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28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos 28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un
regulador clave del metabolismo de los cidos grasos
Para preparar su hibernacin invernal, los osos se alimentan durante el otoo, almacenando el exceso de energa en forma de grasa, concretamente, en forma de triglicridos. Estas reservas energticas mantienen al oso durante la hibernacin. [Agliolo Sanford/Photolibrary.]
omo ya hemos visto, los cidos grasos desempean varias funciones cruciales en los sistemas biolgicos. Por ejemplo, sirven como reserva de combustible, molculas seal y componentes de los lpidos de membrana. Como nuestra dieta satisface nuestras necesidades fisiolgicas de grasas y lpidos, los seres humanos adultos apenas necesitan sintetizar cidos grasos de novo. Sin embargo, muchos tejidos, como el hgado y el tejido adiposo, son capaces de sintetizar cidos grasos y, en determinadas condiciones fisiolgicas, esta sntesis es necesaria. Por ejemplo, la sntesis de cidos grasos es necesaria durante el desarrollo embrionario y, en las glndulas mamarias, durante la lactancia. En el hgado de las personas alcohlicas, la sntesis inapropiada de cidos grasos contribuye a un fallo heptico (p. 4991). La acetil-CoA, el producto final de la degradacin de los cidos grasos, es el precursor de prcticamente todos los cidos grasos. El reto bioqumico consiste en conectar unidades de dos tomos de carbono entre s y reducir los tomos de carbono para formar palmitato, un cido graso C16. Posteriormente, el palmitato sirve como precursor para la sntesis de otros muchos cidos grasos.
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Las reacciones de transporte y escisin se tienen que llevar a cabo ocho veces para suministrar todos los tomos de carbono necesarios para sintetizar palmitato. Adems de ser un precursor para la sntesis de cidos grasos, el citrato acta como molcula seal. Inhibe la fosfofructoquinasa, que controla la velocidad de la gluclisis (p. 288). En el citoplasma, el citrato indica un estado rico en energa, una seal de que no hay necesidad de oxidar glucosa.
CITOPLASMA Acetil-CoA
Citrato
El NADPH que se necesita para la sntesis de cidos grasos procede de varias fuentes
La sntesis de palmitato requiere 14 molculas de NADPH, as como el consumo de ATP. Parte del poder reductor se genera cuando el oxalacetato formado durante la transferencia de grupos acetilo al citoplasma regresa a las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable al oxalacetato. Por tanto, se necesita una serie de reacciones que eviten este problema. En primer lugar, el oxalacetato se reduce a malato por parte del NADH. Esta reaccin est catalizada por una malato deshidrogenasa citoplasmtica.
Oxalacetato
Acetil-CoA
Oxalacetato
Citrato
de cidos grasos requiere la cooperacin de varias rutas metablicas localizadas encompartimentos celulares distintos.
O C H2
O S CoA + ADP + Pi + H+
Malonil-CoA
La sntesis de malonil-CoA es un proceso que consta de dos pasos y est catalizado por la acetil-CoA carboxilasa, la enzima reguladora clave del metabolismo de los cidos grasos.
Biotina Las bacterias que residen en el intestino grueso producen biotina para que la utilice el ser humano. Labiotina tambin se encuentra en una amplia gama de alimentos como hgado, huevos, cereales y nueces. Lainsuficiencia de biotina es rara, pero sus sntomas son letargo, dolor muscular, nuseas y dermatitis. [Fotografa tomada
de Kheng Gkuan Toh/FeaturePics.]
1. La acetil-CoA carboxilasa contiene un grupo prosttico biotina. En el primer paso, se forma un intermediario carboxibiotina a expensas de la hidrlisis de una molcula de ATP.
La sntesis de cidos grasos consta de una serie de reacciones decondensacin, reduccin, deshidratacin y reduccin
El sistema enzimtico que cataliza la sntesis de cidos grasos saturados de cadena larga a partir de acetil-CoA, malonil-CoA y NADPH se denomina cido graso sintasa. De hecho, la sintasa es un complejo formado por distintas enzimas, donde cada una de ellas desempea una funcin diferente en la sntesis de cidos grasos. En bacterias, el complejo enzimtico cataliza todos los pasos de la sntesis de cidos grasos excepto elde activacin (Tabla 28.1). En bacterias, la fase de elongacin de la sntesis de cidos grasos se inicia cuando la acetil-CoA y la malonil-CoA reaccionan con una protena que acta como plataforma de construccin y que se denomina protena portadora de acilos (ACP), formando acetil-ACP y malonil-ACP, respectivamente. Del mismo modo en que la mayora de los proyectos de construccin necesita unos cimientos sobre los que construir la estructura, la sntesis de cidos grasos necesita unos cimientos moleculares. Los intermediarios de la sntesis de cidos grasos se encuentran unidos al extremo sulfhidrilo de un grupo fosfopantetena de la ACP el mismo extremo funcional que tiene la CoA que, a su vez, se encuentra unido a un residuo de serina de la protena portadora de acilos (Figura 28.3). La protena portadora de acilos, una nica cadena polipeptdica de 77 residuos, se puede considerar como un grupo prosttico gigante, una macro CoA. La acetiltransacilasa y la maloniltransacilasa catalizan la formacin de acetil-ACP y malonil-ACP, respectivamente.
m crotonil-ACP 1 H2O
1
Enoilreductasa
Grupo fosfopantetena
H3C O O C
O C S + O C ACP
Acetil-ACP
Malonil-ACP
C H2
ACP
O H3C C C H2
O C S ACP
Coenzima A
Figura 28.3 Fosfopantetena. Las unidades reactivas de la protena portadora de acilos yde la
coenzima A contienen fosfopantetena.
La acetil-ACP y la malonil-ACP reaccionan formando acetoacetil-ACP (Figura28.4). La b-cetoacilsintasa, tambin denominada enzima condensante, cataliza esta reaccin de condensacin.
HO H3C
H C
O C H2 C S ACP
D-3-Hidroxibutiril-ACP
Deshidratacin H2O
H3C
H C
O C H C S ACP
O H3C H2 C C H2 C S ACP
Butiril-ACP
O C
Un grupo ceto
485
convierten la C6-b-cetoacil-ACP en C6-acil-ACP que est lista para una tercera ronda de elongacin. Los ciclos de elongacin continan hasta que se forma C16-acil-ACP. Este intermediario es un buen sustrato para una tioesterasa que hidroliza C16-acilACP liberando la cadena de cido graso de la protena transportadora. Como acta de manera selectiva sobre la C16-acil-ACP, la tioesterasa acta como una regla que determina la longitud de la cadena del cido graso. La sntesis de cidos grasos de cadenas ms largas se estudia en la seccin 28.2.
Cl
Cl
En los animales, los cidos grasos se sintetizan mediante un complejo enzimtico multifuncional
Aunque las reacciones bioqumicas bsicas de la sntesis de cidos grasos en E. coli y en eucariotas son parecidas, la estructura de la sintasa difiere de manera considerable. Las enzimas que forman parte de las cido graso sintasas animales, a diferencia de las de E. coli y plantas, se encuentran unidas es una gran cadena polipeptdica. Recientemente, se ha determinado la estructura de gran parte de la cido graso sintasa de mamferos, quedando por resolver las estructuras de la protena portadora de acilos y de la tioesterasa. La enzima es un dmero de subunidades idnticas de 270kDa. Cada cadena contiene todos los centros activos necesarios para su actividad, as como una protena portadora de acilos que se encuentra conectada al complejo (Figura 28.5A). A pesar del hecho de que cada cadena posee todas las enzimas necesarias para la sntesis de cidos grasos, los monmeros no son activos. Se necesita un dmero.
(A)
Figura 28.5 Representacin esquemtica de una nica cadena de la cido graso sintasa de animales (A) Disposicin de las actividades
catalticas presentes en una nica cadena polipeptdica. (B) Esquema del dmero basado en resultados de cristalografa de rayos X. Losdominios -MT y -KR son inactivos y sus secuencias son similares a las de metiltransferasas y cetorreductasas, respectivamente. Aunque hay dos dominios DH, solo uno es activo. Los dominios inactivos se muestran con colores menos intensos. Las lneas punteadas indican aquellos dominios cuya estructura an no se ha determinado. Abreviaturas: KS, b-cetoacetilsintasa; MAT, malonilacetiltransferasa; DH, deshidratasa; -MT, meetiltransferasa (inactiva); KR, cetorreductasa (inactiva), ER; enoilreductasa; KR,cetorreductasa; ACP, protena transportadora de acilos; TE, tioesterasa.
(B)
KS
MAT
DH1 DH2 MT KR
ER
KR
ACP
TE
Compartimento de la modificacin
KR MT
KR DH2 ACP
ER
ER
KR DH2 ACP
KR MT
DH1
DH1
TE MAT
KS
KS
TE MAT
Las dos cadenas del complejo interaccionan de modo que las actividades enzimticas se encuentran repartidas en dos compartimentos distintos (Figura 28.5B). El compartimento de seleccin y condensacin se une a los sustratos acetilo y malonilo y los condensa formando la cadena que se ir alargando. Curiosamente, la cido graso sintasa de mamferos tiene un centro activo, malonilacetil-transacetilasa, que se puede unir tanto a la acetil-CoA como a la malonil-CoA. Por el contrario, casi todas las dems cido graso sintasas presentan dos actividades enzimticas distintas, una para la acetil-CoA y otra para la malonil-CoA. El compartimento de modificacin es responsable de las actividades de reduccin y deshidratacin que dan lugar al producto, un cido graso saturado. Muchos complejos multienzimticos eucariticos son protenas multifuncionales formadas por enzimas distintas unidas covalentemente. Una ventaja de esta disposicin es que se coordina la actividad sinttica de las diversas enzimas. Adems, los intermediarios de pueden enviar de un centro activo a otro de forma muy eficiente, sin que abandonen el complejo.
Aspecto clnico
Los inhibidores de la cido graso sintasa pueden ser frmacos tiles
En la mayora de los cnceres humanos se sobreexpresa la cido graso sintasa y su expresin est correlacionada con la malignidad del tumor. Los cidos grasos no se almacenan como fuente de energa sino que, ms bien, se utilizan como precursores para la sntesis de los fosfolpidos que, posteriormente, se incorporarn a las membranas de las clulas cancerosas en rpido crecimiento. Los investigadores que se han sentido intrigados por esta observacin han probado inhibidores de la cido graso sintasa en ratones para ver si los inhibidores ralentizaban el crecimiento del tumor. Estos inhibidores ralentizan, de hecho, el crecimiento del tumor, aparentemente, porque inducen la muerte celular programada. Sin embargo, tambin observaron algo sorprendente: los ratones tratados con inhibidores de la b-cetoacilsintasa (la enzima condensante) experimentaron una notable prdida de peso porque coman menos. Por tanto, los inhibidores de la cido graso sintasa son candidatos interesantes tanto para desarrollar frmacos antitumorales como para desarrollar frmacos que combatan la obesidad.
Aspecto clnico
Un pequeo cido graso que provoca grandes problemas
El cido g-hidroxibutrico (GHB) es un cido graso de cadena corta que es un ismero del cido b-hidroxibutrico. La versin acilada del cido b-hidroxibutrico es un metabolito de la sntesis y degradacin de los cidos grasos. La forma ionizada de esta molcula es un cuerpo cetnico.
OH OH O
cido -hidroxibutrico
O HO OH
cido -hidroxibutrico
Esta pequea diferencia qumica en cuanto a la localizacin del grupo alcohol (OH) tiene gran repercusin sobre los efectos de estos dos compuestos qumicos. El cerebro presenta pequeas cantidades de GHB, donde se cree que podra ser un neurotransmisor. El GHB se ha utilizado clnicamente como anestsico y para el tratamiento de la narcolepsia y del alcoholismo, pero se empez a utilizar con fines recreativos despus de que los culturistas descubriesen que estimulaba la liberacin de la hormona del crecimiento. Se convirti en una droga muy popular, ya que se asegura que provoca la desinhibicin y el aumento de la concienciacin sexual, y es tristemente clebre porque se suele utilizar para eliminar la resistencia a contraer relaciones sexuales en casos de violacin. El GHB tambin se conoce como G, xtasis lquido, gib o lquido X, entre otras denominaciones. En 1990 se prohibi su uso sin prescripcin facultativa.
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COO2
Oleato
Los sistemas del retculo endoplasmtico tambin introducen dobles enlaces en las acil-CoA de cadena larga, un paso importante para la sntesis de importantes molculas seal, como las prostaglandinas. Por ejemplo, durante la conversin de estearil-CoA en oleil-CoA se inserta un doble enlace cis-D9 gracias a una oxidasa que utiliza oxgeno molecular y NADH (o NADPH).
Precursor
Frmula
Linolenato (-3) CH3(CH2)2=CHR Linoleato (-6) CH3(CH2)5=CHR Palmitoleato (-7) CH3(CH2)6=CHR Oleato (-9) CH3(CH2)8=CHR
Fosfolpidos
PLA2
Araquidonato
DG lipasa
Diacilgliceroles
Prostaglandina sintasa
Prostaglandina H2 (PGH2)
Prostaciclina sintasa Tromboxano sintasas
Prostaciclina
Otras prostaglandinas
Tromboxanos
Las prostaglandinas y otros eicosanoides son hormonas locales. Tienen una vida media corta y solo modifican la actividad de las clulas que las han sintetizado y de las que se encuentran en sus inmediaciones mediante su unin a receptores de membrana. Sus efectos pueden variar de un tipo de clula a otro. Entre otros efectos, las prostaglandinas estimulan la inflamacin, regulan el flujo de sangre hacia determinados rganos, controlan el transporte de iones a travs de membranas, modulan la transmisin sinptica e inducen el sueo.
Aspecto clnico
La aspirina ejerce sus efectos modificando covalentemente una enzima clave
La aspirina bloquea el acceso al centro activo de la enzima que convierte el araquidonato en prostaglandina H2 (p. 201). Como el araquidonato es el precursor de otras prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, el bloqueo de este paso afecta a muchas rutas de sealizacin. Es responsable de la amplia gama de efectos que provoca la aspirina y compuestos parecidos sobre la inflamacin, la fiebre, el dolor y la coagulacin de la sangre.
ATP
ADP
P
Carboxilasa inactiva
Protena fosfatasa 2A
Pi
H2 O
La acetil-CoA carboxilasa responde a cambios en su entorno inmediaFigura 28.7 Control de la acetil-CoA carboxilasa. LaacetilCoA carboxilasa se inhibe mediante fosforilacin. to, se desactiva mediante fosforilacin y se activa mediante desfosforilacin (Figura 28.7). La protena quinasa dependiente de AMP (AMPK) convierte la carboxilasa en su forma inactiva modificando un nico residuo de serina. Bsicamente, la AMPK es un indicador del nivel de combustible; se activa por AMP y se inhibe por ATP. De este modo, la carboxilasa se inactiva cuando la carga energtica es baja. Si se necesita energa, no se sintetizan grasas. La carboxilasa tambin se estimula alostricamente mediante citrato. Esta molcula acta de forma atpica sobre la acetil-CoA carboxilasa inactiva, que se encuentra formando dmeros aislados. El citrato facilita la polimerizacin de los dmeros inactivos que da lugar a filamentos activos (Figura 28.8). La polimerizacin inducida por citrato puede revertir parcialmente la inhibicin producida por la fosforilacin (Figura 28.9). El nivel de citrato es elevado cuando tanto la acetil-CoA como el ATP son abundantes, lo que significa que hay materias primas y energa disponible para la sntesis de cidos grasos. El efecto estimulador del citrato sobre la carboxilasa es contrarrestado por la palmitil-CoA, que se encuentra en abundancia cuando hay un exceso de cidos grasos. 100 nm La palmitil-CoA hace que se descompongan los filamentos, dando lugar a subunidades inactivas. La palmitil-CoA tambin inhibe la translocasa que transporta el citrato desde Figura 28.8 Filamentos de acetil-CoA las mitocondrias al citoplasma, as como la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la enzima carboxilasa. Micrografa electrnica que reguladora de la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato. muestra la forma filamentosa enzimticamente La acetil-CoA carboxilasa tambin desempea un papel en la regulacin de la activa de la acetil-CoA carboxilasa obtenida a degradacin de los cidos grasos. Cuando hay molculas combustible en abundancia, partir de hgado de pollo. La forma inactiva es un dmero de subunidades de 265 kDa. el nivel de malonil-CoA, el producto de la reaccin de la carboxilasa, es elevado. La [Cortesa del Dr. M. Daniel Lane.] malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I, lo que evita la entrada de acil-CoA
Figura 28.9 Actividad cataltica de la acetil-CoA carboxilasa en funcin de laconcentracin de citrato. (A) El citrato
puede activar parcialmente la carboxilasa fosforilada. (B) La forma desfosforilada de lacarboxilasa es muy activa, incluso en ausencia de citrato. El citrato contrarresta, en parte, la inhibicin provocada por la fosforilacin. [Tomado de G. M. Mabrouk,
I.M.Helmy, K. G. Thampy, and S. J. Wakil. J.Biol. Chem. 265:63306338, 1990.]
Carboxilasa inactiva
Citrato
(B)
Desfosforilada
Fosforilada
10
Citrato (mM)
en la matriz mitocondrial en pocas de abundancia. La malonil-CoA es un inhibidor particularmente eficaz de la carnitina aciltransferasa I del corazn y del msculo, tejidos que, por s mismos, tienen una capacidad limitada para sintetizar cidos grasos. En estos tejidos, la acetil-CoA carboxilasa puede ser una enzima exclusivamente reguladora.
to en las concentraciones de acetil-CoA carboxilasa y cido graso sintasa. Este tipo de regulacin se denomina control adaptativo. Esta regulacin, en la que intervienen tanto la insulina como la glucosa, se realiza a nivel de la transcripcin gnica.
Etanol
Acetaldehdo
El segundo paso tiene lugar en las mitocondrias. CH3CHO 1 NAD 1 H2O !!!!!!: CH3COO2 1 NADH 1 H1
1
Aldehdo deshidrogenasa
Acetaldehdo
Acetato
Observe que el consumo de etanol da lugar a la acumulacin de NADH. Esta elevada concentracin de NADH inhibe la gluconeognesis evitando la oxidacin del lactato a piruvato. De hecho, la elevada concentracin de NADH har que predomine la reaccin inversa: se acumular lactato. Las consecuencias pueden ser hipoglucemia (niveles reducidos de glucosa en sangre) y acidosis lctica. El exceso de NADH tambin inhibe la oxidacin de los cidos grasos. El objetivo metablico de la oxidacin de los cidos grasos consiste en generar NADH para la sntesis de ATP por medio de la fosforilacin oxidativa (Captulo 27). Sin embargo, las necesidades de NADH de una persona que consume alcohol son cubiertas por el metabolismo del etanol. De hecho, el exceso de NADH es una seal de que se dan las condiciones adecuadas para la sntesis de cidos grasos. Por tanto, se acumulan cidos grasos en el hgado, lo que da lugar a una enfermedad denominada hgado graso.
Figura 28.10 Bebidas alcohlicas. Laimportancia cultural del vino queda reflejada en este detalle de un mosaico del siglo IV de una bveda del mausoleo de Santa Constanza, en Italia. El mausoleo fue construido por el emperador romano Constantino para albergar los restos mortales de su hija Constanza. Losputti, criaturas con aspecto de Cupido, estn recolectando uvas para fabricar vino, mientras que las hijas de Constantino, probablemente Constanza, les observan desde arriba. [The Art Archive/Corbis.]
Resumen
28.1 La sntesis de cidos grasos tiene lugar en tres etapas Los cidos grasos se sintetizan en el citoplasma mediante una ruta distinta de la b-oxidacin. Un ciclo de reacciones basado en la formacin y escisin del citrato transporta grupos acetilo desde las mitocondrias al citoplasma. El NADPH que se necesita para la sntesis se genera durante la transferencia de equivalentes de reduccin desde las mitocondrias gracias a la accin conjunta de la malato deshidrogenasa y la enzima mlica asociada al NADP1, as como por la ruta de las pentosas fosfato. La sntesis comienza con la carboxilacin de acetil-CoA a malonil-CoA, el paso comprometido. Esta reaccin, impulsada por el ATP, est catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, una enzima que contiene biotina. Los intermediarios de la sntesis de los cidos grasos se encuentran unidos a una protena portadora de acilos. A partir de la acetil-CoA se forma acetil-ACP y a partir de malonil-CoA se forma malonil-ACP. La acetil-ACP y la malonil-ACP se condensan formando acetoacetil-ACP, una reaccin impulsada por la liberacin de CO2 a partir de la unidad malonilo activada. A continuacin tienen lugar una reduccin, una deshidratacin y una segunda reduccin. En estos pasos, el agente reductor es el NADPH. La butiril-ACP que se forma de esta manera est lista para una segunda ronda de elongacin, que comienza con la adicin de una unidad de dos tomos de carbono procedente de la malonil-ACP. Siete rondas de elongacin dan lugar a la palmitil-ACP, que se hidroliza a palmitato. En los organismos superiores, las enzimas que catalizan la sntesis de cidos grasos estn unidas covalentemente formando un complejo enzimtico multifuncional. 28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos Los sistemas enzimticos de la membrana del retculo endoplasmtico alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos. La introduccin de insaturaciones necesita NADH y O2. Los mamferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces ms all del C-9 y, por tanto, necesitan ingerir linoleato y linoleato en su dieta. El araquidonato, un cido graso poliinsaturado 20:4, se obtiene a partir del linoleato. El araquidonato es un precursor esencial de varios tipos de molculas seal prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos que actan como mensajeros y como hormonas locales, debido a su breve existencia. Se denominan eicosanoides porque contienen 20 tomos de carbono. La aspirina (acetilsalicilato), un medicamento antiinflamatorio y antitrombtico, bloquea de manera irreversible la sntesis de estos eicosanoides. 28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un regulador clave del metabolismo de los cidos grasos La sntesis y degradacin de cidos grasos estn reguladas de forma recproca para que no estn activas al mismo tiempo. La acetil-CoA carboxilasa, el punto
Problemas493
de control decisivo, se inactiva al fosforilarse mediante una quinasa dependiente del AMP. La fosforilacin se revierte por medio de una protena fosfatasa. El citrato, que es una seal de que hay materiales de construccin y energa en abundancia, revierte parcialmente la inhibicin mediante fosforilacin. La actividad de la carboxilasa se estimula por la insulina y se inhibe por glucagn y adrenalina. En pocas de abundancia, los acil-CoA no entran en la matriz mitocondrial porque la malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I.
28.4 El metabolismo en su contexto: en el hgado, el etanol altera el metabolismo energtico El etanol no se puede excretar y, por tanto, se tiene que metabolizar. El metabolismo del etanol genera gran cantidad de NADH. El exceso de NADH inhibe la degradacin de los cidos grasos y estimula su sntesis, lo que da lugar a una acumulacin de grasa en el hgado. El exceso de etanol se metaboliza formando acetil-CoA, lo que provoca cetosis, y acetaldehdo, un compuesto reactivo que modifica las protenas y perjudica su funcin.
Trminos clave
sntesis de cidos grasos (p. 482) malonil-CoA (p. 483) acetil-CoA carboxilasa (p. 484) protena portadora de acilos (ACP) (p.484) prostaglandina (p. 488) araquidonato (p. 488) eicosanoide (p. 489) protena quinasa dependiente de AMP (AMPK) (p. 489)
1. El acetil-CoA es el sustrato bsico para la sntesis de cidos grasos. Se transporta al exterior de las mitocondrias en forma de citrato. Tras la formacin de acetil-CoA, el oxalacetato resultante se transporta de vuelta a las mitocondrias, al tiempo que se genera NADPH, el poder reductor para la sntesis de cidos grasos. Se puede generar ms NADPH mediante la ruta de las pentosas fosfato. La malonil-CoA, el verdadero sustrato para la sntesis de los cidos grasos, se forma mediante la carboxilacin de la acetil-CoA.
Problemas
1. Fabricando una grasa. El palmitato es un cido graso abundante. Cul es la estequiometra global para la sntesis de palmitato a partir de acetil-CoA? 3 2. NADH a NADPH. Cules son las tres reacciones que permiten la conversin de NADH citoplasmtico en NADPH? Qu enzimas se necesitan? Muestre la suma de las tres reacciones. 3 3. Compromiso para avanzar. Cul es el paso comprometido en la sntesis de cidos grasos? Qu enzima cataliza este paso? 4 4. Dulce y picante. Asigne a cada trmino la descripcin correspondiente. (a) ATP-citrato liasa (b) Enzima mlica (c) Malonil-CoA (d) Acetil-CoA carboxilasa (e) Protena portadora de acilos (f) -Cetoacilsintasa (g) Palmitato (h) Eicosanoides (i) Araquidonato (j) Protena quinasa dependiente de AMP 1. Ayuda a generar NADPH a partir de NADH 2. Desactiva la acetil-CoA carboxilasa 3. Molcula sobre la que se sintetizan los cidos grasos 4. Un precursor de las prostaglandinas 5.Acetil-CoA activada 6. Producto final de la cido graso sintasa 7. cidos grasos que contienen 20 tomos de carbono 8. Cataliza el paso comprometido de la sntesis de cidos grasos 9. Cataliza la reaccin de la acetil-CoA y la malonil-CoA 10.Genera acetil-CoA citoplasmtica
20. Todo sobre comunicacin. Por qu el citrato es un inhibidor apropiado para la fosfofructoquinasa? 21. Contrapunto. Compare y contraste la sntesis y la oxidacin de los cidos grasos en relacin a (a) el lugar donde tiene se produce el proceso; (b) el portador de acilos; (c) los reductores y los oxidantes; (d) la estereoqumica de los intermediarios; (e) la direccin de la sntesis o de la degradacin; (f) la organizacin del sistema enzimtico. 22. Te resulta familiar? Una de las reacciones decisivas para la generacin de NADPH citoplasmtico a partir de NADH citoplasmtico tambin es importante en la gluconeognesis. De qu reaccin se trata? Cul es el destino inmediato del producto de la reaccin en la gluconeognesis? 23. Un pie en ambos campos. Qu papeles desempea la acetil-CoA carboxilasa en la regulacin de la degradacin de los cidos grasos? 4
Problemas495
24. Vienen juntos. El grfico adjunto muestra la respuesta de la acetil-CoA carboxilasa fosforilada en funcin de la concentracin de citrato. Explique este efecto teniendo en cuenta los efectos alostricos que el citrato provoca en la enzima. Pronostique los efectos de concentraciones crecientes de palmitil-CoA. 4
Actividad acetil-CoA carboxilasa
La proporcin 3H /14C es 3. Cmo ser esta proporcin en el cido palmtico (C16) sintetizado a partir de acetil-CoA radioactiva? 26. Si un poco es bueno, mucho ser mejor. En el hgado, el etanol se puede convertir en acetato gracias a la alcohol deshidrogenasa y a la aldehdo deshidrogenasa. CH3CH2OH 1 NAD
1
Alcohol deshidrogenasa
Etanol
CH3CHO 1 NADH 1 H1
Aldehdo deshidrogenasa
Acetaldehdo
1
CH3CHO 1 NAD
Acetaldehdo
0 5 10
CH3COO2 1 NADH 1 H1
Acetato
Citrato (mM)
Estas reacciones alteran la proporcin NAD1/NADH en el hgado. Qu efecto tendr esta alteracin sobre la gluclisis, la gluconeognesis, el metabolismo de los cidos grasos y el ciclo del cido ctrico? 4
25. Marcajes. Suponga que dispone de un sistema para sintetizar cidos grasos in vitro que contiene todas las enzimas y cofactores necesarios para la sntesis de cidos grasos, pero que no tiene acetil-CoA. Se aade a este sistema acetil-CoA marcada con hidrgeno radioactivo (tritio, 3H) y carbono 14 (14C) tal y como se muestra en la figura.
3H 3H 14
O C SCoA
3H