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Tema 23.- Metabolismo del glucgeno: Metabolismo de polisacridos de reserva. Degradacin y Sntesis del glucgeno. Regulacin metablica y hormonal de la glucogenolisis y glucognesis.
Lehninger, cap. 15, ps. 560-591 ; Mathews.- cap. 13, ps. 527-535 y cap.16. ps 641-648; Stryer.- cap. 21, ps. 592-611.; Voet.-cap. 15, ps 473500.

El glucgeno es un polmero de almacenamiento de glucosa; las unidades de glucosa estn unidas por dos tipos de enlaces, linealmente por enlaces glucosdicos (1->4) y formando ramificaciones por enlaces glicosdicos (1->6). Las unidades de glucosa se pueden separar desde el glucgeno por digestin o hidrlisis y por movilizacin o fosforlisis. En el organismo (HGADO Y MSCULO) son fcilmente movilizables por fosforlisis. GLUCOGENOLISIS: es la movilizacin del glucgeno en los tejidos para su degradacion por fosforlisis La glucgeno fosforilasa cataliza la escisin fosforoltica (fosforlisis) del glucgeno para dar glucosa-1-P. La escisin fosforoltica del glucgeno es energticamente ventajosa porque el azucar liberado ya est fosforilado (G-1-P). El piridoxal-P participa como cofactor en la escisin fosforoltica del gucgeno, ejerciendo como un catalizador cido. HIDRLISIS Y FOSFORLISIS de enlaces glicosdicos ESQUEMA DE UNA MOLCULA DE GLUCGENO

Extremo no REDUCTOR

Hidrlisis Ramificaciones (a-1,6)

Extremo reductor

Fosforolisis

DEGRADACIN del glucgeno o GLUCOGENOLISIS

a) fosforlisis por glucgeno fosforilas,a que produce G-1-P b) transferencia de varios restos de glucosa e hidrlisis de los enlaces de las ramificaciones (1->6) por la enzima desramificante.

Fosforlisis de los enlaces 1,4-glucosdicos

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La enzima desramificante acta con dos actividades: transferasa u oligo (1->4) a (1->4) glucantransferasa, que cataliza la transferencia del resto de la cadena lineal (de 4 a 6 unidades) hasta otro extremo formando enlaces (1->4) y (1->6) glucosidasa., que libera el ltimo resto de glucosa de la ramificacin (1->6), como glucosa libre. La G-1-P que se libera en la fosforlisis se transforma en G-6-P mediante una isomerizacin catalizada por fosfoglucomutasa, que requiere como cofactor glucosa-1,6-bisfosfato. Las clulas hepticas contienen glucosa-6-fosfatasa, una enzima hidroltica ausente en msculo y en cerebro, que permite al hgado poder exportar glucosa a la sangre.

REGULACION de la glucogenolisis:
La glucgeno fosforilasa es la enzima reguladora y est regulada mediante dos mecanismos: a) Regulacin alostrica por metabolitos: EN MUSCULO el AMP y EN HIGADO la glucosa. b) Modificacin covalente reversible, por fosforilacin-defosforilacin, como respuesta a la accin hormonal Aqu ya hay que considerar que la regulacin del metabolismo glucdico es muy diferente en msculo y en hgado. En el msculo el objetivo de esta va es la produccin de ATP para la contraccin y en el hgado cumple otras funciones, mantener un nivel de glucosa constante en sangre; para lo cual la produce y la exporta, o bien la importa y la almacena en forma de glucgeno, para cuando haga falta exportarla. B) Modificacin covalente de las enzimas: mediante una CASCADA DE FOSFORILACIONES en respuesta a la accin hormonal: (lo explicaremos analizando la figura desde abajo hacia arriba) Existen dos formas de la enzima que degrada el glucgeno, glucgeno fosforilasa a (R, fosforilada y catalticamente muy activa) y fosforilasa b (T, defosforilada y normalmente inactiva). La fosforilacin en un resto de SER de cada subunidad de la fosforilasa b hace que se convierta en la fosforilasa a, y esa fosforilacin la cataliza la fosforilasa b quinasa (fig. sig). . La fosforilasa b quinasa se activa a su vez, por fosforilacin y tambin por alto nivel de Ca2+ en msculo. . La enzima que cataliza esta ultima fosforilacin, de la fosforilasa b quinasa, es la protena quinasa, que a su vez se activa por la unin del AMPc.
AMPc

Adrenalina
en msculo

AMPc + PPi

. El AMPc se forma por la adenilato ciclasa, en respuesta a la accin hormonal de la adrenalina en msculo y del glucagon en hgado. Luego la cascada es: HORMONA: Adrenalina Adenilato ciclasa Proteina kinasa A fosforilasa kinasa glucgeno fosforilasa a FUNCIONES: Msculo: la glucosa se degrada en la gliclisis para obtener ATP. Hgado: se libera glucosa a la sangre para mantener su nivel. AMPc

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A) Regulacin alostrica de la fosforilasa A y B: AMP en msculo y GLUCOSA en hgado

A1) Efecto de AMP en msculo El AMP es un efector alostrico positivo o activador de la fosforilasa B de msculo, se une a la fosforilasa b y la activa, actuando as cuando el estado energtico del msculo es bajo. El ATP puede revertir este efecto activador. A2) EFECTO de la GLUCOSA en HGADO La elevada concentracin de glucosa en sangre desconecta o desactiva la degradacin del glucgeno en hgado. La glucosa se une a la fosforilasa A, provocando un cambio de conformacin hacia la forma de la fosforilasa B. Por otra parte, la fosforilasa A es capaz de mantener unida e inactiva a la fosfatasa, mientras que con el cambio de conformacin a la fosforilasa B, sta no la mantiene unida, siendo en estado libre como tiene ms actividad fosfatasa y, por tanto, defosforila a la fosforilasa A convirtindola definitivamente en fosforilasa B (defosforilada e inactiva). La glucgeno fosforilasa A de hgado es un sensor del nivel de glucosa en sangre.

GLUCOGENOGNESIS o SNTESIS DEL GLUCGENO

El glucgeno se sintetiza y se degrada por vas diferentes, que proporcionan mayor flexibilidad para la produccin de energa mediante su degradacin o para el almacenamiento en su sntesis y as mantener el control de ambas vas metablicas. 1.- activacin de las unidades de glucosa a UDP-glucosa, La UDP-glucosa es una forma activada de la glucosa, que se forma en una reaccin catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa. Esta reaccin es un ejemplo de las reacciones biosintticas que estn dirigidas por la hidrlisis del pirofosfato (PPi - 2Pi). Muchas reacciones biosintticas estn dirigidas por la hidrlisis del pirofosfato, que cataliza la pirofosfato hidrolasa o pirofosfatasa , y es termodinmicamente muy favorable. REACCIONES: P-glucomutasa UDP-glucosa pirofosfotilas G6P <-------------------------> G-1-P G-1-P + UTP ----------------------------------> UDP-Glu + PPi -----> 2 Pi 2.- polimerizacin o adicin de las unidades de glucosa al glucgeno. Dos pasos: adicin y ramificacin. La UDP-glucosa acta como el dador de las unidades de glucosa para la sntesis del glucgeno. La transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a una cadena de glucgeno en crecimiento est catalizada por la glucogeno sintasa. . Una enzima ramificante [amilo (1,4 ->1,6)-transglucosidasa], traslada una cadena de unos siete residuos de glucosa, para formar enlaces (1->6) en los puntos de ramificacin. Para comenzar la sntesis del glucgeno, la glucgeno sintasa solo es eficaz cuando esta ligada a la glucogenina. La glucogenina es una protena portadora de un oligosacrido formado por unidades de glucosa con enlaces (1->4).

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Polimerizacin:

REACCION de ADICIN de una unidad de GLUCOSA al GLUCGENO Glucgeno sintasa --------------------> (Glucosa)n+1 + UDP

UDP-Glu + (Glucosa)n

UDP + ATP -------> UTP + ADP

Glucgeno sintasa

PROCESO DE RAMIFICACIN

Enzima ramificante

Balance global:

Glucosa-1-P + ATP + glucgenon + H2O ---> glucgenon+1 + ADP + 2 Pi

El glucgeno es una forma muy eficiente de almacenamiento de glucosa, requiere poca energa: 1 ATP / glucosa almacenada, si se parte de G6P o de G1P, si fuese desde glucosa libre habra que invertir otro ATP.

REGULACION DE LA GLUCOGENOGNESIS.
La actividad de la enzima glucgeno sintasa es regulada por modificacin covalente (fosforilacindefosforilacin) en respuesta a la accin hormonal (adrenalina en msculo y glucagon en hgado). La glucgeno sintasa A (activa) es inactivada por fosforilacin en un residuo especfico de SER a glucgeno sintasa B (inactiva) tambin llamada D, por ser dependiente de la [G-6-P]. A la glucgeno sintasa A tambin se la llama I (independiente)

Proteina quinasa

Glucgeno Sintasa a Glucgeno Sintasa b (D)

G-6-P

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REGULACION CONJUNTA DE LAS DOS VIAS:

glucogenolsis y glucogenognesis.

De forma coordinada, la accin hormonal promueve las cascadas reguladoras que afectan a las enzimas que catalizan la degradacin y la sntesis del glucgeno. La activacin de la adenilato ciclasa promueve simultneamente la activacin de la degradacin del glucgeno y la inhibicin de su sntesis. La fosforilacin de la glucgeno fosforilasa promueve su activacin y se desencadena la degradacin del glucgeno. La fosforilacin de la glucgeno sintasa promueve su inactivacin y detiene la sntesis del mismo. La adrenalina y el glucagon se unen a su receptor y provocan la activacin de la adenilato ciclasa, que cataliza la formacin de AMPc. a partir de ATP. El AMPc activa la protena quinasa y se desencadena la cascada de fosforilaciones. La protena quinasa cataliza la fosforilacin de la fosforilasa b quinasa. La fosforilasa b quinasa-P fosforila a la fosforilasa b hasta la fosforilasa a , que es activa y degrada al glucgeno. La protena quinasa cataliza tambin la fosforilacin de la glucgeno sintasa, hacindola inactiva para la sntesis. Como respuesta a la accin hormonal, el AMPc formado controla , mediante la activacin de la Protein Kinasa y una cascada de fosforilaciones, la sntesis y la degradacin del glucgeno de forma coordinada. El nivel de AMP cclico en el interior celular controla la sntesis y la degradacin del glucgeno de forma coordinada, pero no es constante su [ ]. El AMPc se degrada por la accin de la fosfodiesterasa hasta AMP. La cascada de fosforilaciones amplifica la accin hormonal: una seal de 10 nM de hormona circulante puede provocar ue se alcance un nivel de 10 mM de glucosa en sangre.

Desconexin de los efectos de la accin hormonal: DEFOSFORILACIONES: PP-fosfatasa

El AMP cclico se degrada a AMP por accin de la fosfodiesterasa. La caida del nivel de AMPc desencadena las defosforilaciones, por accin de la fosfoprotena fosfatasa, lo que conduce a la inversin de los efectos producidos por las fosforilaciones. La protena fosfatasa cataliza las defosforilaciones de las enzimas del metabolisnmo del glucgeno, por tanto provoca la disminucin de la velocidad de degradacin del glucgeno y acelera su sntesis. La glucosa se une a la fosforilasa a lo que provoca un cambio conformacional de la forma R (activa) hacia la forma T (inactiva) y as se expone el grupo fosforilo de la SER a la hidrlisis por la fosfoprotena fosfatasa que se mantena unida a ella.

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La fosforilasa b, que se est formando por la hidrlisis del fosforilo, no mantiene unida a la proteina fosfatasa, por lo que su aparicin promueve la liberacin de la protena fosfatasa, que libre es mucho ms activa y est disponible para catalizar todas las defosforilaciones. - La actividad de la glucgeno sintasa empieza a aumentar slo despus de que la mayor parte de la fosforilasa a se haya desactivado. COMO SE EVITAN LOS CICLOS FTILES: Para que la actividad fosfatasa no este activa durante el proceso de fosforilaciones, acta el inhibidor-1 de la protena fosfatasa, que , a su vez, es activado por la fosforilacin, y mantiene inactiva a la fosfatasa y as puede mantenerse el nivel de fosforilacin de las enzimas y sus efectos. El metabolismo heptico controla el nivel de glucosa en sangre y el nivel de glucosa regula a su vez el metabolismo del glucgeno en el hgado. La alta concentracin de glucosa en sangre inhibe la degradacin del glucgeno y adems promueve su sntesis en el hgado. Ya se ha dicho que hay un sensor del nivel de glucosa en el hgado, que es la glucgeno fosforilasa a. - El glucagon y la adrenalina provocan fosforilaciones y activan la degradacin del glucgeno: glucogelolisis. - La insulina, produce el efecto contrario, induce defosforilaciones y estimula la sntesis del glucgeno mediante la activacin de la protena fosfatasa que defosforila A la glucgeno sintasa y as la activa.