Curso

Universitario de Posgrado de Anestesiologa UNC-AMA Mdulo 1 / Leccin 3.3 Julio 2012

CONCEPTOS FAMACOCINETICOS EN TIVA

Autor

PABLO SEPULVEDA V
Mdico Especialista en Anestesiologa Clnica Alemana; Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo; Santiago, Chile

Uno de los desafos que enfrentamos los anestesilogos es superar la variabilidad del efecto logrado con una dosis determinada de droga y as poder acercarnos a predecirlo en forma ms cuantitativa. Muchas veces este efecto es deficitario (analgesia insuficiente, movilidad motora o hemodinmica, despertar intraoperatorio) o excesivo (bloqueo neuromuscular profundo, depresin respiratoria, despertar retardado, etc.) y la forma de administrar las drogas para alcanzar un determinado nivel sanguneo o en el sitio efector es de extrema relevancia. La primera forma de superar la variabilidad es alcanzar niveles estables en sangre y, a partir de ese punto, escalar o descender a otro estado de pseudo-equilibrio ajustando el requerimiento clnico. Llamamos estos momentos pseudo-equilibrios, porque slo equilibraremos el compartimiento central manteniendo concentraciones estables y desde all nuestro sitio de efecto. El sitio de efecto, nuestro verdadero objetivo, es absolutamente dependiente del pseudoequilibrio sanguneo para mantener un efecto constante.
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Para alcanzar un efecto debemos partir conociendo las llamadas concentraciones tiles para anestesia intravenosa. La Cpss50, o concentracin plasmtica en estado estable, que produce el 50% del efecto mximo, es un trmino farmacodinmico que nos habla de un ndice de potencia, similar a la CAM de los agentes inhalados. Se ha logrado definir estas concentraciones basndose en distintos datos clnicos (ej. prdida de la conciencia, ausencia de movimiento ante estmulos, etc.), objetivos EEG, o de la respuesta vegetativa (Cp-BAR). El trmino CE50 (concentracin efectiva 50), se usa como ndice de la relacin concentracin-efecto en cualquier momento (pseudo-equilibrios), slo considerndose la concentracin til en el volumen central, y por consecuencia prxima al sitio efector. Es en realidad la que utilizamos en la clnica y sus valores deben ser conocidos por el anestesilogo.1 Relacin dosis-respuesta. Si se somete a una poblacin de voluntarios a una variedad de dosis de una droga, se obtendrn cuatro caractersticas clave de la relacin dosisrespuesta: potencia, afinidad de la droga al receptor, eficacia, y variabilidad farmacodinmica de la poblacin. La potencia de la droga dosis requerida para producir un efecto dado- se expresa generalmente como la dosis que se requiere para producir un efecto en el 50% de los sujetos. Se denomina DE50. La pendiente de la curva entre el 20-80% del efecto mximo indica la tasa de incremento al aumento de la dosis, y refleja la afinidad de la droga al receptor. El efecto mximo que se logra nos indica la eficacia del frmaco. Finalmente, si se comparan todas las curvas de todos los voluntarios, se podr estimar la variabilidad de la potencia, la eficacia y la pendiente de la curva dosis respuesta.

La dosis que se necesita para producir un efecto farmacolgico dado vara considerablemente, an en los pacientes normales. El paciente ms resistente a una droga generalmente requiere dosis dos a tres veces mayores que los pacientes que necesitan las dosis ms bajas. Esta variabilidad es causada por diferencias individuales

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en relacin a la concentracin alcanzada por la droga y el efecto farmacolgico, superpuestas a diferencias farmacocinticas. Los estudios dosis-respuestas tienen la desventaja de no poder diferenciar si las variaciones de respuestas son causadas por diferencias farmacocinticas o farmacodinmicas, o por ambas. Relacin concentracin-respuesta. El comienzo y la duracin de los efectos farmacolgicos dependen no solo de factores fmc sino tambin de los factores fmd que gobiernan el grado de desequilibrio temporal entre los cambios en la concentracin y los cambios en el efecto. La magnitud del efecto farmacolgico es funcin de la cantidad de droga presente en el sitio de accin, de tal manera que si se incrementa la dosis aumentar el efecto pico. Las dosis ms grandes, inyectadas en igual tiempo que las ms bajas, tienen un comienzo de accin ms rpido, ya que se alcanzan ms pronto concentraciones activas en el sitio accin. Tambin, al aumentar la dosis va a aumentar la duracin de la accin del efecto porque se mantendrn concentraciones efectivas ms tiempo. Idealmente se debera usar, para definir la relacin entre concentracin y respuesta, a la concentracin de la droga en el sitio efecto. Desafortunadamente, este dato no est disponible frecuentemente en anestesia, por lo que debe ser estudiado indirectamente.A La medicin del efecto de la droga puede cuantificarse mediante la descripcin de un modelo farmacodinmico, en el que ser importante cuantificar el efecto exacto del frmaco. Por ejemplo, podemos usar la depresin de la respuesta contrctil muscular a un estmulo graduado, para medir el efecto de los relajantes musculares; podemos usar los cambios en la presin sangunea para cuantificar un efecto colateral; a veces tenemos que usar una dedicin sustituta del efecto del frmaco cuando el efecto clnico es difcil de cuantificar clnicamente (por ejemplo, los efectos sobre el electroencefalograma de los opioides e hipnticos).A El estado estable en la concentracin de un frmaco se logra cuando se equilibra la concentracin plasmtica en relacin a lo que ingresa y lo que se elimina. Esto supone una equilibrio tambin en la concentracin plasmtica y la concentracin en el sitio accin. La concentracin plasmtica en estado estable (Cpss50), es la concentracin, en estado estable, que produce el 50% del efecto mximo. Como la DE50, la Cpss50 es una medida de la sensibilidad al frmaco, pero la Cpss50 tiene la ventaja de no ser afectada por la variabilidad fmc. B
A. B. Barash BF et al. Clinical Anesthesia, Sixth Edition, Lippincott Williams & Wilkins 2009 (USA). pp151-3 Evers AS & Maze M. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Drug Action pp 11. En: Anesthetic Pharmacology. Churchill Livingstone 2004 (USA)

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FARMACOCINETICA DE LAS DROGAS ENDOVENOSAS

Una vez que inyectamos una droga en bolo o infusin rpida, se produce un alza veloz en su concentracin plasmtica. Luego esta sufre dos grandes procesos que hacen decaer su concentracin: una fase de distribucin y una de eliminacin. Estos procesos son simultneos, pero el proceso predominante da nombre a la fase. Este proceso de decaimiento post bolo se puede expresar matemticamente para calcular los niveles sanguneos y relacionarlos con un efecto clnico buscado. La masa de droga que alcanzar el cerebro depender de: 1. La cantidad de droga administrada: A mayor cantidad de droga mayor efecto hasta alcanzar el efecto mximo 2. La velocidad de inyeccin. A velocidades bajas de infusin hay ms tiempo para el decaimiento por distribucin y metabolismo, reduciendo la disponibilidad rpida de droga en cerebro. 3. Flujo regional. No todos los rganos se perfunden de igual forma, y si hay factores alterados como un dbito cardaco reducido, la latencia y la desaparicin del efecto tomarn ms tiempo. Sin embargo, en ese caso la concentracin cerebral puede eventualmente elevarse por efecto de redistribucin de flujo por vasoconstriccin perifrica, dando preferencia a rganos vitales. 4. Propiedades farmacocinticas especficas de las drogas. Estas son por ejemplo el grado de unin a protenas, la liposolubilidad y el grado de ionizacin. Todas estas condiciones pueden hacer cambiar la biodisponibilidad en determinado momento.

Fase de Distribucin
La fase de distribucin, que predomina en el primer instante, tiene dos etapas: primero rpida, y luego una ms lenta (Figura 1 y 2).

Figura 1. El decaimiento plasmtico posterior a un bolo iv. Estos conceptos son modelos descriptivos y en realidad slo nos muestran del mecanismo principal de decaimiento plasmtico para cada fase, y poco nos dice de la duracin clnica del efecto de una droga.

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Esta distribucin es responsable de la cada rpida de una concentracin de drogas a nivel cerebral y la posterior recuperacin de la conciencia. Es el efecto tiopental, donde el paciente cae en sueo breve y se despierta rpido, por que el nivel plasmtico y el cerebral disminuye rpidamente por efecto de la distribucin a tejidos perifricos.

Figura 2 Representacin matemtica del decaimiento plasmtico posterior a un bolo

En el hombre, modelo complejo de distribucin, se ha identificado a un modelo de dos o tres compartimentos para representar de mejor forma como se comportan las drogas en el organismo. Este modelo se relaciona con el flujo y los volmenes ocupados por los tejidos, siendo una representacin terica y no tiene relacin con rganos especficos (Figuras 3 y 4).

Figura 3. El modelo hidrulico es anlogo a un modelo farmacocintico multicompartamental. La altura h es anloga a la concentracin plasmtica de cada compartimiento a distintos momentos t. Cada compartimiento tiene un area cilndrica AC que representa su volumen de distribucin y G representa la conductancia de entrada y salida de cada compartimiento, que en el modelo farmacocintico representa las constantes de transferencia k. Ge representa la eliminacin irreversible del sistema. V es la velocidad de infusin.

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Figura 4. Representa el equilibrio del paso de droga en el modelo tricompartamental abierto. Obsrvese que se agrega aqu el compartimento sitio de efecto para representar un compartimento clave, que est en directa relacin con el compartimento central V1.Cada compartimento tiene su constante de tiempo de transferencia de entrada y salida.K12 representa la constante del V1 a V2 y K21 de V2 a V1. En el caso del sitio efector est representado por K1e y Ke0.10K que representa la eliminacin desde el cerebro.

Las constantes (k) entre los compartimentos representan la relacin matemtica que gobierna la distribucin entre ellos. La cantidad de droga transferida entre dos compartimentos en cualquier momento es determinada no solo por estas constantes sino, tambin, por el gradiente de concentracin entre ellos. Los modelos farmacocinticos han permitido entender mejor el complejo sistema de comportamientos de una droga al ser administrada. Estos modelos compartimentales con ms exponenciales (o ms compartimentos) permiten describir mejor las situaciones con ms confiabilidad pero complejizan la matemtica y la exactitud en la definicin de cada exponencial y coeficiente por separado. Por ello los modelos se reducen a dos o tres compartimientos. De todas formas se estn desarrollando modelos ms fisiolgicos o combinaciones, como los modelos redistributivos, que a futuro mejorarn la predictibilidad farmacocintica.

Volmenes de distribucin
El volumen de distribucin Vd, es un volumen terico, en el cual se distribuira la droga al alcanzar el equilibrio con el plasma. Por eso drogas ms lipoflicas tienen volmenes de distribucin mayores. Aparte de conocer este volumen terico de estado estable (Vdss), podemos tambin describir volmenes de distribucin intermedios entre el volumen inicial, en general representado por el plasma y el de estado

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estable. Estos volmenes nacen de estabilizaciones parciales que sufre el proceso de decaimiento de la concentracin plasmtica a medida que se completan procesos de equilibrio de los distintos compartimentos. Se describen as un volumen de distribucin inicial, de compartimiento central, y de compartimentos secundario y terciario. Podremos calcular las concentraciones plasmticas conociendo las constantes de transferencia desde el compartimiento central a los otros compartimentos en distintos momentos despus de un bolo. Para mantener niveles plasmticos estables, deberemos infundir la cantidad de droga necesaria para cubrir este efecto de transferencia por unidad de tiempo.

El tiempo de efecto mximo y el keO

Todo anestesilogo conoce que despus de inyectar el hipntico, el analgsico, o el relajante neuromuscular, debe esperar un tiempo antes de proceder a intubar. El concepto keO se ha generado para explicar este retraso, o histresis, entre el pico plasmtico y la biofase, o sitio efector, en el contexto de una infusin estable. Corresponde a la constante de salida del compartimiento central, es decir a una constante de eliminacin del sitio de efecto. No debe confundirse con la K de equilibrio entre volumen central y sitio de efecto k1e. El origen del trmino keO es por los estudios de von Newman a inicios del los aos 70, donde estudiaba la concentracin de procainamida en sangre y en saliva. El O proviene del out o salida de droga por el escupo de la saliva. Hoy se lea signa un 0 por ser una constante de salida. El volumen del compartimiento efector, o sitio efecto, es tan insignificante que la masa neta de transferencia del compartimiento central a ste no puede ser cuantificada. El keO es entonces un valor inferido comparando el comportamiento de la concentracin plasmtica con el efecto farmacodinmico medido (con algn procesamiento EEG en el caso de hipnticos y opioides, o el neuroestimulo muscular en el caso de los relajantes musculares). No mediremos la concentracin en cerebro, sino corelacionaremos con la concentracin plasmtica, basndonos en su efecto farmacodinmico.2,10 Cada modelo cintico tiene un keO especfico que se correlaciona con el grado de decaimiento en el tiempo y el efecto mximo. No podemos introducir valores de keO obtenidos de estudios con distintas cinticas. El keO es a la vez el recproco del tiempo necesario para que la respuesta disminuya a un 63.2% del valor inicial, y su unidad es el minuto-1. Si mantenemos una concentracin plasmtica constante, el tiempo requerido por la biofase para alcanzar la mitad de la concentracin plasmtica es igual a la vida media del keO (0.693/ keO (min)).
El concepto keO es representado de manera diferente por varios autores. En ocasiones la tasa

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constante keO tiene direccin hacia fuera del compartimiento efecto, en ocasiones keO vuelve al compartimiento central, a veces es una tasa constante k1e, el cul es insignificantemente pequeo, y se usa para describir la tasa por la cual la droga se mueve desde el compartimiento central al compartimiento efecto. Independientemente de la representacin grfica del compartimiento efecto, los principios clave son: (1) el sitio efecto es un compartimiento hipottico donde no hay retardo entre la concentracin y el efecto; (2) la concentracin en el tiempo en el compartimiento central no se afecta al agregar al modelo fmc el sitio efecto; y (3) en estado de equilibrio, la concentracin en el sitio efecto es la misma a la concentracin en el compartimiento central.*

* Evers AS & Maze M. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Drug Action pp 11. En: Anesthetic Pharmacology. Churchill Livingstone 2004 (USA)

El concepto tkeO, tambin t de equilibrio al sitio efector, es un concepto que describe el tiempo de equilibrio entre el compartimiento central y el cerebro a un 50%, en un proceso de primer orden, es decir, es proporcional al gradiente de concentracin. Drogas con corto tkeO se equilibrarn antes con el cerebro y tendrn menor retardo en el inicio de su efecto clnico. Tiempo medio keO (tkeO)3 Remifentanil Alfentanil Propofol 1,3 min 1,1 min 2,0 min

Despus de un bolo, el tiempo para alcanzar el efecto mximo en biofase ser funcin de la farmacocintica plasmtica y del keO. El inicio o el trmino del efecto es orientado por la concentracin plasmtica y, para mantener efectos constantes debemos mantener niveles constantes en el sitio efector, pero el efecto mximo depender tanto de la cintica como del keO. Esto se puede explicar si comparamos drogas con velocidad de decaimiento iguales, pero distinto keO (fig.5).

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Figura 5. Se ven 3 drogas tericas con idntica cintica pero distintos tkeO Observe que el pico en biofase es ms bajo en la droga de tiempos ms largos, influido esto por el efecto de la distribucin. Este efecto influye en la potencia relativa al uso de la droga en bolo.

En este caso la droga con KeO grande, lograr rpido el equilibrio con plasma y decaer tambin velozmente. Tiempo medio keO (tkeO)* Morfina 17,77min Fentanyl Sufentanil Midazolam Propofol Remifentanil Alfentanil 5,8 min 5,8 min 5,6 min 2,3 min 1,16 min 1,1 min

*Simulador TIVA-Trainer.Versin 6.5 Engbers, Sutcliffe, Kenny. www.eurosiva.com

Si dos drogas tienen velocidad de decaimiento muy distinto, tambin se impactar sobre el tiempo de efecto mximo. Por ejemplo, para drogas con un decaimiento muy rpido, el efecto mximo depender poco del tkeO (ej. adenosina); y a la inversa, drogas con keO grande (tkeO corto) y decaimiento lento, el tiempo de efecto mximo depender ms del keO (ej. pancuronio) que de la cintica porque el decaimiento impactar menos en el equilibrio plasma-biofase. En general para las drogas alfentanil, remifentanil, y propofol existe mucha correlacin entre tkeO y efecto mximo. En el caso de midazolam y fentanyl, el mayor impacto de la
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distribucin, hace algo ms corto el tiempo de efecto mximo que el tkeO. Pero en general, en la anestesia intravenosa moderna, podemos asociar en valores muy cercanos el tkeO con tiempo de efecto mximo. Para analizar el tiempo de equilibrio a sitio de efecto, se han utilizado distintos tipos de EEG procesados,4 donde se puede observar que los tiempos, por ejemplo, para fentanyl son 5.8 minutos y alfentanil de 1.1 min. La diferencia se debe fundamentalmente a que fentanyl sufre una significativa redistribucin antes de lograr el equilibrio en el cerebro. Al tener tiempos de equilibrio tan distintos aparece un efecto interesante de discutir: Las drogas se comportan de diferente forma si son inyectadas en bolo o infusin! Los estudios de potencia de fentanyl vs. alfentanil, en estado estable, muestran relaciones de 60:1. Pero la relacin de potencia despus de un bolo al momento del efecto mximo muestra relaciones de 4:1 solamente. El tener un tiempo de equilibrio a sitio efector menor produce una menor disociacin quintico-dinmica, es decir la concentracin plasmtica tiene ms relacin con el efecto clnico. Razones para que alfentanil alcance antes su efecto, son resultado del pequeo volumen de distribucin, de la menor unin a proteinas, como de la menor ionizacin a ph fisiolgico. 90% de alfentanil est no ionizado vs. 9% de fentanyl. Podemos afirmar que drogas con tkeO ms breves, a dosis equipotentes de estado estable, el efecto pico ser mayor porque le afectar menos la redistribucin perifrica y, como para toda vida media, el momento del efecto pico ser el mismo. Al momento del equilibrio la concentracin ser mayor y por lo tanto su efecto clnico. La histresis entre el plasma y la biofase no debemos confundirla con el concepto de latencia. La latencia es el retardo en aparecer el efecto clnico, despus de un bolo. La latencia ser menor si utilizamos dosis mayores pero el tiempo de efecto mximo despus de un bolo pequeo o grande ser el mismo. A su vez la concentracin mxima en el sitio de efecto corresponde a la concentracin ms alta lograda, segn la masa e droga aportada, y segn la relacin dosis-respuesta. Entonces para optimizar el uso de una droga cuantitativamente y cualitativamente, debemos definir nuestro objetivo plasmtico e intentar hacer coincidir la latencia con el tiempo y el efecto mximo. Otras drogas, como Midazolam que tiene un tkeO de 5,6 min. son drogas ms complejas de manejar, ya que requieren tiempos de evaluacin del efecto clnico de 4 a 6 min. antes de repetir otra dosis, si fuera necesario. Lo lgico es utilizar frmacos con tkeO ms breves. Una droga con tkeO largos ponen impacientes a cirujanos y anestesilogos, y la impaciencia llevar a repetir dosis anticipadamente pensando que la anterior no fue suficiente. Ello conducir de seguro a la sobre dosificacin.

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Figura 6. Muestra qu sucede con el decaimiento plasmtico tras un bolo pequeo y uno grande, y el tiempo de efecto mximo de accin en sitio de efecto. Ntese que el tiempo de efecto mximo es el mismo, la latencia del efecto puede acortarse al dar un bolo grande siempre que no estmos en el techo de la relacin concentracin-efecto.

Vida media sensible al contexto

El concepto t sensible al contexto acuando por Hughes y colaboradores,5 es un trmino para describir el tiempo que requiere una droga para disminuir a la mitad su concentracin plasmtica, despus de suspender una infusin de diferentes tiempos de duracin. Cada droga tendr diferentes tiempos de decaimiento para infusiones de duraciones distintas. El calculo est basado en el decaimiento plasmtico en un modelo multicompartamental y en infusiones de duracin variable. Combina el efecto de distribucin y metabolismo, simultneamente con el tiempo de infusin transcurrido. Se encontrar aqu algunas respuestas para comprender que fentanyl, a pesar de tener un t de eliminacin ms corto que sufentanil, en el contexto de una infusin de dos horas, su t contextual es ms prolongado. Esto se produce por el efecto de redistribucin desde los tejidos perifricos, que enva fentanyl al compartimento central reemplazando la droga metabolizada e impidiendo la cada plasmtica. Incluso el caso de Alfentanil, promovido para cirugas breves por su corto vida media de eliminacin, tiene un t contexto sensible ms largo, comparado con una infusin de Sufentanil de hasta 8 hrs. Esto se explica porque Sufentanil tiene un volumen de distribucin muy extenso que predomina en el proceso de decaimiento plasmtico hasta despus de las 8 horas. Por lo tanto, en infusiones cortas el decaimiento plasmtico se ve influenciado sobre todo por la distribucin. Alfentanil en cambio, con un volumen de distribucin relativamente pequeo, el decaimiento es casi ntegramente dependiente de la eliminacin despus de las dos horas de infusin. Entonces el t de eliminacin corto del alfentanil no es garanta de recuperacin ms rpida. Alfentanil estabiliza su vida media contextual a las dos horas de infusin al saturarse la distribucin y hacerse dependiente slo del
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clearence. Remifentanil, potente opioide, de efecto evanecente debido a su metabolismo por esterasas inespecficas del plasma, presenta el t contexto sensible ms breve, entre 3 y 7 minutos, an en infusiones mayores a 8 horas. Estrictamente podemos hablar de una droga con una vida media insensible al contexto. (Nota: contexto se refiere a la duracin de la infusin)
Vidas Medias Sensibles al Contexto de Infusin de Hipnticos y Opioides
Propof Tiopent 346 Midazol 173 Alfentan 111 Fentan 462 Sufenta 577
5-7

Remife

t eliminac (min) t contexto (min)

1 minuto 1 hora 3 horas 8 horas Estado estable

280

2 10 15 35 50

5 75 100 175 200

20 30 50 75 80

<5 30 55 60 60

<5 25 105 280 300

<5 20 25 45 100 3 5 7

Como ya se ha mostrado el t contextual no tiene necesariamente relacin directa con t de eliminacin. En el caso Propofol y Tiopental, en las infusiones cortas no se reflejar mayormente una diferencia en el retraso del despertar, pero si la anestesia se prolonga, la gran diferencia queda manifiesta por la lenta eliminacin del barbitrico. La rpida metabolizacin heptica de Propofol, hace que la droga que retorna de los tejidos perifricos despus de suspender una infusin prolongada, sea incapaz de evitar el proceso de descenso de la concentracin plasmtica. Se debe recordar que t contextual refleja la proporcin de la disminucin de una concentracin plasmtica, y no tiene relacin con el tiempo de despertar, que est relacionado con la concentracin cerebral necesaria para que ello ocurra. Por ejemplo: si mantenemos Propofol en una concentracin plasmtica dos veces la necesaria para la prdida de la respuesta al llamado, requeriremos un t contextual 50 para que nuestro enfermo reaccione. Pero si tenemos a nuestro enfermo solo un 20% sobre el nivel de perdida de conciencia, no requeriremos que transcurra un t contexual 50 sino solo un decaimiento de 20%. Obviamente si estamos frente a una ciruga de alto estmulo, requeriremos de una anestesia profunda. El t contexto 50, o el decaimiento al 80%, sern en ese caso nuestras referencias. A la inversa, en cirugas de bajo estmulo podremos manejarnos con una anestesia slo 20% superior a la concentracin efectiva de anestesia. En el caso de los opioides de efecto intermedio, fentanyl, sufentanil y alfentanil, solo en infusiones menores a 15 minutos, se vern declinaciones al 50% comparables entre ellos, o en infusiones donde el decaimiento del 20% nos ser suficiente para cumplir nuestro objetivo clnico de recuperacin ( figura 7).

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Figura 7. t sensible al contexto para 20, 50 y 80% de decaimiento plasmtico de opioides

Lamentablemente, el enfrentamiento del anlisis farmacocintico an no est acabado, y hay algunas drogas donde el anlisis es an ms complejo y requiere de otros tipos de modelos de anlisis. Por ejemplo, las eliminadas por el mecanismo de Hoffman, a las cuales el anlisis farmacocintico de compartimentos se hace intil y solo agregando variables de estudios in vitro (como lo coment Sheiner ya en 1984 para atracurio),7,8 nos puede acercar a las curvas de decaimiento ms real. Ocurre tambin con Mivacurio por su degradacin por butilcolinesterasas plasmticas, donde in vitro tiene una vida media de 40 segundos, es decir, menos que un tiempo de circulacin. Las concentraciones van cayendo tan velozmente en el torrente sanguneo, que aparecen diferentes concentraciones en aorta que en la arteria pedia. El clearence (velocidad infusin dividida por concentracin plasmtica) variar en funcin del lugar donde se mida.-

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Bibliografa
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NR: Agradecemos la gentileza del Dr. Pablo Seplveda, al permitirnos incorporar la publicacin de este artculo, al material de estudio del Curso Universitario de Posgrado de Anestesiologa.-

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