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Figura 1.

El papel de TGF en Cncer En clulas normales y premalignas, TGF hace cumplir la homeostasis y suprime la progresin del tumor directamente a travs de clulas autnomas efectos supresores de tumores (citostasis, diferenciacin, apoptosis) o indirectamente a travs de efectos en el estroma (supresin de infamacion y los mitgenos derivados estroma-). Sin embargo, cuando las clulas cancerosas pierden TGF respuestas supresora de tumores, que pueden utilizar a su favor TGF para iniciar la evasin inmune, la produccin del factor de crecimiento, la diferenciacin en un fenotipo invasivo, y la diseminacin metastsica o para establecer y expandir colonias metastsico.

Figura 2. TGF y la progresin tumoral TGF induce efectos supresores de tumores que Las clulas cancerosas deben sortear para desarrollar en tumores malignos. Las clulas cancerosas pueden tomar dos caminos alternativos para este fin: (1) decapitar al va con el receptor-mutaciones o inactivacin (2) de forma selectiva amputar el tumorsupresor el brazo de la va. Esta ltima senda permite el cncer para extraer las clulas benefts adicionales por cooptacin la respuesta para fines protumorigenic TGF. En ambos casos, las clulas cancerosas pueden utilizar para TGF modulan el microambiente para evitar inmunolgico vigilancia o para inducir la produccin de protumorigenic citocinas.

Figura 3. Organizacin de la sealizacin de TGF y deficiencias en el cncer (A las trampas) y molculas ligando correceptor controlar el acceso de los ligandos de la familia a la sealizacin de TGF receptores. El ligando ensambla un complejo tetramrica de receptor serina / treonina cinasas tipos I y II. Receptor-II fosforila y activa de los receptores-I, el cual fosforila y activa la transcripcin Smad factores (RSmads). Activado RSmads Smad4 unen y seguir creando activacin de la transcripcin y complejos de la represin para controlar la expresin de cientos de genes diana en una casilla. protenas quinasas activadas por mitgenos (MAPK) y otras quinasas fosforilan protenas Smads para el reconocimiento por ubiquitina ligasas y otros mecanismos de inactivacin. Fosfatasas han sido identificados que revertir estos eventos de fosforilacin. (B) Un grfico simplificado de las relaciones ligando-receptor-correceptor Smad-en el TGF (verde) y BMP (azul) ramas de la familia de TGF. (C) Distintas combinaciones de cofactores asociados de transcripcin en diferentes contextos (por ejemplo, diferentes tipos de clulas o condiciones) determinar el conjunto de genes diana specifc Smads activado. Cada combinacin de Smad-cofactor regula de forma coordinada un grupo synexpression de genes diana. Sealizacin Smad sirve como un nodo para la integracin de las seales de regulacin que inciden en cofactores asociados (por ejemplo, la seal de activador en el Contexto 2). (D) Otras formas de sealizacin de TGF incluyen RSmad Smad4 independiente de la sealizacin (a travs de interacciones con TIF1, IKK, p68DROSHA), Smadindependiente receptor-I de sealizacin (a travs de pequeas protenas G y las vas MAPK), y directo del receptor II de sealizacin (a travs de PAR6, ya travs de LIMK1 en el caso de BMPR-II). (E) Core componentes de la va de TGF que se ven afectados por la mutacin (rojo), la sobreexpresin (negro), o regulacin a la baja (verde) en los cnceres humanos.

Figura 4. Bloqueo premalignas La progresin de las protenas del supresor del tumor (A )TGF y BMP suprimir la progresin de los estados premalignos en modelos de ratn. Gentico La ablacin del TGF o los genes del receptor de BMP (TGFBRII y BMPR1A, respectivamente) o SMAD4por s sola no suele dar lugar a la formacin de un carcinoma. Sin embargo, la inactivacin de estas vas permite la progresin de un carcinoma en el epitelio de transicin y en las lesiones premalignas causadas por oncogenes (KRAS) activacin o supresores de tumores gen (APC) inactivacin. (B) Infuencia del contexto de la eleccin de TGF la respuesta del tumor-supresor. Las clulas en condiciones normales las condiciones son por lo general cableado para citostticos o las respuestas a la diferenciacin de TGF, una prdida de La sealizacin de TGF en este contexto elevado causas pero an regulado la proliferacin celular (hiperplasia). En contraste, las clulas premalignas y otros hiperproliferativas estados de clulas apoptticas se conectan a sus y las respuestas de la senescencia, una prdida de la sealizacin de TGF En este contexto, permite la progresin del tumor (Neoplasias).

Figura 5. Respuestas transcripcional tumor supresora de TGF (A) Un complejo Smad TGF-activa en las clulas epiteliales reprime la expresin c-MYC (Panel derecho) y facilita la induccin de genes inhibidores CDK (a la izquierda panel). Smad-FoxO complejos p15INK4b objetivo y p21CIP1 de la transcripcin induccin, lo que lleva a la inhibicin de CDK. El consiguiente aumento de p15Ink4b comunicados de p27Kip1 de un estado latente Cdk4 enlazado a las CDK para inhibir an ms. FoxO factores pueden ser inhibidas por el miembro de la familia o por antagonismo FoxG1 fosforilacin mediada por Akt en los tumores con una va PI3K-Akt hiperactivo. La sobreexpresin de la C / EBP isoforma LIP en el cncer de mama metastsico inhibe la C / EBP, una pareja en unin libre de cMYC y p15INK5b reglamentacin Smad complejos. (B) Los diferentes tipos de clulas diferentes inhibidor de CDK participar en su respuesta citostticos TGF, mientras que c-MYC regulacin a la baja es una caracterstica

general de la respuesta. (C) la induccin p16INK4a mediante sensores endgeno de Ras hiperactivo (o de otro tipo seales oncognicas) colabora con p15INK4b para mediar la supresin de tumores. (D) ID1 represin crea las condiciones para la diferenciacin terminal y la senescencia. Efectos diferenciales de BMP y TGF en ID1 expresin se basan en la capacidad de Smads TGF activado para contratar la represin de la transcripcin factor ATF3 a la regin reguladora ID1. Expresin de ATF3 s es inducida por la va de Smad.

Figura 6. Anti-y efectos Protumorigenic de TGF en Diferenciacin Celular (A) TGF favorece la diferenciacin epitelial en los estados menos proliferativa en parte a travs de la regulacin de inhibidor de la diferenciacin / unin al ADN 1 (ID 1). Pero debido a que como determinantes de la an desconocida, las clulas epiteliales progenitoras vez puede llegar a ser competente para someterse a la transicin epitelio-mesenquimal (EMT) en respuesta de TGF. TGF funciones a travs de los factores de transcripcin Snail y SLUG ya travs de la fosforilacin del regulador de la clula-clula PAR6 contacto para estimular la EMT. TGF tambin estimula la diferenciacin de las clulas progenitoras mesenquimales hacia fbroblast y linajes myofbroblast, a expensas de los adipocitos y msculo esqueltico linajes. (B) las clulas del carcinoma puede evitar la diferenciacin en un estado menos proliferativa al cambiar la respuesta ID 1 a TGF de la represin a la activacin, como se observa en las clulas de cncer de mama. Carcinoma de clulas progenitoras que son competentes para someterse a la EMT en respuesta a ceder TGF altamente mviles, invasor derivados mesenquimales, cuya presencia en los tumores est asociada con la diseminacin metastsica.