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TUMORES DE CLULAS GERMINALES

Ricardo Plazas* Andrs Avila**

Los tumores de clulas germinales (TCG) son neoplasias derivadas de las clulas germinales primordiales, que en la vida embrionaria migran desde el sistema nervioso central primitivo hasta localizarse en las gnadas. Su causa es an desconocida y representan el 95% de los tumores testiculares. En ellos, la intencin del tratamiento siempre es curativa y el pronstico ha mejorado gracias a los resultados del manejo multidisciplinario.

que sea diseminacin temprana de un primario testicular. Los TCG del sistema nervioso central (SNC) son el 2% de las neoplasias intracraneanas que surgen antes de los 20 aos; aparecen a menudo en nios con una edad promedio de 12 aos, aunque en algunos pases como Japn aparecen alrededor de los 15 aos. Las localizaciones predominantes son la regin pineal (51%) y la supraselar (30%).(10,11,12.13) Otras localizaciones son la regin gangliobasal y el hipotlamo.(11,12,13) Otros sitios raros, donde se pueden encontrar TCG extragonadales son sacro, tiroides, senos paranasales y tejidos blandos de cabeza y cuello.

INCIDENCIA

Y PREVALENCIA

Son los tumores slidos ms frecuentes en varones de 20 a 35 aos. Existen tres picos de incidencia: en la infancia, de los 25 a los 40 aos y a los 60 aos.(1) La incidencia mundial se ha duplicado en los ltimos cuarenta aos y vara de acuerdo con el rea geogrfica, siendo alta en Escandinavia, Alemania y Nueva Zelandia, intermedia en los Estados Unidos, y baja en Asia y Africa.(2) En los Estados Unidos la incidencia en hombres es de alrededor del 0,2%,(3,4) aunque en otros pases, como el Reino Unido, corresponden al 1% de todos los cnceres en hombres. En el Instituto Nacional de Cancerologa de Bogot, Colombia, en 1998 se reportaron 65 casos nuevos, y en 1999, 58 casos. En mujeres son del 2% al 3% de los cnceres de ovario en Occidente y aparecen en jvenes, a una edad promedio de 20 aos mientras que, en asiticas y negras son hasta el 15% de los cnceres de ovario.(1) Los TCG extragonadales son originados a partir de clulas con migracin anormal durante el desarrollo embrionario. Son mucho ms frecuentes en hombres (90% del total). La localizacin mediastinal es muy rara: son del 2% al 5% de todos los tumores germinales y del 50% al 70% de todos los TCG extragonadales. Aparecen en la tercera dcada de la vida, principalmente en mediastino antero-superior, y en esta zona corresponden al 12% de todas las neoplasias.(5,6,7,8,9) Con menos frecuencia, los TCG se localizan en retroperitoneo, aunque lo ms probable al encontrar un TCG en sta rea es

EPIDEMIOLOGA

Y ETIOPATOGENIA

Los TCG se observan principalmente en hombres de raza blanca; son mucho ms raros en la poblacin negra, con una proporcin aproximada de 5:1. (2) Se ha encontrado una relacin familiar importante, con aumento en la aparicin de estas neoplasias entre hermanos.(14,15,16) Aunque su causa es desconocida, se han propuesto teoras sobre influencias hormonales en las clulas germinales primordiales, pero lo que parece ms claro son las alteraciones genticas vistas en estos individuos.(14,15) incluida la sobreexpresin del gen bcl-2, que se pensaba era caracterstica de los linfomas no Hodgkin, encontrndola, en los TCG testiculares, hasta en un 58%, haciendo estas neoplasias ms agresivas.(17) Las mutaciones en los receptores de la gonadotrofina corinica y de la hormona luteinizante en un tejido atrfico de epitelio germinal contribuyen al desarrollo de los TCG. Se han encontrado tambin defectos congnitos del desarrollo, que predisponen a la aparicin de estas neoplasias. La incidencia de TCG testiculares es mayor en los pacientes con criptorquidia, apareciendo neoplasias en estos testculos con un riesgo relativo de entre un 2,5% y un 14%. Este riesgo es mayor en los testculos abdominales que en los inguinales, y con la correccin quirrgica

* Especialista en entrenamiento Oncologa Clnica. **Especialista en Oncologa ClnicaTrasplante de Mdula sea Instituto Nacional de Cancerologa.

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(orquidopexia) antes de la pubertad esta incidencia disminuye. Aproximadamente 1 de cada 10 pacientes que desarrollan TCG testiculares tiene historia de criptorquidia previa.(18) El carcinoma in situ o neoplasia germinal intratubular es identificada hasta en un 5% en el testculo contralateral; en los pacientes con TCG, el riesgo de desarrollar una neoplasia testicular contralateral luego de un TCG testicular se eleva entre 500 y 1.000 veces. (25) Actualmente, el carcinoma in situ de testculo es reconocido como la lesin precursora del carcinoma invasor. La exposicin a dietilestilbestrol se ha relacionado, en algunos casos, con un incremento en la aparicin de TCG testicular en hijos de madres expuestas, pero ningn estudio ha podido comprobarlo.(2) En el sndrome de Klinefelter, que se caracteriza por atrofia testicular, ausencia de espermatognesis, ginecomastia y hbito eunucoide, con un cariotipo 47 XXY, hay un aumento de la incidencia de TCG, principalmente de localizacin mediastinal(19,20,21) y asociados a neoplasias hematolgicas,(20) aunque se han descrito tambin en otras localizaciones.(22) El trauma testicular tambin ha sido sugerido como causa de TCG testiculares, as como la orquitis viral, pero hasta ahora no se ha logrado comprobar esta asociacin. No se ha podido identificar el aumento de la incidencia en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),(23,24) ni en pacientes a los que se le practica vasectoma.

cual se puede observar una masa intratesticular, con reas hipoecoicas y en algunos casos, microcalcificaciones (principalmente en seminoma).(2) En ovario es usual la aparicin de dolor abdominal, sensacin de plenitud plvica y sntomas urinarios, y al efectuarse un examen se encuentra una gran masa anexial palpable (generalmente, mayor de 20 cm de dimetro), con dolor temprano por compromiso del ligamento infundbulo-plvico, por lo que el diagnstico se realiza de forma ms temprana. Lo ms frecuente es encontrar una masa unilateral, excepto en disgerminoma, en que en un alto porcentaje son bilaterales.(2) En mediastino, un importante porcentaje de los pacientes son asintomticos (alrededor del 40%) y los sntomas, cuando se presentan, son dolor torcico, tos, disnea y fiebre por compresin o invasin de las estructuras mediastinales.(6,7,8,9) En el SNC, la sintomatologa depender de si la localizacin es pineal (sndrome de Parinaud, hipertensin endocraneana por hidrocefalia o seudopubertad precoz), supraselar (diabetes inspida, hipopituitarismo o compromiso visual por compresin del quiasma ptico), con crisis convulsivas o con otro dficit neurolgico motor o sensitivo si el TGC se encuentra en otra localizacin.(10,13)

DIAGNSTICO
En los TCG de ovario y testculo, el diagnstico inicial se realiza mediante el examen clnico, siendo de ayuda las imgenes de ultrasonografa procedimiento que diferencia lesiones de 2 a 3 mm hipoecognicas tumorales y no tumorales con una sensibilidad cercana al 100%. La tomografa axial computarizada (TAC) abdmino-plvica es fundamental en el estudio de enfermedad infradiafragmtica.(1,2) Para el estudio de masas mediastinales son de mucha utilidad la radiografa de trax y la TAC de trax. Para el diagnstico de las lesiones del SNC se utilizan la TAC y resonancia magntica (RM) cerebral, siendo adems de gran utilidad el estudio del lquido cefalorraqudeo (LCR), principalmente el medir al nivel de marcadores como la alfafetoprotena (AFP) y la subunidad beta de gonadotrofina corinica humana (-HCG).(9) En testculo, un mtodo diagnstico y a la vez teraputico es la orquidectoma inguinal radical por

CLNICA
En el testculo, el cuadro caracterstico es la aparicin de una masa asintomtica, indolora, de tamao variable, fcil de encontrar en un examen fsico de rutina; desafortunadamente, el paciente acude frecuentemente por una masa testicular dolorosa asociada a tumefaccin, que vara, en tamao, de pocos milmetros a varios centmetros. Esta sintomatologa puede ser confundida con un proceso infeccioso (orquitis, epididimitis) y ser tratada inicialmente, como tal, con antiinflamatorios no esteroideos y antibiticos, lo que retrasa el diagnstico aumentando la frecuencia de estados avanzados. La persistencia de la masa obliga a la realizacin de una ecografa testicular bilateral, en la

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incisin inguinal, con ligadura alta inmediata del cordn espermtico en el anillo inguinal profundo, clampeando y seccionando por separado los componentes deferencial y vascular, empujando los muones al espacio retroperitoneal. Se extirpan en bloque el testculo y el cordn espermtico y se realiza una cuidadosa hemostasia. De esta forma se obtiene el tejido para estudio histopatolgico y se disminuyen el riesgo de recidiva local y la diseminacin por linfticos aberrantes.(1) El abordaje escrotal est contraindicado, por la conocida diseminacin del tumor hacia la piel del escroto y los ganglios inguinales y plvicos y porque adems deja intacto el cordn espermtico entre los anillos inguinales interno y externo. En ovario, la laparotoma exploratoria con salpingo-oforectoma unilateral, sin histerectoma suele ser suficiente debido a efectividad de la quimioterapia sobre estas neoplasias, excepto si hay compromiso evidente del ovario contralateral y del tero, sin posibilidad de realizar una ciruga conservadora; y es tambin el mejor mtodo diagnstico y teraputico. La mayora de las veces, el ovario contralateral y el tero se pueden preservar. El estadiaje quirrgico se realiza igual que para los tumores epiteliales. Se realiza una incisin amplia, se revisa toda la cavidad peritoneal y si no hay ascitis se realizan lavados peritoneales, y se envan para estudio citolgico todos los fluidos. Se practican biopsias de forma similar a los casos de tumores epiteliales y se realiza la mayor citorreduccin posible. Otro mtodo diagnstico muy importante es el estudio de los marcadores tumorales, o marcadores oncofetales sricos, alfafetoprotena, subunidad beta de gonadotrofina corinica humana y deshidrogenasa lctica (LDH). En todo paciente con TCG extragonadal se debe realizar una ecografa testicular bilateral para descartar neoplasia primaria testicular.(1)

La clasificacin histolgica de los TCG de ovario est recogida por varios autores.(1) La clasificacin histolgica de los TCG del SNC est reportada en el artculo de Nichols.(6) Los TCG ms frecuentes en el SNC son los mixtos (38%) y los germinomas (36%).(6,7,8) La diferenciacin histolgica de los TCG en retroperitoneo y mediastino es igual a la del testculo.(5)

TCG

TESTICULARES

El Carcinoma in situ o neoplasia intratubular de clulas germinales precede a los TCG testiculares invasores en casi todos los casos. Tiene una incidencia baja (del 2% al 5%). Esta lesin progresa a neoplasia invasiva en el transcurso de aproximadamente 5 aos. Se encuentra en testculo en ocasiones en que hay masas retroperitoneales sin masa testicular.(24) Hay teoras acerca de la involucin de una neoplasia invasiva testicular, quedando slo carcinoma in situ y persistiendo la enfermedad metastsica en retroperitoneo.(26,27)

SEMINOMAS
Son el 50% de los TCG testiculares. Aparecen alrededor de la cuarta dcada de la vida. Pueden tener una alta tasa mittica (anaplsicos) y clulas gigantes del sincitiotrofoblasto en el 15% a 20% de los casos, por lo que pueden tener el marcador srico b-HCG elevado.(28,29) En su forma tpica bien diferenciada, son lminas de grandes clulas con citoplasma abundante y ncleos redondos hipercromticos con nuclolos prominentes, un infiltrado linfocitario y una reaccin granulomatosa con clulas gigantes. Son del 85% al 90% de todos los seminomas.(28) El seminoma atpico, pobremente diferenciado o anaplsico, tiene diferenciacin epitelial, expresa queratina de bajo peso molecular en el citoplasma, no tiene infiltrado linfocitario ni reaccin granulomatosa; es frecuente la necrosis y la relacin ncleocitoplasma es mayor. Son del 5% al 15% del total.(29) El seminoma espermatoctico es bastante raro (del 3% al 7% del total), no est asociado con carcinoma in situ, no expresa fosfatasa alcalina placentaria, aparece en hombres mayores de 45 aos y su caracterstica principal es que muy rara vez da

HISTOLOGA
Los tumores testiculares se clasifican histolgicamente en seminomatosos y no seminomatosos. La clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para tumores testiculares est referenciada por Bosl.(2)

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metstasis. Ninguno tiene un peor pronstico y el manejo de los tres se lleva a cabo de igual forma.(28,29)

testicular que aparezca en un varn luego de la pubertad, con rasgos slo de teratoma, es totalmente maligno.(30)

NO

SEMINOMATOSO

El otro 50% de los TCG testiculares corresponde a los no seminomatosos. Aparecen principalmente en la tercera dcada de la vida. La mayora son mixtos y estn formados por dos o ms tipos celulares.(1) El carcinoma embrionario es el menos diferenciado, con capacidad multipotencial de diferenciarse a otros tipos celulares no seminomatosos. Las clulas tienen aspecto epitelioide, pueden formar acmulos glandulares o tubulares, nidos, cordones o lminas, frecuentemente con necrosis o hemorragia.(1) El coriocarcinoma posee clulas del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto, siendo las primeras la caracterstica principal. Usualmente es mixto. Se caracteriza por dar metstasis hematgenas mltiples y elevar la -HCG. Es frecuente la presencia de hemorragia debida a la gran vascularizacin.(1) El tumor del saco vitelino (seno endodrmico) es el que ms produce AFP. Las clulas pueden verse en una disposicin papilar, glandular, microqustica o slida, y puede haber cuerpos de Schiller-Duval (acmulos perivasculares de clulas epiteliales con un espacio intercelular interpuesto); rara vez hay cuerpos embrioides. Usualmente son mixtos; la aparicin de tumores de seno endodrmico puros se ve ms frecuentemente en nios y en localizacin mediastinal.(1) El teratoma posee clulas somticas derivadas de dos o ms capas germinales (ectodermo, endodermo o mesodermo). Se divide en maduro, que es el que presenta elementos ms diferenciados, como cartlago, epitelio glandular, tejido nervioso u otros tipos celulares diferenciados e inmaduro que tiene una diferencia parcial somtica, similar a la del feto. En el teratoma con transformacin maligna, cualquiera de sus componentes, maduro o inmaduro, tiene un crecimiento agresivo y se parece histolgicamente a cualquier otro tumor maligno. Suelen asumir la forma de sarcomas (principalmente, rabdomiosarcoma embrionario) y en raras ocasiones, de carcinomas (ej: adenocarcinoma de tipo intestinal), tumores neuroectodrmicos o combinaciones.(1) En TCG mediastnicos han aparecido leucemias agudas linfocticas y no linfocticas.(20,21) Un TCG

BIOLOGA
Los TCG tienen una diferenciacin multipotencial. sta se nota en los tumores mixtos, en los cuales puede verse cualquier combinacin de carcinoma embrionario, teratoma, tumor del saco vitelino y coriocarcinoma. Todos poseen una diferenciacin bioqumica especial por la que pueden producir AFP y -HCG (producida por los tejidos trofoblsticos normales).

CITOGENTICA
En los pacientes con TCG es frecuente encontrar hiperdiploidas (principalmente triploidas o tetraploidas) y en el anlisis cromosmico de estos pacientes se encuentran un cromosoma X y otro Y como mnimo. En 1983 se describi un cromosoma marcador, que es un isocromosoma del brazo corto del cromosoma 12 (i[12p]), identificado en todos los subtipos histolgicos y en el carcinoma in situ, aunque con una frecuencia menor en los seminomas.31 Hay un exceso del nmero de copias del 12p en todos los TCG. Tambin es frecuente encontrar deleciones de 12q, donde debe haber un gen supresor tumoral. Hay prdida de genes en casi todos los brazos cromosmicos, aun en estados tempranos.(1) Hay cuatro caractersticas genticas tempranas en los TCG: hiperdiploida con frecuente tri y tetraploida, presencia de cromosomas X Y, prdida difusa de genes en la mayora de los brazos cromosmicos y exceso de copias de 12p. Las clulas transformadas tienen la capacidad de perder genes por su inestabilidad genmica, con un exceso de copias de 12p y sobreexpresin de un gen (KRAS2 y CCND2) con capacidad oncgena, por lo cual no se realiza la sntesis adecuada de ciclina D2, protena clave en la regulacin inicial del sistema de control G1/S del ciclo celular.

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INMUNOHISTOQUMICA
Los seminomas no expresan marcadores de diferenciacin somtica. Casi todos expresan fosfatasa alcalina placentaria (FAP). El carcinoma embrionario y el tumor del saco vitelino tienen un grado de diferenciacin somtica, expresan superficialmente queratinas de bajo peso molecular y sustancia precursora de tipo I de los antgenos de los grupos sanguneos. El componente mesenquimatoso del teratoma maduro expresa vimentina.(28,29)

El valor normal en adultos es 0,2 ng/ml a 25 ng/ml. A mayor masa tumoral habr un mayor aumento de la AFP, la cual se encuentra elevada en el 10% a 20% de los pacientes con estado I, 20% a 40% de los pacientes con estado II con poca masa tumoral y en el 40% a 60% de los pacientes con estado II y gran masa tumoral.(1) En los TCG que se encuentra elevada, es en el tumor del seno endodrmico y secundariamente en el carcinoma embrionario.(1) Gonadotrofina corinica humana (b-HCG)

ESTADIFICACIN
La estadificacin de los TCG se realiza mediante el examen anatomo-patolgico, con el examen fsico de acuerdo con las concentraciones sricas de los marcadores AFP, b-HCG y LDH y de acuerdo con los hallazgos radiolgicos.

METSTASIS
La diseminacin metastsica inicial de los TCG de ovario y testculo es hacia los ganglios retroperitoneales, debajo de los vasos renales. Los tumores del lado derecho drenan inicialmente a los ganglios interaortocavos, y los del lado izquierdo, a los ganglios paraarticos. Los tumores del lado derecho tienen mayor diseminacin contralateral. El orden de diseminacin es, primero a los ganglios retroperitoneales; stos drenan en la cisterna de Pecqet y de all a los ganglios retrocrurales;(32) estos drenan en el conducto torcico y por esta va ocurre la diseminacin a los ganglios mediastnicos posteriores y a los supraclaviculares izquierdos. El mediastino anterior no est involucrado en esta diseminacin. Otros sitios de metstasis son pulmn, hgado, huesos y cerebro.(32,33)

Es una glucoprotena que posee dos subunidades y es producida por el sincitiotrofoblasto. Las subunidades son una alfa, que es idntica a la hormona luteinizante (LH) hormona folculoestimulante (FSH) y a la hormona tirotropina (TSH) y una subunidad beta diferente que se eleva en los TCG. Tiene una vida srica media entre 18 y 36 horas. Su medicin se realiza por radioinmunoanlisis y su valor se expresa en miliunidades internacionales por mililitro (mUI/ml). El valor normal es de 1mUI/ml a 5,2 mUI/ ml. Al igual que la AFP, a mayor masa tumoral hay aumento de la -HCG. Se encuentra elevada en el 10% a 20% de los pacientes con estado I, 20% a 30% de los pacientes con estado II con poca masa tumoral, y en el 40% a 60% de los pacientes con TCG no seminomatoso avanzado.(1) En el 15% a 25% de los seminomas puros se encuentra un aumento de este marcador.(28,29,34) Deshidrogenasa lctica (LDH) La elevacin de este marcador tiene un valor pronstico independiente en pacientes con TCG avanzado. Su aumento srico est relacionado directamente con la tasa de crecimiento, proliferacin y muerte tumoral. Se encuentra aumentada en el 60% de los pacientes con TCG no seminomatosos con enfermedad avanzada y en el 80% de los TCG seminomatosos en estados avanzados.(33,34)

MARCADORES
Alfafetoprotena (AFP) Es una glicoprotena con peso molecular de 70.000. Puede producirse en el hgado, el tracto gastrointestinal y el saco vitelino fetal. Se detecta por radioinmunoanlisis y se expresa en nanogramos por mililitro (ng/ml). Tiene una vida media de 5 a 7 das.

EVALUACIN

RADIOGRFICA

Los estudios radiolgicos son importantes para establecer la extensin de la enfermedad y definir el tratamiento a seguir. Los principales estudios son la radiografa simple del trax la TAC, que es la tcnica ms eficaz para detectar enfermedad metastsica,

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tanto en trax donde se visualizan lesiones pulmonares de hasta 5 mm, como en abdomen donde se pueden observar adenopatas retroperitoneales entre 10 mm y 20 mm, lo que corresponde a compromiso por TCG en alrededor del 70% de los casos. La TAC ha sustituido a la pielografa intravenosa y a la linfangiografa, empleadas antes.(2) La resonancia magntica (RM) puede detectar el aumento de los ganglios linfticos, pero su aporte con respecto a la TAC es poco. La linfangiografa se abandon por requerir mucho tiempo y ser de difcil interpretacin. Se podra utilizar en el seguimiento de pacientes con TCG en estado I, que se dejen en observacin.

El pronstico malo (riesgo alto) en no seminomatoso tiene una SLE de 41%, y una ST de 48% a 5 aos.(38) No hay un consenso para la clasificacin pronstica de los TCG del SNC.

TRATAMIENTO
TCG de testculo Estado I (cualquier T NO MO SO) Seminoma

CLASIFICACIN

DE ESTADIFICACIN

A. La clasificacin TNM de los TCG de testculo es la del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale contre le Cancer (UICC).(36) B. La clasificacin de los TCG de ovario es idntica a la clasificacin de la Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (FIGO).(37) Factores predictores de pronstico En estado I no seminoma los factores predictores de pronstico son la invasin vascular (sangunea y/o linftica) y el porcentaje de carcinoma embrionario en el producto de la orquidectoma. En pacientes con enfermedad metastsica los factores ms importantes predictores de respuesta a la quimioterapia son la localizacin de las metstasis viscerales (pulmonares o no pulmonares) y el nivel de marcadores sricos.

Tiene una tasa de curacin de ms del 95% a 5 aos (nivel III de evidencia). El tratamiento se realiza desde hace veinte aos con radioterapia paraartica y plvica ipsilateral de 25 a 30 Gy sobre el rea retroperitoneal, con un fraccionamiento de 150 cGy a 180 cGy da, protegiendo el testculo contralateral. Una opcin es dejar a estos pacientes en observacin, pero debido a que tienen una tasa de recidiva del 15% a 12 meses, siendo sta mayor en los tumores T2 a T4 y cuando hay invasin vascular o linftica, se prefiere la radioterapia.(34,39) No seminomatoso Tiene una tasa de curacin de ms del 95%. Si los pacientes son de fcil seguimiento se debe realizar como primera opcin la diseccin de ganglios linfticos retroperitoneales (DGLRP) bilateral modificada (incluye ganglios linfticos paracava, interaortocava, prearticos, paraarticos e ilacos comunes). Despus de realizada correctamente la DGLRP, es raro que se produzca recidiva en la zona intervenida; sta es curativa en la gran mayora de los pacientes con compromiso ganglionar N1. Del 15% al 40% de los pacientes estn subestadificados antes de la ciruga . Debido a que la tasa de recidiva retroperitoneal es alta (20% al 25%) no es aconsejable dejar estos pacientes en observacin. (40,41,42) La mortalidad quirrgica de la DGLRP es menor del 1%. Aproximadamente, el 20% de los pacientes tendrn compromiso de los ganglios linfticos. Raramente se producen complicaciones graves como lesiones de los vasos renales o de los urteres, pancreatitis, necrosis de la pared artica, ascitis quilosa, tromboembolismo pulmonar, obstruccin intestinal, hemorragias o dehiscencia de suturas. Las complicaciones menores que pueden ocurrir son infeccin de la herida

CLASIFICACIN TCG

PRONSTICA DE

CONSENSO INTERNACIONAL DE LOS SEGN SU RIESGO

El pronstico favorable (riesgo bajo) en no seminomatoso tiene una sobrevida libre de enfermedad (SLE) de 89% y una sobrevida total (ST) de 92% a 5 aos. En seminoma, la SLE es de 82%, y la ST, de 86% a 5 aos.(38) El pronstico intermedio (riesgo intermedio) en No seminomatoso tiene una SLE de 75%, y la ST es de 80% a 5 aos. En Seminoma, la SLE es de 67%, y la ST de 72% a 5 aos.(38)

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quirrgica, linfoceles, atelectasias o leo adinmico prolongado.(43) Una complicacin importante de la diseccin bilateral es la eyaculacin retrgrada con infertilidad secundaria. La DGLRP con preservacin nerviosa simptica tiene dos modalidades: con diseccin o evitando los nervios; con la primera se preserva la funcin eyaculatoria normal hasta en un 90% de los pacientes. Se debe reducir al mnimo el trauma al plejo hipogstrico delimitando bien la ciruga, impidiendo la seccin de los nervios contralaterales y preservando con esto la eyaculacin en un 51% a un 88% de los casos.(44) De todas formas se debe recomendar que se conserven en banco muestras de semen del paciente antes de la ciruga, ya que la eyaculacin retrgrada sigue siendo un riesgo potencial en toda DGLRP. La radioterapia no est contemplada como tratamiento en los TCG no seminomatosos estado I. Si despus del tratamiento quirrgico el paciente presenta elevacin de los marcadores sricos, est indicada la quimioterapia. Uno de los efectos secundarios del esquema estndar actual con cisplatino, etopsido y bleomicina es disminucin de la fertilidad, aunque muchos pacientes con TCG ya tienen oligospermia antes del tratamiento con quimioterapia.(45,46) De todos modos, un gran porcentaje de los pacientes recupera su funcin reproductiva despus de la quimioterapia y puede tener hijos, sin un riesgo aumentado de malformaciones congnitas.(47,48,49,50) La aparicin de leucemias agudas, principalmente mieloides, luego del uso del etopsido es baja,(51) aproximadamente del 0,5% a 5 aos y, caractersticamente, hay desplazamientos cromosmicos en el brazo largo del cromosoma 11.(52) La alteracin de la funcin renal con el cisplatino se observa, en mayor o menor grado en todos los pacientes; se considera que, luego de terminar el tratamiento, en promedio hay una disminucin del 15% de la tasa de filtracin glomerular, pero permaneciendo estable posteriormente; adems, son conocidas las lesiones tubulares difusas con hipocalcemia e hipomagnesemia que requieren reemplazo parenteral de estos electrolitos.(1) La mielosupresin con este esquema no es severa, con una rpida recuperacin, despus del nadir, a las dos semanas. La toxicidad pulmonar secundaria a la bleomicina es rara y se observa con dosis acumulativas por encima de las 400 UI (miligramos), pero rara vez pone en peligro la vida. Se debe tener

especial cuidado en administrar a estos pacientes concentraciones altas de oxgeno (fracciones inspiradas de oxgeno mayores del 50%), as requieran ventilacin mecnica por un incremento en la toxicidad y un riesgo ms alto de fibrosis pulmonar. Los pacientes que hayan recibido radioterapia sobre el trax o el mediastino tienen un riesgo ms alto de toxicidad pulmonar con el uso de bleomicina. La disminucin de la audicin que se observa con dosis acumulativas de cisplatino, principalmente para frecuencias altas (4 khz a 8 khz), no afecta la comunicacin del individuo y rara vez se requieren aparatos de audicin.(1) Otras complicaciones, menos frecuentes, son el sindrome de vena cava, que se observa en casos de pacientes con enfermedad voluminosa, eventos tromboemblicos secundarios al tratamiento con quimioterapia basada en platino (principalmente los que presentan metstasis hepticas), ocasionalmente eventos cardiacos mayores (menos del 6%)y deterioro cognoscitivo secundario a la radioterapia del sistema nervioso central.(45,53,54,55,56) Estado II Seminoma (cualquier T N1-2 MO y SO-1: enfermedad no voluminosa y cualquier TN3 MO y cualquier S: enfermedad voluminosa) Se logran tasas de curacin de ms del 90% en enfermedad no voluminosa y ms del 70% en enfermedad voluminosa. Las tasas de recada son del 5% al 15%. Para la enfermedad no voluminosa, el tratamiento es la radioterapia, pero con una dosis mayor en el rea ganglionar comprometida entre 24Gy y 30 Gy, de forma similar al estado I, con buenas respuestas. Las contraindicaciones para radioterapia son rin en herradura por el alto riesgo de insuficiencia renal luego del tratamiento, pacientes con un segundo TCG testicular metacrnico que ya haya recibido radioterapia o al que se le haya realizado DGLRP y pacientes con diagnstico de enfermedad inflamatoria intestinal.(1) Para la enfermedad voluminosa el tratamiento es la quimioterapia ya que con radioterapia sola, las tasas de recadas son altas. El esquema cisplatino 20 mg/ m2 intravenoso das 1 a 5, etopsido 100 mg/m2 intravenoso das 1 a 5 y bleomicina 30 mg (UI) intravenoso das 1, 8 y 15 (PEB), cada 3 semanas, es

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el estndar en la actualidad; con l se logran excelentes tasas de respuesta (curacin del 70% al 80% de los pacientes). Se administran 3 ciclos si los factores pronsticos lo ubican como de bajo riesgo, y 4 ciclos si lo ubican como de riesgo moderado.(40,41,42,43) Nivel IV de evidencia. La tasa de recada de estos pacientes est entre 5% y 15%. Si existe masa residual postquimioterapia y es menor de 3 cm, se deja en observacin; si es mayor que este tamao, existe controversia, pero tambin se puede dejar en observacin, ya que la mayora de estas masas no contienen tumor maligno viable. No seminomatoso (cualquier T N1-3 MO S-1) En pacientes de buen pronstico se logra una tasa de curacin de ms del 90%. El tratamiento inicial puede ser la ciruga (DGLRP), pero de acuerdo con los hallazgos hay pacientes que tienen un alto riesgo de recada, por tener compromiso de 6 o ms ganglios, tamao ganglionar mayor de 2 cm y extensin extraganglionar, por lo que, en dichos pacientes, se debe asociar quimioterapia con esquema PEB 3 4 ciclos segn si el paciente presenta riesgo bajo, intermedio o alto. Los pacientes que no cumplen con los criterios anteriores se pueden dejar en observacin si son de fcil seguimiento o si no es posible, se les administra quimioterapia PEB 3 ciclos. Los pacientes con mucha masa tumoral de pronstico favorable an tienen una tasa de curacin del 70% al 80%, con respuestas a la quimioterapia PEB 3 ciclos del 85% al 90%.(57,58,59,60,61) Las masas residuales, luego de quimioterapia con marcadores negativos, deben ser extirpadas. Estado III (cualquier T, cualquier N, M1 y cualquier S) Los pacientes con estado III se benefician, todos, del tratamiento con quimioterapia PEB. Se administran 3 ciclos en los casos de buen pronstico y 4 ciclos en los casos de pronstico intermedio o malo, logrando, en estos pacientes, una tasa de curacin del 70% al 80%, pero con respuestas completas no duraderas en el 20% al 30% de los sujetos.(58,60,62,63,64,65,66) En caso de encontrarse enfermedad residual despus de terminar el tratamiento, si hay persistencia de marcadores sricos elevados se deber iniciar quimioterapia de segunda lnea con esquema vinblastina 0,11 mg/kg intravenoso das 1 y 2, ifosfamida 1.200 mg/m2 intravenoso das 1 a 5 y

cisplatino 20 mg/m2 intravenoso das 1 a 5, con uroproteccin con mesna, cada 3 semanas (VeIP) o con esquema etopsido 75 mg/m2 intravenoso das 1 a 5, ifosfamida 1.200 mg/m2 intravenoso das 1 a 5 y cisplatino 20 mg/m2 intravenoso das 1 a 5, con uroproteccin con mesna, cada 3 semanas (VIP), con unas tasas de respuesta similares al PEB, pero con mayor toxicidad.(67,68,69,70,71) En el caso de enfermedad residual, si los marcadores sricos son normales se debe llevar al paciente a ciruga citorreductora y, de acuerdo con los hallazgos (tumor viable en el 45% al 50%, teratoma maduro en el 35% o fibrosis en el 15 al 20%), se decidir considerarlo tratado o continuar con quimioterapia cisplatino y etopsido, sin bleomicina (PE), 4 ciclos ms.(72,73,74,75,76,77) Los factores que influyen en una mejor sobrevida en estos pacientes son que sea de buen pronstico, que se logre hacer una ciruga citorreductora completa y que se encuentre en la patologa menos del 10% de clulas tumorales viables.(76)

RECADAS
Entre el 20% y el 30% de los pacientes con TCG avanzado recaen. En estos pacientes est indicado el uso de esquemas de quimioterapia de segunda lnea como VeIP o VIP cuatro ciclos, logrando tasas de respuesta completa, en seminoma, cercanas al 50% y en no seminomatoso, del 40% al 45%, pero con unas tasas, de nueva recada altas del 70% al 85%, por lo que se plantea, en estos casos, el uso de quimioterapia a altas dosis (QAD).(68,69,70,78)

QUIMIOTERAPIA

DE ALTAS DOSIS CON

SOPORTE DE CLULAS PROGENITORAS DE MDULA SEA

Un 90% de los pacientes alcanza una remisin completa (RC) luego de una primera lnea de quimioterapia; el rescate convencional, luego de una primera lnea, slo logra una SLE de 20% a 25%. La QAD es un procedimiento relativamente seguro despus de la introduccin de los factores estimulantes de crecimiento hematopoytico y es la mejor estrategia en antibioticoterapia y el soporte de clulas pluripotenciales de mdula sea o sangre perifrica.(34) A pesar de que los TTCG refractarios sometidos a QAD slo logran un 15% de aumento en la supervivencia global, por lo pronto son el nico y el

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mejor ejemplo, en oncologa, de la eficacia del aumento de la dosis de los mismos medicamentos que fueron utilizados previamente. La definicin de enfermedad refractaria fue establecida por el grupo de Indiana: es una enfermedad en progresin mientras reciba una combinacin ptima de cisplatino o que progrese durante un mes luego de la ltima dosis de cisplatino. El carboplatino y el etopsido son los medicamentos ms activos disponibles en este momento.(34) La adicin de un tercer agente antineoplsico, como la ifosfamida y/o la ciclofosfamida, no ha ofrecido mayor beneficio, pero s mayor toxicidad renal, requiriendo en algunos casos hemodilisis. Este tipo de tratamiento es mejor tolerado como primera lnea de rescate o, mejor an, como primera lnea de tratamiento en TCG de riesgo alto, pero los beneficios en cuanto a la supervivencia global estn en curso de evaluacin en protocolos aleatorios de Fase III (RCT Ensayo Alatorizado Fase III). Se ha establecido que el nico factor independiente capaz de predecir una SLE a largo plazo, posterior a la QAD, es la sensibilidad del tumor a la quimioterapia convencional con cisplatino. Esto servir en un futuro, para seleccionar a aquellos pacientes con posibilidades de buenos resultados con QAD.(79,80,81,82) Los pacientes cuya candidatura a este tipo de tratamiento se puede considerar en una Junta de Decisiones Interdisciplinaria son: 1. Pacientes en segunda recada y con remisin parcial. 2. Pacientes con enfermedad avanzada y primera recada en remisin parcial. 3. Pacientes con progresin de la enfermedad bajo tratamiento. 4. Pacientes con refractariedad al cisplatino (progresin de la enfermedad durante el tratamiento o recada temprana, antes de 6 meses de terminado el tratamiento con cisplatino). 5. Pacientes con TCG primario mediastinal con una respuesta parcial mayor del 75%. 6. Pacientes con TCG extragonadal abdominal con una respuesta parcial luego de la primera lnea de quimioterapia. 7. Pacientes con marcadores sricos elevados luego de 3 PEB. Existen factores pronsticos pretrasplante de mdula sea que dan un puntaje de riesgo y son tiles para orientar la toma de decisiones:

Enfermedad progresiva previa a la quimioterapia de altas dosis: 1 punto. TCG primario mediastinal: 1 punto. Enfermedad refractaria previa a la quimioterapia de altas dosis: 1 punto. Enfermedad refractaria al cisplatino: 2 puntos. Nivel de b-HCG mayor de 1000 mUI/ml previa a la quimioterapia de altas dosis: 2 puntos.

Riesgo bueno: 0 puntos. Riesgo intermedio: 1 a 2 puntos. Riesgo malo: mayor de 2 puntos. Se ha pensado adoptar la propuesta, en nuestra Institucin, de no trasplantar si los factores pronsticos son mayores de 2. Tambin se debe excluir, por ahora, a las mujeres con TCG, pacientes con VIH (+), pacientes con un estado funcional menor de 50%, pacientes que hayan recibido QAD y pacientes con depuracin de creatinina menor de 30 ml/min. El acondicionamiento pretrasplante se realiza con carboplatino 1.000-1.800 mg/m2, etopsido 1.4001.800 mg/m2 e ifosfamida 7-10 g/m2, repartidos del da menos 6 al da menos 3.(79,80,81,82)

TCG de ovario En los estados tempranos I y II se realiza ciruga, salpingooforectoma uni o bilateral, de acuerdo con la edad de la paciente y con el deseo o no de un embarazo posterior. En los estados IA slo se realiza ciruga. En los estados IB, IC y II se administra posteriormente quimioterapia PEB 3 ciclos.(58,60,62,64) En los estados avanzados III o IV se prefiere dar quimioterapia con PEB 4 ciclos,(64,65) aunque hay controversia acerca de la posibilidad de realizar ciruga inicial. En caso de recurrencia se administrar quimioterapia de rescate, con esquema VeIP o VIP 4 ciclos,(69,70,71) dejando abierta la posibilidad de nueva ciruga. TCG retroperitoneo El tratamiento se realiza con ciruga (DGLRP) y posteriormente se administra quimioterapia PEB 3 4 ciclos de acuerdo con el riesgo pronstico. Si persiste enfermedad residual est indicada una nueva ciruga, de ser posible.

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TCG mediastinal En esta localizacin se administrar inicialmente quimioterapia en esquema PEB 4 ciclos(64,78) y de acuerdo con la respuesta, se decidir ciruga posterior o en casos seleccionados, se administrar quimioterapia de rescate con esquema VeIP o VIP 4 ciclos, no siendo sta en la actualidad una terapia estndar y conocindose la mala respuesta de estos pacientes a la segunda lnea de quimioterapia. Los pacientes en quienes los marcadores tumorales y la TAC de trax se negativizan luego de la quimioterapia, no requieren ms tratamiento. Si hay elevacin persistente de los marcadores tumorales sricos, est en discusin la quimioterapia de segunda lnea. Si hay negativizacin de los marcadores tumorales, pero persiste una masa residual (de 3 cm) en las imgenes el paciente requerir reseccin quirrgica de la masa residual a las 4 semanas de terminada la quimioterapia, tratando de realizar una reseccin completa. Si hay recada en la enfermedad no hay claridad sobre cul es el mejor tratamiento, pues se sabe que con quimioterapia de rescate se alcanzan respuestas muy bajas; otra opcin sera llevar al paciente a trasplante autlogo de mdula sea si la respuesta parcial es mayor al 75%.(74,78)

TOXICIDAD

DEL TRATAMIENTO

Los antineoplsicos ms usados en la terapia de los TCG son cisplatino, bleomicina, etopsido, vinblastina e ifosfamida. La toxicidad limitante de dosis, comn a la mayora de estos citostticos es la mielosupresin que puede ser controlada con factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF o GM-CSF). La nefrotoxicidad y la hipomagnesemia son frecuentes.(46-54)

Toxicidad aguda y crnica La neuropata perifrica inducida por cisplatino se asemeja a la neuropata por deficiencia de vitamina B-12, es de dosis acumulativa y se recupera parcialmente luego de finalizada la quimioterapia. Puede ser producida tambin por la vinblastina, con disfuncin, principalmente sensorial. El cisplatino tambin produce ototoxicidad, similar a la causada por los amino-glicsidos. La prdida de la audicin para los tonos de alta frecuencia se observa en un tercio de los pacientes tratados con cisplatino.(1)

Toxicidad pulmonar TCG del SNC Para su diagnstico, los TCG del SNC requieren de una biopsia; no est indicada la reseccin total de la masa intracraneana. Si se presenta hidrocefalia por obstruccin al drenaje del lquido cefalorraqudeo (LCR), se debe realizar una derivacin ventrculoperitoneal. En el caso de germinomas, el tratamiento indicado sera la radioterapia craneoespinal(12), aunque hay una gran controversia sobre si la quimioterapia con esquema PEB se debera usar al inicio o solamente en caso de recidiva despus de radioterapia. Con radioterapia se logra una supervivencia total a 5 aos de 85% y 90%. En los no germinomas, el manejo inicial debera ser con quimioterapia PEB 4 ciclos.(10,11) a dosis iguales que las descritas antes; pero tambin hay controversia acerca del uso de la radioterapia inicial. En el caso de recurrencia de un germinoma se administrar quimioterapia con esquema PEB 4 ciclos y en el caso de recurrencia de no germinoma se administrar quimioterapia de segunda lnea (rescate) con esquema VeIP o VIP 4 ciclos.(10,11,12) Grado de recomendacin C nivel de evidencia III. A las dosis usuales, la bleomicina presenta toxicidad pulmonar en el 2% de los casos. sta se puede manifestar por neumonitis intersticial subaguda o crnica, la cual puede ser agudizada por radioterapia previa sobre el parnquima pulmonar, por administracin de oxgeno en alta concentracin, por la edad del paciente y por la dosis total de bleomicina (mayor de 400 unidades).

TOXICIDAD
Fertilidad

TARDA

Los pacientes con cncer testicular ven reducida su fertilidad. En muchos pacientes se ha informado de una disfuncin en las clulas de Leydig con elevados niveles de LH. Posteriormente a la orquidectoma, 75% a 80% de los pacientes tienen recuentos subnormales de espermatozoides o anomalas en su motilidad. Normalmente, la funcin sexual (ereccin, libido y orgasmo) no sufre alteraciones luego del tratamiento. La morbilidad tarda a

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largo plazo ms importante que se presente como resultado de la reseccin linftica retroperitoneal es la prdida de la eyaculacin y consecuentemente del potencial de fertilidad; las nuevas tcnicas de preservacin neural logran conservar una eyaculacin antergrada en ms del 95% de los casos, pero la quimioterapia reduce el recuento de espermatozoides. Alrededor del 40% de los pacientes que desean tener hijos pueden lograrlo luego de una quimioterapia convencional. Por otra parte, los nios cuyos padres han sido tratados por TCG no tienen aumentado riesgo de anomalas congnitas. Una completa y oportuna informacin por parte del onclogo clnico tratante, antes, durante y luego de la terapia, es esencial para el mejor manejo de estos problemas. Efectos psicolgicos: los pacientes que han respondido al tratamiento inicial evolucionan psicolgicamente bien. Sin embargo, los pacientes tratados por recadas desarrollan frecuentemente problemas psicosociales, ansiedad, insomnio, irritabilidad y depresin.

Durante el tercer ao se deben hacer controles trimestrales, con los mismos estudios; pero la TAC abdomino-plvica se realizar cada 6 meses. Durante el cuarto ao se deben realizar controles cada 6 meses, con los mismos estudios en cada visita. A partir del quinto y durante los siguientes aos se deben realizar controles cada ao, con los mismos estudios en cada visita. Palabras claves: clulas germinales, mdula sea, transplantes, neoplasias testiculares, tratamiento.
REFERENCIAS

Segundas neoplasias Se ha descrito un riesgo aumentado de segundas neoplasias en los pacientes tratados por TCG. Se ha reportado un aumento con el riesgo relativo de desarrollar leucemia secundaria al uso del etopsido. El riesgo de un segundo TCG contralateral es bajo y el de otro tumor slido antes de los 10 aos de finalizado el tratamiento no est comprobado. Luego de los diez aos, el riesgo relativo de segundas neoplasias no es mayor que el de cualquier otro tumor curado con quimioterapia o radioterapia.(51,52)

SEGUIMIENTO
El seguimiento de los pacientes con TCG se debe realizar como se indica: Durante el primer ao se deben hacer controles mensuales, con examen fsico completo, radiografa de trax, niveles sricos de AFP, b-HCG, LDH y TAC abdmino-plvica cada 3 meses. Durante el segundo ao se deben hacer controles bimensuales, con examen fsico completo, radiografa de trax, niveles sricos de AFP, B-HCG, LDH y TAC abdomino-plvica cada 4 meses.

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