Tratamiento ANTICOAGULANTE

A groso modo en la prctica clnica nos encontraremos con pacientes que estn con 2 tipos de Tratamiento anticoagulante: Uno que es parenteral y otro que es oral. Aca hay un cuadro tpico en donde se muestra las vas de la coagulacin: intrnseca y extrnseca. Solo se destaca que esta es una cadena de reacciones enzimticas que lleva a la transformacin de sucesivos elementos, hasta llegar a la formacin de trombina a partir de trombina que termina todo en la formacin de fibrina a partir de fibringeno, que es lo que nos permite formar un tapon hemosttico o coagulo que evita hemorragias y que tapa zonas de injurias. Se busca una malla que controle la hemostasia.

Anticoagulantes Parenterales, de los ms conocidos y habituales en el mercado y ms usado en los pacientes son: -Heparina No Fraccionada -Heparinas de Bajo Peso Molecular -Fundaparina Heparina No Fraccionada (HNF) Mezcla heterognea de mucopolisacridos sulfatados, que forman una verdadera cadena de mucopolisacaridos y tienen longitudes distintas. Estas molculas se encuentran en los grnulos de mastocitos, tiene diversos PM y la mezcla de Oligosacridos van desde 4.000 a 30.000 Dalton (15.000 como promedio) o mas menos 45 monosacridos, pero recordar que tiene longitudes tan variables que en los frascos la heparina de ve sper distintas. Se extrae de la mucosa intestinal de cerdos, los mayores productores son los chinos. No poseen actividad anticoagulante intrnseca (anticoagulante indirecto). Porque se unen a antitrombina (AT) a travs de una secuencia nica (pentasacrido) potenciando su capacidad de inhibir principalmente Trombina (IIa) y Factor Xa (con una potencia 1000 veces mayor) Esta secuencia est presente slo en 1/3 de las molculas de heparina.

Mecanismo de accin El complejo Heparina-AT inhibe mayormente al factor IIa y Xa, pero tambin inhibe los factores IXa, XIa y XIIa. El factor IIa es 10 veces ms sensible a la inhibicin que el Xa. Para inhibir IIa la Heparina se une tanto a la AT (pentasacrido) como a la trombina (cadenas de al menos 18 sacridos). Para inhibir Xa slo requiere unirse a AT. Ac podemos ver cmo juega la heparina con las enzimas a las que inhibe. Cuando hay heparina presente, el pentasacrido (que se ve como esa barra achurada) se une a la Antitrombina (AT) y genera un cambio conformacional que da una mejor unin de la AT al factor de coagulacin con el que interacta, que pueden ser: el Factor X o el II. Una vez que se da esta unin, la heparina se disocia y queda libre para actuar sobre otra molcula.

Ac tenemos otro esquema donde se muestra la heparina no fraccionada con su pentasacrido (segmento rosado). Pero es la cadena larga la que permite abrazar a la AT. Es decir, el pentasacrido es indispensable para unirse a la AT y suficiente para inhibir al Factor Xa, pero no es suficiente para inhibir a la trombina, se necesita que la cadena sea ms larga.

Heparina de Bajo peso Molecular (HBPM) La HBPM es ms o menos lo mismo, se sintetiza a partir de la heparina no fraccionada y la diferencia es que se acorta la cadena de la molcula, donde se mantiene el pentasacrido para inhibir al factor X y unirse a la AT, pero como la cadena es ms corta no se puede unir a la trombina (factor II) La fundaparina es igual a todas las heparinas slo que su estructura es solo el pentasacrido, cuya sntesis es COMPLETAMENTE SINTETICA y solo se une a la AT.

Farmacocintica (HNF) No se absorbe va oral, por eso su uso es parenteral (EV o subcutneo). Una vez en circulacin se une a distintas protenas plasmticas lo que disminuye su efecto y otorga variabilidad en la respuesta entre pacientes. Tambin se une a clulas endoteliales y macrfagos. Es decir que la respuesta a este frmaco puede ser variable por la cantidad de protenas que tenga un paciente o por la cantidad de receptores celulares. Clearence de Heparina es bifsico 1. Fase inicial rpida saturable: que tiene que ver con la unin a clulas endoteliales y macrfagos (mayor afinidad por cadenas largas) donde se Internaliza y depolimeriza. 2. Fase lenta: eliminacin renal de los fragmentos depolimerizados por macrfagos.

Vida media dosis dependiente (porque si yo pongo mucho frmaco, puedo saturar la primera fase del Clereance y la vida media se alarga)

Efecto anticoagulante es NO lineal en dosis teraputicas (intensidad y duracin aumenta en forma desproporcionada al aumentar la dosis).

Por ltimo, a diferencia de los anticoagulantes orales, la heparina no cruza la barrera placentaria y no se asocian a malformaciones fetales, por lo que es la droga de eleccin durante el embarazo Uso clnico Profilaxis de enfermedad tromboemblica. Dosis pequeas en situaciones de riesgo, como por ejemplo pacientes que estn postrados en cama por cirugas o por traumatismo, entre otros. Tratamiento patologa tromboemblica aguda: Sndrome Coronario Agudo: IAM, Angor Inestable (infarto) Tromboembolismo Pulmonar (TEP), Trombosis Venosa Profunda (TVP), Trombosis seno venoso, trombosis mesentrica. Dosificacin Profilaxis: 5000 unidades subcutneo cada 8-12 hrs. Tratamiento: Sd Coronario Agudo: Bolo 60-70 u/Kg e infusin 12-15 u/Kg/hr. Enf Trombo Embolica: Bolo 80 u/Kg e infusin 18 u/Kg/hr.

Como la respuesta variable entre pacientes y de acuerdo a la dosis se necesita monitorizar. A travs de TTPA que debe fluctuar entre 1.5 a 2.5 veces el control del laboratorio. Este es un algoritmo mas aceptado en donde segn el valor de TTPA se modifica o no la dosis de heparina.

Heparinas de Bajo Peso Molecular Derivadas de la HNF a partir de depolimerizacin enzimtica o qumica. Aprox 1/3 del peso molecular de la HNF. Peso molecular es entre 4000-5000 Dalton, 15 sacridos. Estos fragmentos ms cortos dan menor capacidad de unirse a protenas y clulas lo que la diferencia con HNF (pero tiene una mejor respuesta y mucho mas predecible) HBPM vs HNF Menor capacidad de inhibir Trombina (IIa). Menor unin a protenas plasmticas y clulas lo que determina: Mejor relacin dosis-respuesta no requiere monitorizacin (el ajuste se hace segn Kg de peso). Menor unin a macrfagos y clulas endoteliales mayor vida media. Menos unin a plaquetas menos trombocitopenia. Todas las cadenas de HNF tienen al menos 18 sacridos por lo que la relacin anti Xa / anti II a 1:1. Pero en la HBPM la relacin puede ser entre 2:1 a 4:1 (es decir, inhibo mas el factor X) Biodisponibilidad 90% post administracin sc. Limitacin: excrecin renal (contraindicado en pacientes con I.Renal , Clearence < 30ml/min). Fundaparina Anlogo sinttico del pentasacrido que se une a la AT. Accin exclusiva sobre factor Xa. Vida media ms larga (aprox 17 hrs). Biodisponibilidad sc cercana al 100%. Se excreta intacta en orina contraindicada en insuficiencia renal (Cl < 30 ml/min). Complicaciones Hemorragias. Osteoporosis (uso a largo plazo) porque la heparina aparte de unirse a mastocitos, cels endoteliales, tambin se puede unir a osteoclastos lo que induce la perdida sea. HIT (Trombocitopenia inducida por heparina) lo que puede llevar a trombosis arterial y venosa. Reversin del efecto (antdoto) Protamina Protena derivada del semen de Salmn. Se une a Heparina formando una sal estable que es rpidamente eliminada por el rin. 1 mg neutraliza 100 u de Heparina.

Efectos adversos: Bradicardia e Hipotensin (infusin lenta). La unin de la Heparina a Protamina tambin es dependiente de la longitud de las cadenas, por lo que hay un efecto parcial en HBPM (60%) y nulo en Fundaparina.

Este es un cuadro resumen, donde el profe ley todo textual (HIT= Trombocitopenia inducida por heparina) La fundaparina no tiene antdoto, por eso se usa poco, entonces en caso de hemorragia hay que pararlo con medidas locales, pero son rarsimos estos eventos.

Anticoagulantes Orales 1922-- Schfield postula que la muerte de ganado secundaria a hemorragias internas era debido a la ingesta de heno de trbol podrido. 1939-- Karl Paul Link descubre el compuesto denominado Dicumarol que proviene de la oxidacin de cumarina por parte de hongos en el heno. 1951-- Un recluta de marina sobrevive a un intento de suicidio con Raticida (Warfarina) lo que da pie para el inicio de numerosos estudios en humanos. Cumarnicos Factores II, VII, IX y X son biolgicamente inactivos a menos que sean carboxilados. La carboxilacin se acopla a la oxidacin de la vitamina K. La vit. K reducida debe ser regenerada. La enzima que cataliza este proceso (Vit K xidoreductasa) es inhibida por los cumarnicos. Es decir, inhibe la carboxilacion de los factores vit K dependientes y asi inhibe la coagulacin. No tienen efecto sobre molculas ya carboxiladas circulantes ( por lo que el inicio del efecto es mas tardio) Por ende, el inicio del efecto anticoagulante depende de la vida media de cada factor: VII: 6 hrs. IX: 24 hrs. X: 36 hrs. II: 50 hrs. Prot C: 8 hrs. (Este sistema de proteinas C-S es anticoagulante endgeno, Prot S: 30 hrs (as es que tambien se inhibe a anticoagulantes endogenos)

Este cuadro es sper importante, hay que recordar que como se dijo antes el factor VII es que tiene menos vida media, por lo que cae mas rpido en presencia de anticoagulantes , y el factor II es mas tardo. Pero lo ms importante es saber, que con este frmaco hay que esperar 5 dias para lograr su efecto total Farmacocintica Warfarina. Absorcin casi completa tras administracin oral. Niveles plasmticos detectables 1 hr post administracin, Peak 2-8 hrs. La Comida en el Tracto Gastrointestinal puede disminuir su absorcin (administracin distanciada de las comidas). Circulan casi completamente (99%) unidos a protenas plasmticas (mayormente albmina). Este frmaco es una mezcla de enantimeros R y S. Ambos son metabolizados por citocromos hepticos a metabolitos inactivos eliminados luego en orina y deposiciones. Los frmacos ms conocidos son: Acenocumarol (Neosintrom) Vida media 10- 24 hrs, efecto dura 2 das (es el ms usado en Chile). Este frmaco si se quiere quitar se efecto debe sacar 2 das antes del procedimiento Warfarina (Coumadin) Vida media aprox 40hrs, efecto dura 2-5 das (se suspende 5 das antes del procedimiento) Phenprocoumon (no disponible en Chile). Uso clnico Prevenir la progresin o recurrencia de un evento tromboemblico (TEP, TVP). Prevencin de embolas sistmicas en pacientes con Arritmia Completa por Fibrilacion Auricular y vlvulas protsicas. Dosis y Monitorizacin: Inicio Warfarina: 5 mg al da inicialmente x 2-3 das y luego ajuste segn INR. Acenocumarol: 4 mg al da x 2-3 das y luego ajuste segn INR. Disminuir dosis de carga en: Ancianos, pacientes enflaquecidos o con alto riesgo hemorragparo. Dosis y Monitorizacin: Mantencin Importante variabilidad inter e intra paciente. Variables Genticas (polimorfismos citocromos). Ambiente: Comidas (vit K, como comidas con verduras verdes), Debe comer verduras pero en cantidades estables Medicamentos. Requiere monitorizacin frecuente con el INR

La gran mayora de las indicaciones de anticoagulacin oral requiere INR entre 2 y 3.

Algunas vlvulas protsicas requieren rangos de INR un poco mayores (2.5 3.5), como en vlvulas viejas o vlvulas bicuspideas. La probabilidad de que los pacientes estn en rango es de 55-70%. Ajuste de dosis en base a dosis semanal (por ej, se modifica de 30mg/sem a 35mg/sem , etc) El Cambio de dosis se hace slo si INR est entre 1.8 - 3.2. El Control de INR 1 a 2 semanas tras ajuste de dosis y cada 4 a 5 semanas una vez que el paciente se encuentre estable (al menos 2 INR seguidos en rango). Estos pacientes siempre deben estar bajo control! Complicaciones 1. Hemorragias: El riesgo aumenta con: Mayor intensidad (INR > 4, aqu aumenta el riesgo exponencialmente) Frmacos que interfieren con la hemostasia (antiplaquetarios: ASA-aspirina). Antecedentes de hemorragia previa (principalmente digestiva). Edad. Incidencia de Hemorragias Mayores 1-3% al ao (HIC), Ejemplo: hemorragias cerebrales 2. Necrosis cutnea: - Trombosis de la microvasculatura, generalmente en extremidades, porque recordemos que tambin estamos inhibiendo al sistema de protena C-S (que es anticoagulante endgeno) - Pacientes con dficit de Prot. C o S (heterocigotos). En caso de homocigotos, se mueren antes de nacer. Que pasa en caso de un TEP, que hacemos nosotros? Necesitamos anticoagularlo inmediatamente, porque as evitamos la recurrencia de trombos y potencialmente evitamos la muerte. Entonces, nosotros le damos Heparina porque es de accin ms rpida Traslape Traslape (de anticoagulantes orales por heparina se hace 4-5 das antes del procedimiento) Suspender la heparina tras 2 das de INR teraputico normal (no antes del 4 - 5 da). Recomendaciones para procedimientos dentales En pacientes sometidos a procedimientos menores (extracciones dentales o procedimientos de endodoncia) y que reciben antagonistas de Vit K, recomendamos mantenerlos en torno al procedimiento co-administrando un agente hemosttico local En pacientes sometidos a procedimientos dentales menores y que tomen aspirina, recomendamos mantenerla en torno al procedimiento Pero se recalca que no hay un consenso, pero en caso de cirugas de no tanto riesgo de hemorragia, los anticoagulantes se mantienen. Un consejo es que se haga un INR el da anterior de la ciruga para ver si est todo en rangos normales (2-3 INR), si esta alterado por ultimo hay tiempo para darle Vit K. El TTPA (y por lo tanto el INR) solo sirve para la heparina no fraccionada.