4. Lipognesis. El proceso de lipognesis es la sntesis de triacilgliceroles.

La funcin de la lipognesis es la de almacenar nutrientes de manera eficiente, porque en el caso de los lpidos se puede almacenar mayor cantidad y con mayor rendimiento energtico. Los precursores de la lipognesis son: A partir de fuentes lipdicas: son los cidos grasos provenientes de los lpidos de la dieta, llevados a los tejidos por los quilomicrones y otras particulares de origen heptico, llamadas VLDL. Adems, el glicerol. A partir de fuentes no lipdicas: en primer lugar, los glcidos de la dieta y luego los aminocidos. Los precursores directos de los triacil gliceroles son los cidos grasos en su forma activa, es decir, como acil S CoA y el L-alfa glicero fosfato. Cada uno de ellos se sintetiza por una va independiente. Formacin de los acil S CoA. Los acil S CoA se sintetizan en el citoplasma a partir de acetil S CoA. El origen del acetil S CoA es mitocondrial, mientras que la sntesis se ubica en el citoplasma. Como no existe forma directa de transportar a este metabolito fuera de la mitocondria se necesita una forma indirecta de transporte, la cual transcurre as: Oxalctico + Acetil S CoA ---------------------------(mitocondrial) Ctrico + CoASH

El ctrico es transportado fuera de la mitocondria. Existe un transportador en la membrana mitocondrial, que lo intercambia por pirvico. Ctrico + CoASH + ATP ------------------------Acetil S CoA (citoplasma) Oxalactico + ADP +

A partir del acetil S CoA en el citoplasma tiene lugar el proceso de sntesis de los cidos grasos. Biosntesis citoplasmtica de cidos grasos. Participan dos enzimas : Acetil CoA carboxilasa ( esta es la enzima reguladora del proceso ). Acido graso sintasa ( enzima multifuncional con siete actividades diferentes ). Reaccin de la acetil S CoA carboxilasa. La importancia de esta reaccin consiste en que en ella se forma el metabolito donador de carbonos para la sntesis de cidos grasos. La enzima tambin es multifuncional.Tiene dos centros activos y una protena adicional no cataltica, que acta como transportador, y que tiene como grupo prosttico a la biotina. En forma de monmero la enzima es inactiva, es necesaria su polimerizacin para que se active. El cido ctrico funciona como modulador alostrico positivo. El palmitil CoA y otros acil CoA de cadena larga conducen a su inactivacin.

La enzima presenta otros mecanismos de regulacin covalentes y genticos. En forma no fosforilada es activa. Etapas de la reaccin: 1.- Enzima + HCO3 - + ATP -------------- Carboxi biotina-Enzima ADP + P + +

2.- Carboxi biotina-Enzima + Acetil S CoA ------------------ Malonil S CoA Protena

El compuesto formado, malonil S CoA acta como donador de fragmentos bicarbonados en la siguiente reaccin. Ciclo de reacciones de la enzima multifuncional cido graso sintetasa. Esta enzima es multifuncional. Posee 7 centros activos. A continuacin aparecen los nombres de estos centros activos y las reacciones que catalizan. Nombre del centro activo Reaccin que cataliza Acetil trans acilasa Transfiere Acetil S CoA a la enzima Malonil trans acilasa. Transfiere malonil S CoA a la PTA 3- ceto acil- PTA sintetasa (enzima condensante ) Posee un residuo de cistena ( grupo -SH). Condensa Acetil S CoA con malonil S CoA 3- ceto acil- PTA reductasa. Reduce el ceto acil 3- hidroxiacil- PTA deshidratasa. Deshidrata el ceto acil Enoil- PTA reductasa. Reduce el enoil PTA Palmitil tio esterasa. Hidroliza el enlace entre el palmitil y la PTA Adems, posee un componente no enzimtico llamado protena transportadora de acilo ( PTA ). Este componente es esencial para su funcin, pues al mismo es donde se une la cadena de cido graso que se est sintetizando. El proceso bio sinttico consta de 7 ciclos de reacciones. En cada uno se adiciona un fragmento de 2 carbonados aportados por el malonil S CoA. El aceptor inicial de estos 2 carbonos es el acetil S CoA, luego en cada ciclo sucesivo el aceptor ser la cadena en crecimiento. El ciclo de 7 reacciones en detalle tiene lugar de la siguiente manera. Cada nmero de reaccin se corresponde con el centro activo respectivo de la enzima multifuncional. Acetil S CoA + Enzima-SH ------------- Acetil S-Enzima + CoASH

Malonil S CoA + PTA-SH -------------- Malonil S-PTA + CoASH Acetil S-Enzima + Malonil S-PTA ----------- 3 ceto acil PTA + Enzima-SH 3 ceto acil PTA + NADPH + H+ ------------- 3 hidroxiacil PTA + NADP+ 3 hidroxiacil PTA ------------------- 2-3 enoil PTA 2-3 enoil PTA + NADPH + H+ ------------ Acil PTA + NADP+ Observe que en la sexta reaccin del primer ciclo ya se obtiene un compuesto acilo. Este vuelve a someterse al ciclo de reacciones pero ahora como aceptor de carbonos provenientes del malonil S CoA. El balance general en la sntesis del cido palmtico es el siguiente: Acetil S CoA + 7 Malonil S CoA + 14 NADPH+H+ + 14 H+ --------- Palmtico + 7 CO2 + 14 NADP + 8 CoA + H2O Es necesario tener en cuenta la procedencia del NADPH necesario para las reacciones de tipo reductoras. Las fuentes principales de este son el ciclo de las pentosas y la reaccin de la enzima mlica. Se cree que, mientras en el hgado la va de las pentosas aporta la mayor cantidad del NADPH, en el tejido adiposo la mayor cantidad proviene de la reaccin de la enzima mlica. Reaccin de la enzima mlica Mlico + NADP --------------- Pirvico + CO2 + NADPH + H+ El destino del palmtico puede ser uno de los siguientes: Esterificacin: para formar acilglicridos o steres de colesterol. Dar lugar a cidos de cadena mayor ( en el retculo endoplasmtico o en la mitocondria ) o insaturados ( retculo endoplasmtico ). Sntesis del L alfa glicero fosfato Existen dos vas para la formacin del glicerol 3 P. En el tejido adiposo, por accin de la glicero fosfato deshidrogenasa, a partir de la fosfo hidroxi acetona. FDHA + NADH + H+ ------------------------ Glicerol 3 P + NAD+ En el hgado, rin e intestino, a partir del glicerol. Glicerol + ATP ------------------- Glicerol 3 P + ADP Sntesis de los acil glicridos La sntesis tiene lugar en dos etapas. En la primera se forma el cido fosfatdico, un metabolito de encrucijada entre los fosftidos y los acil glicridos.

En la segunda etapa se forman los acilgliceroles a partir del fosfatdico por la accin de la enzima fosfatidato fosfatasa. Las reacciones son: Glicerol 3 P + Acil S CoA -----------Acido liso fosfatdico + CoASH Acido fosfatdico + CoASH

Liso fosfatdico + Acil S CoA ---------------

Acido fosfatdico + H2O -------------- 1,2 di acil glicerol 1,2 di acil glicerol + Acil S CoA ------------ Tri acil glicerol + CoASH Regulacin de la lipognesis En la regulacin de la lipognesis es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos: Los factores fundamentales que favorecen la acumulacin de triacilgliceroles son el exceso en la fuente carbonada y el potencial energtico elevado. La fuente carbonada la aportan los glcidos y lpidos de la dieta, aunque tambin las protenas pueden aportar significativamente, en el caso de que la dieta sea hiperproteica. Si la dieta es rica en glcidos, la disponibilidad de carbonos aumenta, y esto favorece la sntesis. Si la cantidad de sacarosa en la dieta es elevada, el efecto es mayor, al compararse con el producido por el almidn, pues la fructosa evade el control ejercido por la fructoquinasa 1 y hay ms carbonos disponibles. Los niveles de insulina tienen gran influencia por medio del efecto favorecedor de esta hormona sobre la actividad de la lipasa lipoproteica. Debe recordarse que la secrecin de insulina aumenta cuando la dieta es hiper calrica e hiper proteica. Las condiciones fisiolgicas como el ayuno, el ejercicio y la Diabetes mellitus descompensada deprimen la lipognesis. En estas condiciones la secrecin de insulina disminuye. El peso principal en el control de la lipognesis lo tiene el proceso de sntesis de los cidos grasos, lo que aumenta la economa y la eficiencia del sistema. Los mecanismos que intervienen a corto plazo son la disponibilidad de sustrato, la modificacin alostrica y la modificacin covalente, y a largo plazo la induccin y la represin en la sntesis de las enzimas. La disponibilidad de sustrato se entiende en el exceso de glucosa, de grasa en la dieta o aminocidos, que es convertido en triacil gliceroles en el tejido adiposo y el hgado. La glucosa da origen a grandes cantidades de acetil S CoA, por medio de la va glicoltica. En estas condiciones, con alta disponibilidad de ATP, o en el reposo, el cido ctrico tiende acumularse, por la inhibicin alostrica que ejercen el ATP y el NADH sobre la isoctrico deshidrogenasa. Entonces, el cido ctrico es transportado al citoplasma y all es convertido en acetil S CoA y oxalactico, de esta forma se dispone del sustrato para la sntesis de cidos grasos.

Adems, el cido ctrico es el principal efector alostrico positivo de la acetil S CoA carboxilasa, pues permite su polimerizacin y con ello su activacin. El producto de la accin de esta enzima, el acil S CoA, es efector alostrico negativo, de modo que a medida que aumenta la produccin de este, y se acumula, de modo simultneo su sntesis disminuye. El propio acil S CoA tiene un efecto inhibidor en el transporte mitocondrial del cido ctrico hacia el citoplasma. Otra accin inhibitoria del acil S CoA es que disminuye la formacin del acetil S CoA a partir del pirvico, ya que al bloquear al transportador de ATP/ADP de la mitocondria, se produce un aumento excesivo en la mitocondria en la proporcin de ATP/ADP y NADH/NAD y esto inhibe la pirvico deshidrogenasa. La acetil S CoA carboxilasa tambin presenta modificacin covalente. En forma desfosforilada es activa, mientras que su forma fosforilada presenta poca actividad. La desfosforilacin es realizada por la protena fosfatasa 1. La insulina favorece la desfosforilacin porque activa una proten quinasa que a su vez activa a la protena fosfatasa 1. Al estimular la fosfodiesterasa, la insulina provoca la disminucin de los niveles de AMPc. De esta manera la PQA no es activada. Esto impide la activacin, a su vez, de la lipasa y resulta inhibida la lipolisis. 5.- Lipolisis. La lipolisis es la degradacin gradual de los triacil gliceroles en sus componentes, es decir, glicerol y cidos grasos hasta CO2 y H2O. La oxidacin total de 1g de triacil glicerol aporta 9 kcal, ms del doble de las que aportan los glcidos y las protenas. Despus de liberados a la sangre, los cidos grasos son transportados a los diferentes tejidos por la albmina, donde pueden ser utilizados como fuente energtica. Esto sucede en tejidos como el msculo, el hgado y el corazn. En la clula, los cidos grasos son fijados por la protena Z. Destino de los productos de la lipolisis: El glicerol: El glicerol no puede ser utilizado en el tejido adiposo porque este carece de enzimas para la metabolizacin de este metabolito, pero en el hgado es utilizado como precursor de la gluconeognesis. Las siguientes reacciones muestran cul es el destino del glicerol, en ciertos tejidos adems del hgado, tales como el rin, el tejido adiposo pardo y las glndulas mamarias en la lactancia. La va principal de utilizacin en el hgado es la gluconeognesis, por las caractersticas de este tejido. Glicerol + ATP ---------------------------Glicerol - 3 - P + ADP

Enzima: Glicero quinasa Glicerol - 3 - P + NAD ---------------------- FDHA + NADH+H+

Enzima: Glicero fosfato deshidrogenasa Los cidos grasos: Los cidos grasos son degradados son por va oxidativa, en procesos repetidos, donde se liberan fragmentos de 2 carbonos. Su procedencia es s partir de la lipolisis, en lo fundamental, pero tambin se utilizan los de origen diettico. El proceso recibe el nombre de beta oxidacin porque tiene lugar a nivel del carbono beta. Se ubica en la matriz mitocondrial. A continuacin se resumen los pasos del mismo: Activacin de los cidos grasos ( en el citoplasma ). Transporte al interior de la mitocondria. Oxidacin dependiente del FAD ( todas estas reacciones son mitocondriales ). Hidratacin. Oxidacin dependiente del NAD. Tiolisis. Activacin de los cidos grasos: Se forma un enlace tio ster, rico en energa, con participacin de la coenzima A. La enzima acil CoA sintetasa se encuentra en el retculo endoplasmtico o en la membrana mitocondrial externa. En lo general, el producto de la reaccin no difunde a travs de la membrana mitocondrial, por lo que se requiere un mecanismo de transporte. Acido graso + ATP + CoASH ------------ Acil S CoA + AMP + PPi Transporte al interior de la mitocondria: Se emplea la carnitina como transportador de acilo. Este compuesto est ampliamente distribuido en los tejidos. Se requieren dos enzimas: la acil carnitina transferasa ( tipos I y II ), y la traslocasa. Se cree que los cidos grasos de cadenas cortas pueden entrar a la mitocondria sin necesidad de unirse a la carnitina y dentro de la mitocondria unirse a la coenzima A. Acil S CoA + Carnitina ------------- Acil carnitina + CoASH

Ahora, es transportado al interior de la mitocondria por la translocasa. Reacciones de la beta oxidacin: Se trata de un ciclo repetitivo de oxidacin, donde se liberan en cada uno fragmentos de 2 carbonos, en forma de Acetil S CoA. En cada ciclo hay una deshidrogenacin dependiente de FAD y otra dependiente de NAD. El producto de cada ciclo, el Acetil S CoA, pasa a incorporarse al ciclo de Krebs, pues en la propia matriz se desarrolla este ltimo.

Las enzimas que participan son las siguientes. Nombre Reaccin Acil CoA deshidrogenasa Deshidrogenacin FAD dependiente Enoil CoA hidratasa Hidratacin Hidroxiacil CoA deshidrogenasa Deshidrogenacin NAD dependiente Cetoacil CoA tiolasa Tiolisis Las reacciones del proceso son estas. Acil CoA + Enoil CoA + 3 hidroxiacil CoA + H+ 3 ceto acil CoA + CoASH ------------------- Acil S CoA CoA El producto de este proceso, el Acil S CoA vuelve a someterse a nuevos ciclos de 4 reacciones, hasta que es degradado totalmente en Acetil S CoA Balance de la beta oxidacin: Cada Acetil S CoA que entra en el ciclo de Krebs produce finalmente 10 ATP. En cada ciclo del proceso de beta oxidacin se liberan un NADH y un FADH2 . Al reoxidarse estos en la CTE se obtienen 4 ATP. Para cada caso debe hacerse el clculo de cuntos moles de ATP se obtienen en base del total de Acetil S CoA producido y de las veces que la molcula de cido graso es sometida al proceso para degradarla totalmente. Luego, sumar estos ATP a los obtenidos a partir de los ciclos de beta oxidacin. Regulacin de la lipolisis En la regulacin de la lipolisis es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos: El factor principal que favorece la degradacin de triacilgliceroles es la demanda de energa. Se degradan los triacilgliceroles del tejido adiposo, en lo fundamental, pero tambin los del tejido muscular. Si la dieta es pobre en el contenido calrico, es decir en glcidos y lpidos, se favorece la degradacin.. Los mecanismos que intervienen a corto plazo son la disponibilidad de sustrato, la modificacin alostrica y la modificacin covalente.. Los niveles de glucagn y adrenalina tienen gran influencia por medio del efecto favorecedor de estas hormonas sobre la actividad de la lipasa sensible a hormona. + Acetil S FAD ------------------- Enoil CoA + FADH2

H2O ------------------- 3 hidroxiacil CoA NAD ------------------- 3 ceto acil CoA + NADH +

Debe recordarse que la secrecin de estas hormonas aumenta en el ayuno, el ejercicio y el stress. En estas condiciones la secrecin de insulina disminuye, y con ello el sistema de las fosfatasas est poco activo. El peso principal en el control de la lipolisis lo tiene la actividad de la lipasa sensible a hormona y el control de la entrada de los cidos grasos a la mitocondria. La lipasa sensible a hormona presenta un mecanismo de modificacin covalente. En la forma fosforilada la enzima es muy activa. La enzima se fosforila cuando aumenta la cantidad intracelular de AMPc, por la accin de la proten quinasa A. Al mismo tiempo, la acetil S CoA carboxilasa est fosforilada y as poco activa. Al activarse la LSH, se favorece la hidrlisis de los TAG. En estas condiciones se liberan grandes cantidades de AGL a la sangre, que los distribuye por todos los tejidos por medio de la albmina. De esta forma, el mecanismo de disponibilidad de sustrato se pone de manifiesto en el incremento de la entrada de cidos grasos a la mitocondria, lo que hace que haya ms sustrato disponible para la beta oxidacin, tanto en el tejido heptico como en el msculo y el corazn. Esto es posible porque en estas condiciones est fosforilada la acetil S Coa carboxilasa, y as est en su forma poco activa, con ello la produccin de malonil S CoA es baja, y es poco el efecto inhibitorio de este sobre la entrada de cidos grasos en su forma activa a la mitocondria. Al degradarse, estos cidos grasos dan origen a grandes cantidades de acetil S CoA, y este ltimo va al ciclo de Krebs, y as aumenta la produccin de energa. Otro factor que interviene es la disponibilidad de los cofactores para la beta oxidacin y el ciclo de Krebs, el NAD y el FAD, los cuales deben abundar en su forma oxidada para que tanto un proceso como el otro puedan llevarse a cabo satisfactoriamente. Metabolismo de los cuerpos cetnicos Los cuerpos cetnicos son metabolitos con caractersticas cidas derivados del
acetil S CoA. Su sntesis tiene lugar en muchos tejidos del organismo, pero el hgado es el que los produce en mayor cantidad. el proceso de sntesis se nombra cetognesis. Se nombran: cido aceto actico, cido beta hidroxi butrico y acetona.

Sus estructuras son estas ( observe que de los tres, dos son cidos ). CH3-CO-CH2-COOH CH3-CHOH-CH2-COOH CH3-CO-CH3 En el organismo siempre hay una cierta cantidad de los mismos en la sangre, la cual
recibe el nombre de cetonemia normal. Estos son utilizados como fuente de energa por los tejidos perifricos, pues a partir de ellos se obtiene acetil S CoA, en un proceso conocido como cetolisis. Cetognesis Las enzimas que intervienen en la sntesis de los cuerpos cetnicos son las siguientes.

Nombre
Tiolasa HMG CoA sintetasa HMG CoA liasa beta hidroxi butrico deshidrogenasa

Reaccin
condensacin sntesis HMG CoA lisis del HMG CoA reduccin del acetilactico

1. 2. 3. 4. 5. Se cree que la alta produccin de cuerpos cetnicos en el hgado se debe a que este
tejido dispone de mucho acetil S CoA, as como a la gran concentracin de la enzima HMG CoA sintetasa en la mitocondria. Cetolisis La cetolisis se desarrolla en los tejidos extrahepticos.

Las reacciones de la cetognesis se realizan en la matriz mitocondrial y son las siguientes: Acetil S CoA + Acetil S CoA --------------------- Aceto acetil S CoA + CoASH Aceto acetil S CoA + Acetil S CoA -------------------- HMG CoA + CoASH HMG CoASH -------------------- Acido acetil actico + Acetil S CoA Acido acetil actico + NADH+H+ -------------------- Acido beta hidroxibutrico + NAD Acido acetil actico -------------------- Acetona + CO2 El cido acetilactico se descarboxila espontneamente, no de forma enzimtica.

El primer paso consiste en la conversin del beta hidroxi butrico en acetil actico. Luego este se convierte en acetil S CoA. Las enzimas que realizan la cetolisis son. Nombre Reaccin
beta hidroxi butrico deshidrogenasa oxidacin NAD dependiente Succinil CoA transferasa transferencia CoA dependiente Tiolasa tiolisis Las reacciones de la cetolisis son las siguientes. beta hidroxi butrico + NAD ------------------ Acido Acetil actico + NADH+H+ Acido acetil actico + Succinil S CoA ------------------ Aceto acetl S CoA + Succnico Aceto acetil S CoA + CoA SH ------------------ 2 Acetil S CoA Regulacin del metabolismo de los cuerpos cetnicos La regulacin est basada en la especializacin de los tejidos

1. 2. 3.

Un tejido est especializado en producirlos en grandes cantidades ( el hgado ). Otro grupo de tejidos, en consumirlos ( la periferia ). El estado nutricional influye, pues determina la disponibilidad de AGL, por medio de la secrecin hormonal. Los propios cuerpos cetnicos estimulan la secrecin de insulina. La intensidad en la degradacin de los cuerpos cetnicos determina la cantidad de Acetil S CoA disponible para la cetognesis. Tambin influye la intensidad en la esterificacin de los cidos grasos producidos por el proceso de accin conjunta de la acetil S CoA carboxilasa y la sintetasa de los cidos grasos. Cuando predomina la intensidad de la beta oxidacin sobre la intensidad de la esterificacin, entonces se favorece la cetognesis. Se ha observado que a medida que se eleva la concentracin de cidos grasos en el plasma, de manera paralela se incrementa su conversin en cuerpos cetnicos.

Desbalance entre cetognesis y cetolisis Este desbalance se produce cuando la produccin de cuerpos cetnicos en el hgado sobrepasa la capacidad oxidativa de los tejidos perifricos. Este aumento en la produccin heptica est relacionado con una disminucin en la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs. En esto tiene que ver la cantidad de oxalactico disponible.

Cuando esto sucede, los cuerpos cetnicos se acumulan en la sangre y, si esto persiste, se llega a producir una cetosis. La cetosis se caracteriza por hipercetonemia, cetonuria y aliento cetnico. Como los cuerpos cetnicos principales son cidos, tambin en estas condiciones se produce un estado de acidosis, es decir, la disminucin del pH de la sangre. Las causas ms frecuentes de acidosis son el ayuno prolongado, la descompensacin de la Diabetes mellitus, el alcoholismo y el ingerir una dieta rica en grasa y pobre en glcidos, La cetosis por ayuno se produce porque se metaboliza muy poca o ninguna cantidad de glcidos, al mismo tiempo la secrecin de insulina desciende y la de glucagn aumenta. Al aumentar la lipolisis, como consecuencia de lo anterior, se metabolizan ms cidos grasos y se produce gran cantidad de acetil S CoA. Pero la produccin de pirvico disminuye y con ello la de oxalactico, por lo que una gran parte del acetil S CoA va a la sntesis de cuerpos cetnicos. En el alcoholismo se produce una situacin parecida. En la Diabetes descompensada, la situacin es parecida, aunque la tasa de metabolizacin de la glucosa desciende porque la secrecin de insulina es nula o muy pequea. Aqu la produccin de pirvico es pobre porque no se favorece la glicolisis, y con ello sucede lo mismo que en el caso anterior, es decir, que el acetil S CoA se desva hacia la sntesis de cuerpos cetnicos en su mayora. En la Diabetes la intensidad de la cetosis es mucho mayor que en el ayuno, porque el ritmo conque se metabolizan los cidos grasos es mayor. En esto es determinante la secrecin incrementada de glucagn. La actividad de la acetil S CoA carboxilasa est disminuida y as la produccin de malonil S CoA, de modo que el efecto inhibitorio que este ltimo ejerce sobre la entrada de cidos grasos a la mitocondria no est presente, y es lo que explica la intensidad conque estos se degradan.

7. Metabolismo de esteroides.
A continuacin aparecen resumidos los puntos esenciales de la biosntesis del colesterol y el resto de los esteroides. El colesterol se sintetiza en todos los tejidos del organismo.

Sin embargo, el hgado es el rgano que contribuye con mayor cantidad. El proceso de sntesis es similar en todos los tejidos. La sntesis utiliza al acetil S CoA como metabolito inicial. La fuente principal de este es a partir del pirvico, que a su vez se obtiene a partir de la glicolisis. Se distinguen 5 etapas en la sntesis del colesterol

Etapa de la sntesis
Primera Segunda Tercera Cuarta

Evento que sucede

De colesterol a mevalnico De mevalnico a isopentenil pirofosfato Formacin del escualeno Formacin del lanosterol

Quinta Formacin del colesterol Las reacciones tienen lugar del modo que se plantea abajo: 1. 2 Acetil S CoA ---------------------- Aceto acetil S CoA
2. Aceto acetil S CoA + Acetil S CoA -------------------------- Beta hidroxi beta metil glutaril S CoA + Co A SH 3. Beta hidroxi beta metil glutaril S CoA + 2 NADPH + H ---------------- Acido mevalnico + 2 NADP + CoASH 4. Acido mevalnico + ATP ------------------ 5 P mevalnico + ADP 5. 5 P mevalnico + ATP ----------------- 5 PP mevalnico + ADP 6. 5 PP mevalnico + ATP ---------------- 3 P 5 PP mevalnico + ADP 7. 3 P 5 PP mevalnico -------------------- 3 iso pentenil PP 8. 3 iso pentenil PP ----------------------- 3,3 dimetil alil PP 9. 3,3 dimetil alil PP + 3 iso pentenil PP --------------- Geranil PP 10. Geranil PP + 3 iso pentenil PP -------------------- Farnesil PP + PP 11. Farnesil PP + Farnesil PP + NADPH+ H --------------------- Escualeno + NADP + 2 PP 12. Escualeno ------------------------- Lanosterol 13. Lanosterol ---------- Zimosterol -------------- Colestadienol --------------- Desmosterol ----------- Colesterol Notas: La formacin del cido mevalnico es el paso limitante del proceso.

El compuesto activo es el iso pentenil PP. Su ismero, el dimetil alil PP, tambin es biolgicamente activo. Los dos compuestos activos tienen 5 carbonos. La sntesis tiene lugar por la condensacin de unidades de 5 carbonos. El escualeno tiene 30 carbonos, pero es un compuesto lineal y no se considera un esteroide. Los pasos 12 y 13 estn condensados, en realidad no tienen lugar as, pero resumen lo esencial. El primer esteroide formado es el lanosterol.

A partir del colesterol se forma el resto de los otros esteroides. Funciones del colesterol El colesterol es un compuesto muy importante, por las funciones que desempea en el organismo. Su cantidad excesiva es daina, pero no se puede eliminar totalmente porque entonces no se dispone de un compuesto que cumple funciones muy necesarias. Es componente de todas las membranas celulares, en los animales.

En forma libre, es constituyente de las lipoprotenas. Es precursor de las sales biliares, necesarias para la digestin y absorcin de la grasa de la dieta. Es el precursor de la vitamina D, que se sintetiza en ciertas cantidades en el organismo. A partir del mismo, se sintetizan las hormonas sexuales femeninas y masculinas.

Tambin se sintetizan a partir del colesterol los gluco y mineralocorticoides, hormonas que intervienen en el control del metabolismo de las grasas, los carbohidratos, el agua y los minerales. Otras hormonas sintetizadas a partir del colesterol son los gestgenos, que intervienen en la preparacin del organismo de la mujer para el embarazo. Regulacin de la sntesis del colesterol

La regulacin se realiza por mecanismos diferentes en los tejidos extra hepticos a los que funcionan en el tejido heptico.

En los tejidos perifricos lo importante radica en la cantidad de colesterol que arriba a los mismos, es lo que determina en la regulacin. En el hgado, la regulacin se basa en el control hormonal. Regulacin en tejidos extrahepticos. El colesterol llega en forma esterificada, principalmente,. La mayora del colesterol es transportada por la lipoprotena LDL. En estos tejidos existe un receptor para esta lipoprotena, por medio del cual esta es captada e interiorizada. En el proceso de endocitosis, el receptor es reciclado en su mayora a la membrana, mientras la lipoprotena es degradada en los lisosomas. Del producto de la degradacin se obtiene colesterol libre. El colesterol libre se destina a diferentes fines en cada tejido, de acuerdo con la especialidad del mismo. Buena parte del mismo se almacena como ster del colesterol, al ser esterificado por la accin de la enzima ACAT. De esta manera se inhibe la accin de la enzima HMG CoA reductasa, con lo que se disminuye la sntesis de nuevo colesterol en el tejido. Regulacin en el tejido heptico Existe un control hormonal, que se ejerce por medio de las hormonas insulina y glucagn. Este control est determinado por la condicin del individuo y las caractersticas de su dieta, entre otros factores. Cuando se dan las condiciones que favorecen la secrecin de insulina, en el tejido heptico disminuye la concentracin de AMPc, lo cual estimula el sistema de las fosfatasas y con ello las enzimas que intervienen en la sntesis del colesterol se encuentran en su forma no fosforilada, por ello la sntesis aumenta. Por el contrario, cuando la secrecin de glucagn aumenta, aumneta la actividad de la PQA y por ello las enzimas que intervienen en el proceso aparecen en su forma fosforilada, por lo que la sntesis disminuye. En la tabla siguiente aparecen las caractersticas de las enzimas que intervienen en el control de la sntesis del colesterol. Forma Hormona que Nombre de enzima Forma activa Condicin inactiva favorece Reductasa quinasa Hipoglicemia,ay Fosforilada No fosforilada Glucagn quinasa uno Hipoglicemia,ay Reductasa quinasa Fosforilada No fosforilada Glucagn uno HMG CoA No fosforilada Fosforilada Insulina Hiperglicemia redfuctasa La enzima HMG CoA reductasa tiene, adems, un control de tipo alostrico, en el cual se observa un efecto inhibitorio ejercido por intermediarios de la va, el propio colesterol y sus derivados. Se sabe, adems, que la insulina estimula la sntesis de la enzima HMG CoA reductasa.

El pool de colesterol En el organismo, se mantiene un equilibrio en la concentracin del colesterol en los tejidos. De esta manera, tambin se ejerce un control sobre la sntesis. Procesos que tienden a aumentar la acumulacin de colesterol en los tejidos Captacin a partir de LDL. Captacin a partir de lipoprotenas por va diferente de LDL. Sntesis de colesterol. Captacin de colesterol esterificado a partir de HDL. Hidrlisis de colesterol esterificado por la colesterol esterasa. Procesos que tienden a reducir la concentracin de colesterol en los tejidos. Esterificacin por la ACAT. Utilizacin del colesterol por los tejidos. Transporte de colesterol a ciertas protenas como la HDL, realizado por la LCAT. 8. Metabolismo de fosftidos de glicerina Biosntesis La sntesis de los fosftidos tiene lugar por diversas vas, pero la ms importante es la
que utiliza el cido fosfatdico que se obtiene de la biosntesis de los acilglicridos. Despus de obtenido el fosfatdico, este es hidrolizado a diacilglicerol. por la accin de la fosfatidato fosfatasa. Acido fosfatdico ------------------- Diacil glicerol Por otra parte, los sustituyentes se obtienen por vas paralelas, como esta. P - colina + CTP -------------------- CDP - colina + PP Por ltimo, se transfiere el sustituyente al diacilglicerol, as, CDP - colina + Diacil glicerol ----------------------- Fosfatidil colina + CMP Otros fosftidos se sintetizan as: CDP - etanolamina + Diacil glicerol --------------------------------- Fosfatidil etanol amina + CMP Fosfatidil etanol amina + serina ---------------------------------- Fosfatidil serina + etanol amina CDP diacil glicerol + inositol -------------------------------- Fosfatidil inositol + CMP Degradacin Las enzimas que degradan los fosftidos se llaman fosfolipasas.

Su clasificacin depende del enlace que hidrolizan. Por ejemplo, la que degrada el enlace en posicin 1 se llama A1 y as sucesivamente. Los productos obtenidos son los liso fosftidos y cidos grasos libres.

Digestin de lpidos. Hay que destacar los siguientes aspectos: Debe tenerse en cuenta que la digestin de las grasas comienza en el estmago por la
accin de la lipasa gstrica.Esta enzima posee un pH ptimo en el rango de la acidez, por esto puede ser activa en el estmago.Los productos de su accin son una molcula de cido graso libre y diacilglicerol (1,2). El papel del peristaltismo intestinal, que facilita la fragmentacin de las gotas de grasa en partculas ms pequeas, con lo cual hay mayor dispersin. La accin detergente de las sales biliares, que facilita la accin de las enzimas digestivas y la absorcin de los productos de la accin de estas. La formacin de las micelas adems permite la activacin de la lipasa pancretica. Las micelas son

mixtas por su contenido, pues poseen adems de triacilgliceroles otros lpidos como diacil y monoacilgliceroles y steres del colesterol. La lipasa pancretica es secretada por la porcin exocrina del pncreas en forma inactiva. En la luz del intestino delgado es activada adems por los iones Ca2+ y en especial por la colipasa . Los productos de la accin de la enzima son los cidos grasos libres y el monoacilglicerol (posicin 2). La digestin de los fosftidos de glicerina se realiza por las fosfolipasas especficas, tambin de origen pancretico, de las cuales se conocen los tipos A1, A2, B, C, y D. La especificidad de estas enzimas radica en el tipo de enlace que hidrolizan en el sustrato. Veamos un resumen. En cuanto a los steres del colesterol, estos son degradados por la colesterol esterasa, dando colesterol libre y cidos grasos, los cuales pueden ser absorbidos.

Tipo de enzima Fosfolipasa A2 Fosfolipasa A1 Fosfolipasa B Fosfolipsa C

Accin
posicin 2 posicin 1 posicin 1, en el lisofosftido 2 posicin: enlace ster

3. Absorcin de los lpidos de la dieta. Los productos absorbidos son, principalmente, cidos grasos libres, glicerol y
monoacilglicridos y una parte del colesterol; una vez en el interior de la clula del intestino, los tres primeros vuelven a constituir triacilgicridos. Algunos cidos grasos de cadena corta pueden pasar a la circulacin. Estos triacilglicridos pasan a formar parte de unas partculas llamadas quilomicrones, que estn constitudas adems por protenas y lpidos anfipticos. Los quilomicrones se vierten a la linfa. Este paso es necesario pues los lpidos son insolubles en la sangre, y de este modo su transporte en sangre se hace posible sin causar trastornos circulatorios. Los quilomicrones se vierten a nivel del conducto torcico a la sangre, y esta los distribuye por todo el organismo.

10. Transporte de lpidos.

El transporte de lpidos por la sangre constituye un ejemplo de lo que se ha denominado Relaciones inter orgnicas de cooperacin. De esta manera se transfieren lpidos que van a ser utilizados en tejidos para diferentes fines. Tambin son transportados los lpidos que se absorben en el intestino a partir de los alimentos. En el plasma se encuentran los siguientes lpidos, principalmente: Triacil glicridos.

Acidos grasos no esterificados. El transporte de los lpidos por la sangre significa transportar un soluto de tipo apolar en un medio polar, tngase en cuenta que el principal componente de la sangre es el agua. Esta dificultad se resuelve al unirse los lpidos a un tipo particular de protenas solubles en agua, de las cuales se conocen hasta ahora 5 familias diferentes, y que son llamadas apo protenas. La partcula constituda se llama lipoprotena, de las cuales existen varias clases, que se encargan de transportar los diferentes tipos de lpidos.

Fosftidos de glicerina. Colesterol libre y esterificado.

Otra forma de transportar lpidos por la sangre es por medio de la albmina. De este modo se transportan los cidos grasos no esterificados. Transporte de cidos grasos por medio de la albmina Se transportan los cidos grasos que se liberan de la degradacin de los triacil glicridos del tejido adiposo. Estos cidos grasos difunden desde el tejido hacia el plasma y all se unen a la albmina. La albmina presenta varios sitios de unin para los cidos grasos, pero por lo general slo se unen 2 por cada molcula. Por lo general, los cidos grasos que se encuentran en la composicin son de cadena larga. Transporte de lpidos por medio de las lipoprotenas. Toda lipo protena est compuesta por lpidos y protenas.

Existen 5 clases, que se nombran de acuerdo con la densidad que presentan y de las siglas en idioma ingls: Quilomicrones, que se sintetizan en el intestino delgado. Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), pricipalmente de origen heptico. Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL), formadas a partir de las VLDL, en el plasma. Lipoprotenas de baja densidad (LDL), igual que las anteriores. Liprotenas de alta densidad (HDL). Se han expuesto en el orden de menor a mayor densidad. Aparecen en dos formas, esfricas ( las 4 primeras ) y discoidales ( las HDL nacientes, es decir las recin sintetizadas). La parte externa de la partcula, sea esfrica o discoidal, es polar y puede interactuar con el agua, mientras que en su interior se disponen los lpidos apolares. Los lpidos pueden ser de dos tipos: anfipticos y no anfipticos. Los primeros se disponen hacia el exterior de la partcula, mientras los segundos son los que se disponen hacia el interior. Los lpidos anfipticos pueden ser los fosftidos de glicerina y el colesterol libre, mientras los apolares son los que se transportan por la partcula, y son los triacil glicridos y los steres del colesterol. Las protenas que componen las lipo protenas son muy especficas, y se conocen como apo protenas. De las apo protenas, se conocen 5 clases, nombradas A, B, C, D y E.

Las funciones de las apo protenas se resumen en la tabla siguiente. Tipo de Funcin apo Activa la enzima Lecitn colesterol aciltransferasa y es ligando para AI el receptor Inhibe la enzima Lecitn colesterol acil transferasa, pero activa la AII enzima lipasa heptica B48 Marcador de quilomicrones B100 Marcador de VLDL heptica y de LDL CI Activa la la enzima Lecitn colesterol acil transferasa CII Activa la lipasa lipoproteica

CIII D E

Inhibe la lipasa liproteica, pero activa la Lecitn colesterol acil transferasa Participa en la transferencia de colesterol esterificaddo Ligando para receptor.
La funcin de stas partculas es transportar lpidos. Unas transportan triacil glicridos y otras transportan colesterol. Las partculas ricas en triacil glicridos son los quilomicrones y las VLDL.

Las partculas que transportan colesterol son las LDL y las HDL. El papel de los receptores en el metabolismo de las lipoprotenas Todas las lipoprotenas tienen como funcin transportar lpidos. Para cumplir su funcin, la lipoprotena tiene que ser captada en los tejidos adonde lleva los lpidos por medio de receptores especficos. Existen tres tipos de receptores especficos.

Estos receptores captan las partculas que contienen tales apos. Por ejemplo, en el hgado existen receptores para apos B y E. Las enzimas que participan en el metabolismo de las lipoprotenas Hay tres enzimas fundamentales para el metabolismo de las lipoprotenas.

El receptor para apo B. El receptor para apos B y E. El receptor de macrfagos, para LDL.

Se resumen en la tabla que aparece a continuacin. Nombre de la enzima Funcin LCAT ( lecitn colesterol acil Esterifica el colesterol de las lipoprotenas, a partir de transferasa ) los fosftidos de glicerina Hidroliza los triacil glicridos de los quilo y de las Lipasa lipo proteica VLDL, se obtienen cidos grasos libres, glicerol y mono acilglicerol. Hidroliza los triacil glicridos de los residuos de quilo y Lipasa heptica VLDL, as como de HDL, que llegan al hgado.
El metabolismo de los quilomicrones La misin de los quilomicrones es transportar los triacil glicridos desde el intestino hacia el resto de los tejidos. Tales triacil glicridos provienen de los aceites y las mantecas que componen los alimentos. Los quilomicrones se sintetizan en el propio intestino, su marcador fundamental es la apo B48. Despus de ensamblados en el intestino, pasan a la linfa, y a nivel del conducto torcico se vierten en la sangre. En la linfa y la sangre los quilo reciben, de las HDL, apos C, de los tipos I, II y III, as como cierta cantidad de fosfolpidos. La apoprotena C II permite activar la lipasa lipoproteica que recubre las clulas del endotelio, en los tejidos perifricos, cuya sntesis y liberacin en el tejido adiposo es estimulada por la insulina. De este modo, los triacil glicridos que portan los quilo son hidrolizados, y se obtienen cidos grasos, glicerol libre y monoacil glicridos.

Parte de los cidos grasos liberados contina en el plasma con la albmina, mientras que una buena porcin es captada en los tejidos, donde se utilizan de acuerdo con el perfil del tejido. Despus de la accin de la lipasa, los quilomicrones tienen un tamao menor, por lo que reciben el nombre de remanentes o residuos. Continan su intercambio con las HDL, de modo que reciben apo E y colesterol esterificado, mientras le ceden a estas triacil glicridos y parte de las apo que han recibido. El residuo es captado va receptor apo E en el hgado donde es degradado totalmente. El metabolismo de las VLDL Las VLDL se sintetizan en el hgado principalmente, durante el perodo post absortivo. Poseen gran cantidad de triacil glicridos, pero estos son de origen heptico. Otra diferencia con los quilo, es que su marcador es la apo B100 y que se vierten a la sangre, no a la linfa. En el plasma, las VLDL reciben las apo C, en intercambio con las HDL, as como fosfolpidos. La apo CII permite la activacin de la lipasa liproteica, por lo que los triacil glicridos que porta la partcula son hidrolizados. Se obtienen los mismos productos que en el caso de los quilo, y se usan para los mismos fines. Ahora tenemos los remanentes de VLDL, los cuales intercambian triacil glicridos y apo E con las HDL, a cambio de steres del colesterol. Una parte de los residuos son captados por va del receptor de apo E en el hgado y se degradan completamente all. Otra parte permanece ms tiempo en el plasma e intercambia ms colesterol, apo protenas y triacil glicridos con las HDL, y se convierten en lipoprotenas de baja densidad ( LDL ). El metabolismo de las LDL Las LDL son muy ricas en colesterol esterificado. La mayor parte se origina en el plasma, a partir de las IDL, pero se cree que cierta cantidad se puede formar en el hgado. Tienen un metabolismo muy lento, se ha comprobado que pueden permanecer en el plasma hasta 2 das. Las LDL se pueden captar en el hgado y otros tejidos de diversas formas. 1. Por medio del receptor de apo B100 2. Por medio de otros receptores menos especficos 3. Por medio del receptor de macrfagos. De esta forma las LDL cumplen su misin de transportar colesterol a la periferia. El papel de la HDL en el transporte inverso del colesterol Se le llama transporte inverso del colesterol al proceso por medio del cual el colesterol es transportado desde los tejidos perifricos hacia el hgado. En este mecanismo es esencial el papel de las HDL.

Slo contienen apo B100.

Las HDL son sintetizadas tanto en el hgado como en el intestino. Las llamadas HDL nacientes tienen forma discoidal, pues recin sintetizadas tienen poco contenido de lpidos.

Entre las funciones de las HDL est la de constituir una especie de reservorio plasmtico de apos C y E, para el metabolismo de quilo y VLDL. Las HDL discoidales van adquiriendo forma esfrica cuando se enriquecen en lpidos, en particular, steres del colesterol. Este colesterol es captado en la periferia por las HDL, medio de dos mecanismos. Uno por medio de la difusin desde los tejidos hacia el plasma y all su incorporacin en las HDL y posterior esterificacin por la LCAT. El otro implica la participacin de receptores para la HDL, la cual captara luego el colesterol y en ella sera estrificado. En el mecanismo es importante el intercambio de colesterol esterificado entre las lipoprotenas, proceso en el cual interviene la protena transportadora de colesterol esterificado, que parece ser la apo D. El intercambio de colesterol esterificado tien lugar con los residuos de quilo y VLDL. Otra parte del colesterol llega al hgado por la captacin directa de HDL en el tejido.