarrollan hipertensin arterial pulmonar temprana y grave y tienen menor supervivencia comparados con los pacientes con FPI sin enfisema. La fibrosis pulmonar combinada y la hipertensin pulmonar tienen un efecto pronstico negativo en los pacientes con FPI y se asocia con baja capacidad de difusin del monxido de carbono, menor distancia en la caminata de 6 minutos, desaturacin durante el ejercicio y aumento del riesgo de muerte. El carcinoma broncognico es comn en los pacientes con FPI (9,8-38%) pero el mecanismo se desconoce. Sin embargo, hay una asociacin con el tabaquismo; la mayora de los cnceres de pulmn en los pacientes con fibrosis pulmonar combinada y cncer estn en las zonas perifricas con fibrosis y anomalas epiteliales graves, lo que implica que el proceso fibrtico es el mismo que en la patognesis del cncer de pulmn. Laboratorio: No hay exmenes especficos de esta entidad. Puede observarse eritrocitosis, elevacin de la VSG, la deshidrogenasa lctica (LDH) e

hipergamaglobulinema. Se pueden encontraren el 10-20% de los pacientes ttulos bajos de ANAS y factor reumatoide. Radiografa del trax: La radiografa de trax simple contina siendo importante para el diagnstico, caracterizacin y seguimiento de los pacientes con enfermedad intersticial. Entre el 7090% de los pacientes con enfermedad intersticial diagnosticada histopatolgicamente tienen una placa del trax anormal e incluso, en algunos pacientes puede haber anormalidades radiolgicas antes de la aparicin de sntomas o de anormalidades fisiolgicas. Las limitaciones son su baja sensibilidad en enfermedad temprana por lo que una radiografa normal no descarta enfermedad intersticial. En el seguimiento de las enfermedades intersticiales, la perdida de volumen un indicativo de progresin de la enfermedad restrictiva o de la debilidad muscular respiratoria. Lo ms caracterstico es la presencia de infiltrados reticulares perifricos de predominio en las bases pulmonares. Estos infiltrados son usualmente bilaterales y simtricos y estn asociados a disminucin del volumen pulmonar. El diagnstico diferencial es con la asbestosis y las enfermedades del colgeno (esclerodermia, o artritis reumatoide). La presencia de infiltrados alveolares o adenomegalias mediastinales sugieren otros diagnsticos.

Tomografa computadorizada de trax de alta resolucin: Permite visualizar con mejor detalle las estructuras pulmonares como pequeos vaso y bronquios y los septos interlobulillares. Es muy til en el diagnstico diferencial ya que permite hacer nfasis en la distribucin anatmica y reconoce ms claramente el patrn radiolgico de la enfermedad. Algunas caractersticas de la localizacin de los infiltrados en la TAC son tiles para el diagnstico diferencial. En la IPF se observan infiltrados reticulares en parches de localizacin subpleural y de predominio en las bases. Puede observarse vidrio esmerilado pero en extensin limitada. La presencia de esta anormalidad en ms de un 30% del pulmn sugiere otras entidades como la neumona intersticial descamativa (DIP). En pacientes con compromiso avanzado se observan bronquiectasias y bronquioloectasias de traccin y panal de abejas subpleural. No es claro el papel del vidrio esmerilado como predictor de actividad de la enfermedad.

Tomografa axial computarizada torcica de alta resolucin, donde se observan engrosamiento de las paredes bronquiolares, imgenes reticulares peribroncovasculares e imgenes en vidrio deslustrado.

Pruebas de funcin pulmonar: La mayor anormalidad fisiolgica es la alteracin ventilatoria restrictiva por el desplazamiento de la curva de presin volumen haca abajo y hacia la derecha en comparacin con la de los sujetos normales. Hay una disminucin de la distensibilidad pulmonar la cual es explicada por varios mecanismos: Perdida del volumen pulmonar (el ms importante), disminucin de la distensibilidad alveolar, reduccin del tamao alveolar, cambio en las propiedades elsticas del pulmn y aumento de la tensin superficial secundaria a anormalidades del surfactante. Estas anormalidades funcionales son tpicas en la enfermedad pulmonar intersticial difusa, pero no son especficas de ninguna enfermedad en particular. Las principales aplicaciones de las pruebas de funcin pulmonar son: Diagnstico, determinacin de la severidad de la enfermedad, establecimiento del pronstico, monitorizacin de la respuesta al tratamiento y monitorizacin de la progresin de la enfermedad. Volmenes pulmonares y flujos. La alteracin ventilatoria tpica es de tipo restrictivo con disminucin de la capacidad pulmonar total (CPT) y de la capacidad vital (CV). La capacidad residual funcional aunque tambin esta disminuida, lo es en menor proporcin que la CV. La CPT es usualmente menos afectada debido a la preservacin de la fuerza muscular respiratoria y del retroceso elstico de la pared del trax, mecanismos que determinan este volumen. Usualmente el volumen residual (VR) se encuentra preservado determinado que la relacin VR/CPT este normal o aumentada. La no disminucin del VR se podra explicar por coexistencia de enfermedad de la va area pequea (asociada a la enfermedad o al tabaco). La relacin VEF1/CVF y los flujos espiratorios (ej, FEF25-75) en general se encuentran conservados descartando alteracin obstructiva. Se pueden presentar en ocasiones patrones funcionales atpicos con preservacin de volmenes pulmonares en pacientes fumadores. Intercambio gaseoso, difusin de monxido de carbono y ejercicio. En los gases arteriales es caracterstico la presencia de hipoxemia y aumento de la diferencia alveolo arterial de oxgeno con niveles de PaCO2 dentro de rango normal. Tpicamente la difusin de monxido de carbono se encuentra reducida en estos pacientes. Los mecanismos involucrados en la alteracin del intercambio gaseoso son la alteracin en la difusin, el corto circuito de derecha a izquierda y en mayor grado a la alteracin en

la relacin ventilacin perfusin debido a la distribucin de la enfermedad en parches con distribucin no uniforme de la ventilacin. Durante el ejercicio se hace ms evidente la hipoxemia y se observan otras anormalidades como la reduccin del consumo de oxgeno mximo, la disminucin de la reserva respiratoria, la presencia de un patrn respiratorio con altas frecuencias respiratorias y volmenes corrientes bajos y mayor disnea a trabajo submximo. Broncoscopia y BAL: El lavado broncoalveolar tiene limitada utilidad diagnostica. Su principal uso es como herramienta para descartar otras patologas como malignidad, infeccin, sarcoidosis, neumona eosinoflica e histiocitosis X. No es claro el valor del conteo celular como seguimiento de la enfermad o el conteo alto de linfocitos como marcador pronostico favorable de la enfermedad. Biopsia pulmonar: La biopsia pulmonar abierta o por toracoscopia es la mejor forma de obtencin de muestras para patologa por lo que se recomienda en pacientes con sospecha clnica y sin contraindicaciones para ciruga. Es particularmente importante en pacientes con caractersticas clnicas, radiolgica o funcionales atpicas por la mayor probabilidad de encontrar patrones histolgicos diferentes a la NIU con el consiguiente cambio de enfoque clnico, tratamiento y pronstico. Las biopsias transbronquiales son de poca utilidad diagnostica. Pueden no confirmar el diagnostico de NIU o por su tamao incapaces de determinar el grado de fibrosis o inflamacin. De otra forma podran servir para la exclusin de otras enfermedades. El patrn histolgico de UIP no es especfico de la fibrosis idioptica (tabla 2).

Biopsia pulmonar: fibrosis peribronquiolar. (Tincin de tricrmico de Masson, x400.

El pulmn en panal de abejas indica enfermedad irreversible y terminal. En este patrn histolgico hay disrupcin de la arquitectura del pulmn por tejido fibroso y formacin de quistes sin capacidad de intercambio gaseoso. PATOGNESIS Desde la enfermedad inflamatoria hasta la enfermedad por alteracin epitelial La inflamacin tiene un papel fundamental en la mayora de las enfermedades intersticiales del pulmn y, si es crnica, evoluciona a la fibrosis. Sin embargo, con la redefinicin de FPI como una enfermedad distinta caracterizada por un patrn tpico de NIU, la reaccin fibrtica progresiva de la FPI se asocia con un proceso activado por los fibroblastos dependientes del epitelio y una escasa respuesta al tratamiento con antiinflamatorios. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes, la desregulacin de los mecanismos inmunes adaptativos y la inflamacin posterior podran representar un papel en el comienzo o la progresin de la enfermedad. Por lo tanto, la fibrosis pulmonar epitelial podra tener al menos dos rutas celulares diferentes - la va inflamatoria y la va epitelial, las que podran dar lugar a la fibrosis pulmonar (Fig 01)

Fig 01: Mecanismos importantes en la Resolucin del sndrome de distrs respiratorio agudo. En el lado izquierdo del alvolo, el epitelio alveolar est siendo repoblado por la proliferacin y diferenciacin de las clulas alveolares de tipo II. La reabsorcin del lquido edematoso alveolar se muestra en la base de los alvolos mediante la bomba sodio-potasio (Na + / K +-ATPasa); las vas de referencia para el transporte de cloruro an no estn claros. Las protenas solubles probablemente se eliminan principalmente por difusin y en segundo lugar por endocitosis por las clulas epiteliales alveolares mientras que los macrfagos eliminan las protenas insolubles y neutrfilos apoptticos por fagocitosis. En el lado derecho del alvolo, se muestra la remodelacin gradual y la resolucin del tejido intraalveolar y la fibrosis.

Lesiones epiteliales y activacin: interacciones genticas y ambientales Varios factores ambientales pueden contribuir a las lesiones epiteliales y la apoptosis, como el tabaquismo y la microaspiracin crnica silenciosa. Por otra parte, la infeccin viral crnica, principalmente por el virus herpes, podra contribuir a la patognesis de la FPI.

No hay factores genticos asociados consistentemente con la FPI espordica. En algunos casos familiares de fibrosis pulmonar que tienen mutaciones en la protena surfactante C aparecen alteraciones en la respuesta de la protena no plegada, una protena hidrofbica expresada exclusivamente por clulas alveolares epiteliales activadas tipo II (CEA II), activadas en forma aberrante. El cambio de sentido o las mutaciones en la delecin corta de esta protena provocan la produccin de protenas mal plegadas, que, al acumularse o agruparse en complejos pueden causar la lesin de las clulas epiteliales. Un polimorfismo comn en la regin promotora del gen de la mucina 5B (MUC5B) se asocia con la neumona intersticial familiar y la FP espordica. El estudio del genoma de 6 familias con FPI familiar mostr un haplotipo compartido en el cromosoma 4q31, que fue significativamente ms frecuente en los pacientes que en los controles de la poblacin. Este haplotipo albergaba ELMOD2, un gen expresado en el pulmn, pero cuya expresin es significativamente menor en el pulmn de la FPI, comparado con la de los pulmones sanos. El ELMOD2 es esencial para los procesos celulares y podra tener un efecto antiviral en las CEA. Tambin se han identificado mutaciones de la telomerasa. A pesar de la lesin epitelial y la apoptosis, hay un aumento del nmero de neumocitos tipo II hiperplsicos e hipertrficos, una caracterstica notable de los pulmones afectados por la FPI. Por otra parte, se observan clulas epiteliales grandes y alargadas o atenuados. Tambin se ha informado la presencia de epitelio tipo bronquiolar y de metaplasia escamosa revistiendo las lesiones en panal de abejas. Las clulas epiteliales son muy activas, lo que lleva a la desregulacin del proceso de reparacin que parece estar perpetuamente activado, incluso en ausencia del estmulo primario. Nuevas pruebas indican que la desregulacin de algunas vas embriolgicas podra explicar el comportamiento anormal del CEA y tal vez de los fibroblastos. Los Ligandos Wnt forman una gran familia que secreta glucoprotenas esenciales para los procesos morfogenticos. Los resultados de varios estudios indican que el epitelio alveolar y los fibroblastos expresan en exceso a miembros de la va Wnt/Wg en los pulmones de la FPI. Por otra parte, hay una gran acumulacin nuclear de catenina en las CEA y los fibroblastos, lo que sugiere que en ambos tipos celulares la va Wnt-catenina est activada.

El gen homlogo de la fosfatasa y la tensina (PTEN) es crucial para el desarrollo. En los adultos, participa en la regulacin de los procesos fisiolgicos tales como la polaridad, la proliferacin, y la apoptosis de las clulas. En los pacientes con FPI, la expresin de PTEN est regulada hacia abajo en los miofibroblastos dentro de los focos fibroblstcios, lo que podra explicar su supuesta resistencia a la apoptosis. La interaccin de la integrina 1-colgeno en los fibroblastos normales activa al PTEN, que es tambin un regulador negativo del crecimiento, mientras que el mecanismo de retroalimentacin negativo es defectuoso en los fibroblastos de la FPI. El gen sonic hedgehog (Shh) es un morfogen esencial para la definicin de los patrones durante la embriognesis. Este ligando del desarrollo permite que las clulas evadan la apoptosis y la detencin del ciclo celular, favoreciendo la proliferacin. En los pulmones afectados por la FPI hay una fuerte expresin de Shh, principalmente en las clulas epiteliales que recubren los quistes de la lesin en panal de abejas. Las protenas morfogenticas seas pertenecen a la superfamilia del factor de transformacin del crecimiento (TGF ) y tienen un papel esencial en el estado embrionario y el desarrollo posnatal. En los adultos, la reactivacin de la expresin de los antagonistas de la protena morfogentica sea puede contribuir a la progresin de algunas enfermedades crnicas degenerativas. Se ha informado que en los fibroblastos de los pulmones de la FPI existe un aumento de la expresin de gremlina, un fuente antagonista de una protena morfogentica sea. El aumento de las concentraciones de gremlina podra atenuar la fosforilacin mediada por la sealizacin de la protena morfogentica sea en los pulmones, dando lugar a la transicin epitelio-mesnquima inducida por el TGF1 y a la disminucin de la apoptosis de los miofibroblastos. Efectos profibrticos de las CEA en forma aberrante en el microambiente pulmonar Un proceso patolgico importante en la FPI es la activacin de la cascada de la coagulacin, que tiene varios efectos profibrticos. En la FPI, el complejo de factores tisulares-factor VIIa-Factor X se forma en el epitelio alveolar, permitiendo la activacin del factor X que a su vez estimula los fibroblastos en las regiones fibrticas

subyacentes. La matriz provisional, formada por fibrina y fibronectina, podra estimular la transicin epitelio-mesnquima, incluso en ausencia de TGF1. Por otra parte, la trombina y el factor X activados inducen la diferenciacin de los fibroblastos pulmonares a miofibroblastos a travs de la va del receptor 1 activado por la proteasa. Estos hallazgos proporcionan pruebas convincentes de que en la FPI se activa la sealizacin procoagulante y que la funcin de la fibrinlisis alveolar deficiente, causada principalmente por las clulas epiteliales, representa un papel importante en la respuesta fibrtica del pulmn. En los tejidos daados, los fibroblastos se activan y diferencian en miofibroblastos, los cuales son clulas contrctiles especializadas con mayor potencial profibrtico que los fibroblastos. En los focos fibroblsticos, estas clulas provocan el depsito exagerado de matriz extracelular, que es el sello distintivo del proceso de cicatrizacin que conduce a la destruccin de la arquitectura pulmonar. Se desconoce el origen de los fibroblastos y los miofibroblastos y las razones por las cuales en la FPI se organizan en focos morfolgicamente distintos. Hay muchas pruebas de que las CEA son la fuente principal de los mediadores que funcionan como factores quimiotcticos o mitgenos de las clulas del mesnquima, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de necrosis tumoral (TGF ) y la endotelina 1. Estos factores probablemente contribuyen sobre todo a la migracin, la proliferacin y la diferenciacin de las clulas del mesnquima. Hay un influjo de circulacin de fibrocitos en los pulmones de la FPI, los que constituyen una subpoblacin particular de leucocitos caracterizados porque expresan marcadores de clulas hematopoyticas (CD45, CD34) y mesenquimales (colgeno I, fibronectina). La mayora de los fibrocitos circulantes expresan el receptor de quimiocinas CXCR4, lo que sugiere que el eje CXCR4-CXCL12 es crucial para el traslado en los pulmones de la FPI. Las CEA de estos pacientes expresan gran cantidad de CXCL12, lo que probablemente constituye el gradiente quimiotctico necesario para el trfico de fibrocitos positivos para CXCR4. El epitelio podra contribuir directamente a la expansin de la poblacin de fibroblastos y miofibroblastos a travs de la transicin epitelio-mesnquima. En este proceso, las clulas epiteliales adquieren propiedades mesenquimticas por las cuales aumentan su

capacidad para moverse y sintetizar matriz intersticial. En la FPI, las clulas mesenquimticas locales, los fibrocitos circulantes y la transicin epitelio-mesnquima participan en la expansin de los fibroblastos y los miofibroblastos. Sin embargo, no se sabe en qu medida participa cada uno en el inicio o la perpetuacin de la enfermedad. Diferenciacin de los fibroblastos en miofibroblastos En esta diferenciacin intervienen 3 factores principales: la tensin mecnica (que induce la diferenciacin de los protomiofibroblastos), el aumento local de la actividad del TGF1 y la presencia de protenas especializadas de la matriz. Los miofibroblastos causan una acumulacin adicional exagerada de matriz celular (fibrosis) y contribuyen a la interrupcin de la membrana basal y la muerte de las clulas epiteliales. La eliminacin de los miofibroblastos por la apoptosis es esencial durante el proceso normal de cicatrizacin, que no parece producirse en los focos fibroblsticos de la FPI. Las seales del microambiente como el TGF1 y la endotelina 1 (en su mayora sintetizados por las CEA en la FPI) podran promover la resistencia a la apoptosis de los fibroblastos a travs de las vas de sealizacin que involucran PI3K/AKT. Sin embargo, no hay evidencia convincente de que la reduccin de la susceptibilidad a la apoptosis ocasiones la persistencia de los miofibroblastos in vivo. Por otra parte, se desconocen las razones por las cuales aparentemente los fibroblastos y los miofibroblastos sobreviven mientras que las clulas epiteliales mueren dentro del mismo microentorno. Una explicacin posible sera la deficiencia de prostaglandina E2 que se observa en la FPI, que aumenta la sensibilidad de las CEA a la apoptosis pero la disminuye en los fibroblastos. Ausencia de neumocitos tipo I Las CEA tipo I cubren ms del 90% de la superficie alveolar en la periferia del pulmn, y la interconexin con los capilares pulmonares proporciona una superficie fcilmente permeable para los gases. Los pacientes con FPI tienen una importante prdida de neumocitos tipo I, aunque el efecto putativo de este proceso patolgico en la respuesta fibrtica no est claro. Por otra parte, la transdiferenciacin de los neumocitos tipo II en neumocitos tipo I, imprescindible para volver a establecer un epitelio alveolar funcional,

est profundamente alterada en la FPI, debido a las anormalidades severas de la matriz extracelular y la membrana basal del epitelio interrumpida. La prdida de las CEA tipo I podra provocar la reduccin de algunas molculas antifibrticas importantes (por ej. la caveolina-1). Sin embargo, no se sabe si en la patognesis de la FPI est involucrada la disminucin de las concentraciones de

caveolina-1, especficamente atribuible a la prdida de los neumocitos tipo I. Por otra parte, el receptor de los productos finales de la glicacin avanzada (RPFGA) tambin est disminuido en la FPI. El RPFGA es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas de los receptores de la superficie celular que son altamente expresados por las CEA tipo I normales. La prdida de este receptor podra resultar en una disminucin de la unin de las CEA tipo I a la membrana basal, lo que impide la correcta reepitelizacin de los alvolos durante la fibrognesis. Metaloproteinasas de la matriz y remodelacin pulmonar anormal Entre los genes mayormente expresados en la FPI estn las metaloproteinasas 7 (MMP7), MMP1 y MMP2 pero tambin se han reportado otras MMP en el lquido del lavado broncoalveolar (MMP3, MMP8 y MMP9) o se han localizado mediante tcnicas de inmunohistoqumica (por ej., MMP de membrana). La mayora de estas MMP se localizan en las CEA, pero pocas estn en los focos fibroblsticos. La MMP1 se localiza principalmente en el epitelio y est casi ausente en el compartimiento intersticial, donde se acumula el colgeno. La MMP7 y la osteopontina interactan para afectar el fenotipo de la FPI (por ej., MMP7 es inducida por la osteopontina y la osteopontina tambin se escinde y es activada por la MMP7). Tanto la MMP1 como la MMP7 facilitan la migracin de las clulas epiteliales, reduciendo la afinidad de la integrina 21. El aumento de la expresin de MMP1 podra estar en parte asociado a dos polimorfismos del gen que afecta la capacidad de respuesta a la transcripcin. Las concentraciones de MMP2 estn aumentadas tanto en las CEA alveolares como bronquiolares y en los focos fibroblsticos. Los principales activadores de la proMMP2 son miembros de la familia MMP de la membrana que tambin se expresa fuertemente en los pulmones de la FPI. Por lo tanto, la mayor cantidad de MMP2 activa podra ser atribuida a la accin de estas enzimas. La MMP9

tambin est elevada en la FPI, y un aumento de su forma activa en el lavado broncoalveolar se asocia con un fenotipo clnico acelerado. Angiognesis y remodelacin vascular La neovascularizacin es un proceso fundamental en el tejido de reparacin despus de una lesin y depende del equilibrio entre diversos factores, principalmente las quimiocinas que promueven o inhiben la angiognesis. No se conoce cul es el papel de la angiognesis el pulmn de la fibrosis pulmonar. En los pulmones se produce una remodelacin vascular aberrante, pero las reas fibrticas tienen menos vasos sanguneos mientras que el tejido de las zonas no fibrticas est muy vascularizado. Casi no hay capilares dentro de los focos fibroblsticos, lo que indica que el proceso fibrtico en la FPI no necesita la neovascularizacin. Por lo tanto, en ciertas configuraciones patolgicas, el aumento de la angiognesis parece tener un papel fibrognico mientras que en otras, la angiognesis favorece la fibrosis. Procesos que vinculan el envejecimiento con la FPI Los mecanismos que vinculan el envejecimiento con la FPI se desconocen. En general, la TC de alta resolucin muestra signos en los individuos asintomticos mayores (75 aos) pero no en los ms jvenes. Un posible mecanismo est relacionado con un acortamiento acelerado de los telmeros, los que en cada divisin celular se acortan al alcanzar una longitud crtica, luego activan un sitio dependiente de p53 que conduce a la apoptosis o senescencia replicativa. Se cree que los telmeros cortos comprometen la replicacin de las clulas progenitoras que se quedan en los tejidos despus de la lesin. Las personas podran estar en mayor riesgo de desarrollar FPI. Algunos pacientes con otras formas de FPI tambin tienen telmeros acortados, aumentando la posibilidad de mecanismos compartidos. Sin embargo, el acortamiento de los telmeros tambin se observa en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, otra enfermedad relacionada con la edad pero completamente diferente. Por otra parte, se ha observado que los ratones con deficiencia de telomerasa que tienen un acortamiento secuencial espontneo de los telmeros desarrollan lesiones enfisematosas.

Las CEA de esos ratones activan la va de la respuesta al estrs y la apaptosis espontnea, indicando que el acortamiento de los telmeros provoca dao de las clulas epiteliales pero la consecuencia es el enfisema y no la fibrosis. Adicionalmente, en el enfisema humano tambin se ha observado apoptosis epitelial alveolar. No obstante, el cambio en la poblacin total en la distribucin de los telmeros sugiere que el acortamiento de los telmeros puede ser un cofactor patgeno para la FPI. El envejecimiento tambin se asocia con el aumento del estrs oxidativo como resultado del desequilibrio entre los prooxidantes (especies de O2 reactivo y nitrgeno) y antioxidantes (por ej., superxido dismutasa, glutatin). Las consecuencias son el dao directo del ADN, la oxidacin de los cidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares y la inactivacin de las enzimas. El estrs oxidativo excesivo tiene varios efectos nocivos que pueden contribuir a la patognesis de la FPI, incluyendo la activacin de vas de la va de sealizacin redox-sensible, los cambios en la expresin de citocinas o quimiocinas, la modificacin del balance las proteasas o antiproteasas, la induccin de la apoptosis y la activacin de los fibroblastos. Los procesos epigenticos incluyen alteraciones transmisibles en la expresin gentica causadas por otros mecanismos diferentes de los cambios en la secuencia del ADN, y estos procesos son esenciales para el normal desarrollo y mantenimiento de los patrones de expresin de los genes titulares especficos. Los mecanismos epigenticos ms comunes son la metilacin del ADN, las modificaciones postraduccin de las histonas y los efectos de transcripcin de las molculas no codificantes del ARN, como la microRNA. En los ancianos (>65 aos) hay una prdida progresiva de la metilacin del ADN en elementos repetitivos dispersos de todo el genoma que parece ser proporcional a la expectativa de vida. En el inicio y la progresin del cncer interviene una reprogramacin aberrante del epigenoma. Los cambios epigenticos contribuyen al comportamiento agresivo de los fibroblastos en la FPI. Thy1, un receptor que inhibe la diferenciacin de los fibroblastos en miofibroblastos y que disminuye la actividad fibrognica, no se expresa en los focos fibroblsticos in vivo. La prdida de este receptor ocurre por el silenciamiento epigentico secundario a la hipermetilacin de la islas de citosina-guanina en el promotor del gen. En comparacin

con los fibroblastos normales, los fibroblastos de la FPI expresan menos ciclooxigenasa 2 y sintetizan menos prostaglandina E2, un regulador hacia abajo potente de la activacin de los fibroblastos. La menor expresin de ciclooxigenasa-2 en los fibroblastos de la FPI parece estar causada por anormalidades epigenticas de la acetilacin de las histonas que inhibe los factores de transcripcin activados de la unin al promotor 2 de la ciclooxigenasa. Los microARN son reguladores postranscripcin que se unen a secuencias especficas, bloqueando la traduccin o causando la degradacin del ARN mensajero diana, lo que resulta en el silenciamiento de los genes. Las microARN probablemente controlan a la mayora de las rutas y redes biolgicas. Durante el envejecimiento, la desregulacin de la expresin de las microRNA se produce generalmente en grupos, lo que indica que las acciones podran estar transcripcin comunes. La disrupcin de estas alianzas vitales dependientes de la edad podra contribuir al desarrollo de las enfermedades en las personas de edad avanzada. Como ejemplo, la regulacin negativa de algunas micro ARN (miR1, mirR30), junto con la regulacin hacia arriba de otras (miR20a, miR21) son frecuentes en los pacientes con hipertrofia cardiaca y arteriosclerosis coronaria. Las microARN se expresan en la FPI en forma diferente que en los pulmones normales, con una disminucin significativa de microARN let-7d. La inhibicin de let-7d in vitro indujo la transicin epiteliomesnquima mientras que la inhibicin in vivo caus fibrosis alveolar septal. Del mismo modo, en la FPI, los pulmones tienen una regulacin hacia arriba de la miR21 y una regulacin hacia abajo de la miR29, principalmente localizadas en los miofibroblastos. El aumento de los niveles de miR21 promovi la actividad fibrognica de TGF1 en los fibroblastos, mientras que la regulacin hacia debajo de miR-21 atenu esta actividad. Por el contrario, los niveles de miR29 se correlacionan inversamente con la expresin de varios genes profibrticos diana y con la gravedad de la fibrosis. Por lo tanto, la desregulacin epigentica que influye en el fenotipo del envejecimiento podra aumentar el riesgo de desarrollar FPI si se alcanza un umbral crucial de epimutaciones. funcionalmente coordinadas juntas por los reguladores de

ENFOQUES TERAPUTICOS En los ensayos clnicos de nuevos frmacos (etanercept, IFNx, bosentan, mesilato de imatinib) en pacientes con FPI con deterioro funcional leve a moderado no se han observado beneficios significativos. En general, los pacientes con FPI con deterioro funcional moderado a grave y comorbilidades asociadas (hipertensin pulmonar) han sido excluidos de los ensayos. En consecuencia, muchos pacientes atendidos en la prctica clnica no han sido estudiados. Estn en desarrollo vario ensayos clnicos. Con varias terapias nuevas, hay evidencia que sugiere beneficiosos clnicos en pacientes con FPI. La N-acetilcistena, un antioxidante que se utiliza combinado con prednisona y azatioprina, reduce la tasa de disminucin de la capacidad vital forzada y la capacidad de difusin del monxido de carbono despus de 12 meses de tratamiento. Sin embargo, los cambios observados son de significado clnico incierto. La pirfenidona, una compuesto nuevo que inhibe el TGF in vitro, disminuy la tasa de declinacin de la capacidad vital y aument el tiempo de supervivencia libre de progresin. Los datos combinados de 2 ensayos de FPI simultneos en fase 3 (CAPACITY1 y 2) indican que la variacin media de la capacidad vital forzada y la distancia en la caminata de 6 minutos disminuyeron en el grupo tratado con pirfenidona. En un ensayo no ciego de FPI, los pacientes tratados con prednisolona y anticoagulantes (coumadin en pacientes ambulatorios y dalteparina intravenosa al ingresar al hospital) mejoraron la supervivencia global a los 3 aos y la mortalidad asociada con la exacerbacin aguda (63% vs. 35%) disminuy en comparacin con los pacientes tratados con prednisolona sola. Un estudio con warfarina para pacientes con FPI fue suspendido por la elevada posibilidad de que su efecto no fuera muy superior al del placebo Trasplante de pulmn El trasplante de pulmn es el nico tratamiento que prolonga la supervivencia en la FPI avanzada, aunque la supervivencia postrasplante a los 5 aos es de alrededor del 44%. El momento apropiado para remitir al paciente para el trasplante es muy controvertido dado el curso variable de la FPI y la falta de medidas de pronstico validadas. Los pacientes con FPI suelen consultar tarde en el curso de su enfermedad y muchos mueren

antes de recibir un trasplante. Por lo tanto, sera razonable derivar a los pacientes para trasplante apenas realizado el diagnstico. Tratamiento con clulas madre Tanto las clulas embrionarias como las clulas madre derivadas del tejido adulto pueden participar en la regeneracin y reparacin de los rganos de los adultos enfermos, incluyendo los pulmones. El principal problema despus de la lesin es restablecer la integridad y la organizacin funcional de la capa epitelial y las unidades alveolocapilares. Este proceso probablemente se produce durante la reparacin normal por la migracin y la difusin de las clulas progenitoras circulantes vecinas y recin reclutadas que proliferan y se diferencian fenotpicamente para cubrir las superficies desnudas. Las clulas madre mesenquimales son una perspectiva prometedora para la regeneracin tisular. En los ratones con lesin pulmonar por bleomicina, estas clulas emigran al pulmn, adoptan un fenotipo similar al epitelio y reducen la fibrosis. Por otra parte, despus de la inyeccin intratraqueal de bleomicina, las clulas progenitoras epiteliales positivas para prominina 1 CD133 coexpresan marcadores de clulas madre y hematopoyticas y se injertan en los pulmones, se diferencian en neumocitos tipo II y protegen contra la fibrosis inducida por bleomicina. Ms recientemente, en el mismo modelo de ratn se estudi el potencial teraputico de las CEA tipo II derivadas de clulas madre embrionarias humanas. Estas clulas diferenciadas se diferenciaron en neumocitos tipo I y anularon la respuesta inflamatoria y fibrtica. Por desgracia, casi todos los experimentos se han hecho en el modelo de pulmn lesionado por bleomicina, en el que la inflamacin y la fibrosis son escasas y espontneamente reversibles y no representan a la naturaleza progresiva y letal de la FPI. Otra rea de crecimiento de la investigacin es el pulmn de bioingeniera usando tejido pulmonar en el que se cambiaron las clulas naturales por clulas del epitelio pulmonar neonatal y del endotelio microvascular del pulmn. Cuando se trasplantaron, estos pulmones fueron efectivos para el intercambio de oxgeno y del dixido de carbono. Aunque se est lejos de la bioingeniera humana del pulmn, este enfoque es alentador. Otros factores de manejo

Los pacientes con exacerbaciones agudas suelen tratarse con antibiticos de amplio espectro y corticoides. A menudo es necesaria la ventilacin mecnica, pero por lo general no tiene buenos resultados, con una tasa elevada de mortalidad hospitalaria. Entre los pacientes que sobreviven y son dados de alta del hospital, la recurrencia es comn y generalmente fatal. Los pacientes con FPI e hipertensin pulmonar tienen mayor mortalidad. En consecuencia, la terapia contra la hipertensin arterial pulmonar brinda beneficios. El sildenafil, un bloqueante de la fosfodiesterasa 5 en las reas de pulmn bien ventiladas, reduce la resistencia vascular pulmonar y mejora el intercambio gaseoso en los pacientes con fibrosis pulmonar grave. El sildenafil puede mejorar mucho la disnea y la calidad de vida de los pacientes con FPI. Aunque la asociacin patognica potencial entre la microaspiracin crnica y la FPI sigue sin estar clara, hay algunas pruebas que apoyan el manejo del reflujo gastroesofgico. Sin embargo, se necesitan ms estudios para comprobar si el tratamiento agresivo de esta enfermedad crnica es capaz de mejorar o detener su progresin. Teniendo en cuenta la relacin entre el envejecimiento y la FPI, los mdicos deben prestar mayor atencin a las comorbilidades geritricas y al manejo de los sntomas para complementar las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. La rehabilitacin pulmonar, los programas educativos y la formacin de grupos de apoyo pueden ayudar a los pacientes a respirar mejor y realizar a sus actividades de la vida diaria con menos dificultad respiratoria. Para tratar la hipoxemia que tiende a empeorar con el ejercicio suele ser necesaria la oxigenoterapia.

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