A adrenoleucodistrofia (ALD) ou Sndrome de Lorenzo uma enfermidade gentica rara, grave e progressiva, que afeta as glndulas adrenais e a substncia

a branca do sistema nervoso, com incidncia de 1:10.000. A ALD encontrada em muitas raas e em vrios grupos tnicos ao redor do mundo. Alguns trabalhos sugerem que o primeiro paciente com a adrenoleucodistrofia foi descrito por Haberfeld e Spieler, em 1910. Os autores descrevem o caso de um menino previamente normal que desenvolveu distrbios nos movimentos oculares aos 6 anos de idade, com apatia e problemas de aprendizagem. Quatro meses depois evoluiu com um quadro de incoordenao motora ao andar. Ele foi hospitalizado aos 7 anos de idade e aos 8 anos faleceu. Durante sua evoluo foi percebido manchas escuras na pele. Seu irmo mais velho tambm faleceu de modo similar aos 8 anos e meio de idade. Estudos ps-mortem no tecido cerebral de ambos os irmos revelaram perda de mielina e esclerose mltipla. Em 1923, esta doena foi novamente descrita, recebendo ento outros nomes como doena de Schilder ou leucodistrofia sudanofilica devido reao de colorao das incluses lineares encontradas nas clulas de Schwann. Em 1971, o doutor Michael Blaw atribui doena o nome de adrenoleucodistrofia, indicando um crescimento desordenado das glndulas adrenais e substncia branca do crebro. ETIOPATOGENIA A ALD uma doena de depsito peroxissomal, j que a funo anormal dos peroxissomas leva a um acmulo de cidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) com 24 e 26 carbonos, em tecidos corporais, especialmente nas glndulas adrenais e no crebro, deste modo, a bainha de mielina que circunda os axnios destruda constituindo uma doena desmielinizante, causando problemas neurolgicos e uma insuficincia adrenal caracterstica, chamada de doena de Addison. Enquanto uma pequena parte dos AGCML provem da dieta, a maior parte derivada da produo endgena. O acmulo destes cidos graxos em pacientes com adrenoleucodistrofia resulta da incapacidade de degradao destas mesmas substncias. O defeito bioqumico chave parece ser a alterao da funo de uma enzima chamada ligase acil CoA gordurosa capaz de ativar indiretamente uma reao qumica de transporte definida do peroxissoma. Todas as clulas do nosso corpo contm os peroxissomos com exceo das hemcias. Os peroxissomas so abundantes em neurnios durante as duas primeiras semanas aps o nascimento e nos processos oligodendrogliais que formam as bainhas de mielina. Os peroxissomas contm 40 enzimas envolvidos em beta-oxidao de AGCML, processo de sntese de plasmogeneo e decomposio de perxido de hidrognio. Na ALD encontramos uma mutao no gene que codifica a enzima ligase acil CoA. Este gene est localizado no cromossomo Xq-28 e j foram identificadas 110 mutaes. A funo desta enzima no est totalmente compreendida, mas sabe-se que ela encontrada na membrana do peroxissoma e relaciona-se ao transporte de cidos graxos para o interior da organela. Quando ocorre a mutao da enzima, os AGCML no podem penetrar nos peroxissomas e se acumulam no interior da clula. A adrenoleucodistrofia uma doena recessiva ligada ao cromossomo X, o que significa que afeta predominantemente os homens e transmitida por mulheres portadoras que podem manifestar um grau leve da doena. Pelo fato das mulheres apresentarem dois cromossomos X e os homens somente um, elas no deveriam manifestar a doena, mas algumas mulheres portadoras da mutao do gene X-ALD podem manifestar a doena devido a inativao de do cromossomo X com o alelo normal. Os homens s contam com um cromossomo X e um cromossomo Y, portanto, os homens com a mutao do gene localizado no cromossomo X,

carecem do mecanismo compensatrio e manifestam os sintomas da enfermidade. Uma mulher portadora do X-ALD tem as seguintes possibilidades de descendncia: 25% de chance de ter um filho normal, 25% de chance de ter um filho afetado, 25% de chance de ter uma filha normal e 25% de chance de ter uma filha portadora heterozigota. Como em cada uma das enfermidades ligada ao sexo, se um homem afetado tiver filhos, todos seus filhos sero normais, mas se tiver filhas, todas suas filhas sero portadoras da doena. Quadro Clnico

A ALD pode apresentar diferentes variantes fenotpicas, isso ocorre de acordo com a expresso do gene mutado. A forma clssica que aparece na infncia a mais grave e inicia-se em crianas entre 4 e 10 anos de idade. Aproximadamente 35% dos pacientes com X-ALD desenvolvem essa forma da doena. Inicialmente os sintomas so: problemas de aprendizagem, de percepo, falta de concentrao, perda da memria a curto e a longo prazo, deficincia visual, deficincia dos movimentos de marcha e mudanas de personalidade e comportamento. A insuficincia adrenal ou doena de Addison pode resultar num aumento da pigmentao da pele, hipoglicemia, fraqueza e aumento da suscetibilidade ao estresse. Existem diferentes tipos de adrenoleucodistrofia, em funo da idade do incio dessa enfermidade; ALD neonatal: inicia-se durante os primeiros meses de vida, normalmente no perodo neonatal. Os lactantes comeam com uma deteriorizao neurolgica e apresentam desenvolvimento dos sinais de disfuno do crtex das adrenais, quase todos os pacientes sofrem retardo mental e falecem antes dos 5 anos de idade. A ALD infantil ou clssica tambm conhecida por doena de Schilder, tem seu incio na infncia ou adolescncia, o quadro degenerativo neurolgico evolui at uma demncia grave, com deteriorizao da viso, da audio, da fala e da marcha, falecendo precocemente. A ALD adulta ou adrenomielopatia (AMN) uma forma mais leve que a anterior, comea no final da adolescncia ou no incio da fase adulta, os sintomas mais importantes so: insuficincia das glndulas adrenais, vrios graus de dificuldade de deambulao devido a espasticidade muscular, incontinncia urinria e impotncia. A deteriorao neurolgica se instaura lentamente durante dcadas. Nesta forma clnica, os sinais de insuficincia das adrenais podem demorar muitos anos para aparecer. Aproximadamente 4% das mulheres portadora do X-ALD desenvolve sintomas neurolgicos moderados em seus ltimos anos de vida. Os sintomas clnicos limitam-se normalmente a uma perda sensitiva moderada e uma neuropatia perifrica. O comprometimento do crebro raro e a funo adrenal permanece intacta. O perodo de evoluo da forma cerebral fatal de uns 10 anos, com total deteriorao do sistema nervoso do paciente, deixando-o restrito ao seu leito. Diagnstico A X-ALD/AMN diagnosticada clinicamente atravs dos sinais e sintomas caractersticos e com uma anlise laboratorial de sangue especfica, em que se detecta a quantidade de cidos graxos de cadeia muito longa. Este teste sempre exato no sexo masculino, no entanto aproximadamente 20% das mulheres portadoras no mostram valores elevados de AGCML, dando, portanto um valor de "falso negativo". J um teste baseado na anlise de DNA, assegura com exatido o carter do portador. Tratamento

O tratamento da insuficincia das glndulas adrenais bastante eficaz. Esta doena ser fatal se no for tratada com administrao de mineralocorticides e de glicocorticides para compensar a ausncia destas substncias. Os espasmos musculares so tratados com medicamentos anticonvulsivantes. No entanto, o comprometimento do sistema nervoso central, a principal causa de deteriorao fsica e mental, o principal desafio para os pesquisadores, por ser irreversvel. A terapia definitiva para esta doena no momento no existe. Alguns estudos experimentais esto sendo realizados obtendo algum xito com o transplante de medula ssea e uma dieta baseada no "azeite ou leo de Lorenzo". O leo de Lorenzo uma combinao de cido olico e de cido ercico. Este azeite parece atuar reduzindo a velocidade da sntese endgena dos cidos graxos em quatro semanas de tratamento, normalizando os ndices no plasma e lentificando a deteriorao neurolgica, porm, pequena quantidade do cido ercico presente no "leo de Lorenzo" ultrapassa a barreira hematoenceflica. de importncia fundamental seguir uma dieta com restrio de cidos graxos saturados. Novas terapias com levostatina e quatro fenilbutirato foram propostas recentemente e estudos experimentais esto sendo realizados para determinar at que grau estes medicamentos so benficos. A terapia gnica est em estudo em cobaias. Discusso Algumas hipteses tem sido propostas para explicar a variabilidade das formas clnicas da ALD: a primeira que a mutao do gene da ALD seria uma condio necessria, mas no suficiente para desenvolver uma leso cerebral. Este ltimo s poderia se desenvolver caso o paciente fosse portador de "variantes normais" de outros genes ditos modificadores, cuja expresso no crebro tornaria este suscetvel ao desenvolvimento de leses cerebrais desmielinizante. A outra hiptese, do fentipo (manifestao clnica) de base da ALD a respeito da AMN. Nesta hiptese, o dano cerebral desmielinizante seria em grande parte secundrio, acidental, sob a influncia de fatores do meio ambiente. possvel que os pacientes portadores da mutao do gene ALD no sejam capazes de reparar uma leso desmielinizante mnima que em indivduos no portadores da mutao do gene ALD poderiam apresentar cura espontnea. Concluso Intensas investigaes esto sendo realizadas em todo o mundo sobre esta patologia. Em 1993, o gene mutado da doena pode ser identificado graas ao esforo combinado dos doutores Patrick Aubourg e Jean Louis Mandel na Frana, e o Dr. Hugo Moser nos EUA. Este descobrimento abriu portas a uma contnua e eficaz investigao.