Mutaciones como Fuente de Variacin del Material Gentico

Mutaciones Gnica Anomalas Cromosmicas

Prof. Juana Pincheira V. Tecnologa Mdica 2008

MUTACIONES
Cambios en el material gentico que se propagan a travs de sucesivas generaciones tanto en clulas aisladas como en organismos complejos. De Vries, 1901

DAO GENTICO
Metabolismo Oxidativo Endgeno Sntesis de DNA

Agentes Qumicos Exgeno Agentes Fsicos

Psoroleno activado con luz UV

Nmero y Tipo de Lesiones Inducidas al DNA por Radiaciones Ionizantes.

Tipo de lesin
Fracturas dobles Fracturas simples Dao de bases Dao a las pentosas Uniones cruzadas DNA-DNA Uniones cruzadas DNA-Protenas Sitios alcalinos lbiles

Nmero por Gy
40 500-1000 1000-2000 800-1600 30 150 200-300

Sensores y Mecanismos Encargados de la Eliminacin del Dao en el DNA. Mecanismos

A) Escisin de nucletidos (NER)

Sensores
XPC-HR23/XPA-RPA (fotoproducto 6-4) XPE-DDB1-DDB2 (anillo de ciclobutilo)

B)

Escisin de bases alteradas (BER)

Glicosilasas (sitios AP) Complejo Mut S (hMSH2 / hMSH6) Complejo Mut S (hMSH2/hMSH3)

C)

Reparacin de bases mal complementadas (MMR) Delecin o Insercin de bases

D)

Reparacin de fracturas bicatenarias - Recombinacin homloga (HR) - Recombinacin no homloga (NHEJ) ATM/ATR (Mre11/Rad 50/Nbs1) DNA PKcs Ku (Mre11/Rad 50/Nbs1

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Mutaciones Gnicas Puntuales

a) Sustituciones

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Efecto de la Mutacin en el Producto Gnico

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Clasificacin de Mutaciones Gnicas

A. Regin codificante
Silenciosas Neutras Sentido errneo (missense) Sin sentido (nonsense) Cambio en el marco de lectura (frameshift)

B. Regin no codificante
Splicing Regulatorias

Mutaciones Gnicas Mayores

Duplicacin y Delecin de genes para la globina

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Delecin Duplicacin de Secuencias Gnicas (100 pb 4-5 kb)

Sndrome de Microdelecin (1.000 a 3.000 kb)

Di George (22 q) Miller-Dicker (17 p) De Soto (5q) Prader-Wili / Angelman (15q) Rubinstan-Taybi (16p)

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Mutaciones Gnicas Mayores:

c) Amplificacin de trinucletido

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2 82

3 29/80 10

I
22/29

II
22/80 >200

III
>200 22 22/79 22/16

= Normal (sin mutacin) = Premutacin sin efecto fenotpico = Afectado (sndrome fraX) El nmero bajo los smbolos corresponde al nmero de trinucletidos CGG del locus FMR1

Efecto de la Mutacin en la Funcin del Producto

A) Prdida de la Heterocigocidad

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Mutacin Dominante Negativa

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MUTACIONES
Tipos Mutaciones Puntuales Silenciosas (dentro o fuera de la regin codificante) (23%) Con sentido (73%) errneo (missense) Efecto Ninguno A*, hipomorfico funcin alterada A* A* A* Hipomrfico Hipomrfico Hipomrfico Ejemplos de Patologas Humanas Fibrosis qustica Globina Fibrosis qustica Fibrosis qustica Globina ( Talasemia) Globina Globina Globina

Sin sentido (nonsense) (4%) Cambio en el marco de lectura Splicing (ag / gt) Splicing (fuera ag / gt) Regulatoria (TATA u otras) Regulatoria (sitio poli A) Mutaciones Gnicas Mayores Deleciones Inserciones Duplicaciones Inversiones Expansin de secuencias

A* A* A*, gen interrumpido A* A*

Ataxia-telangiectasia Hemofilia A repeticin LINE (Factor VII) Distrofia de Duchenne Hemofilia A (Factor VIII) X-Frgil, Distrofa miotnica ag / gt = En los 2 primeros o 2 ltimos nucletidos del intron. A* = Ausencia de producto gnico funcional.

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