Visin general de pediatra linfoma no Hodgkin Autores Amanda M Termuhlen, MD Thomas G Gross, MD, PhD Editor de la Seccin Julie

R Park, MD Editor Adjunto Rebecca F Connor, MD Revelaciones Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisin se ha completado. Actual revisin de la literatura a travs de: Apr 2013. | El tema fue actualizada el 26 de febrero 2013. INTRODUCCIN - linfoma Non-Hodgkin (NHL) se compone de un variado grupo de neoplasias malignas de los tejidos linfoides diversas derivadas de progenitores de clulas B progenitoras, clulas T, clulas B maduras o clulas T maduras. A diferencia de los adultos, donde predominan los de bajo grado, los subtipos de LNH indolentes clnicamente, los casos de LNH ms peditricos son de alta calidad y tienen un comportamiento clnico agresivo [1]. Siempre que sea posible, los nios con LNH deben tratarse en un centro integral de oncologa peditrica por un equipo multidisciplinar con experiencia en el diagnstico y la atencin de los nios con cncer.

En este tema se ofrecer una visin general de los LNH en nios y adolescentes, centrndose en temas que son de inters para los profesionales de atencin primaria. El patobiologa de LNH y su diagnstico y tratamiento en los adultos se presentan por separado, ya que es una visin general del linfoma de Hodgkin en nios y adolescentes. (Vase "Clasificacin de las neoplasias hematopoyticas" y "Presentacin clnica y diagnstico de linfoma no-Hodgkin" y "Visin general del linfoma de Hodgkin en nios y adolescentes".)

EPIDEMIOLOGA - NHL es el quinto diagnstico ms comn de cncer infantil en nios menores de 15 aos, y es responsable de aproximadamente el 7 por ciento de los cnceres infantiles en los pases desarrollados [2]. En Estados Unidos, alrededor de 800 nuevos casos de LNH infantil se diagnostican cada ao, con una incidencia de 10 a 20 casos por milln de personas por ao [3-6]. Esta incidencia parece estar aumentando en general, pens principalmente para reflejar un aumento de la NHL entre los adolescentes. La edad media al diagnstico es de aproximadamente 10 aos, y la incidencia aumenta con la edad [2]. Los linfomas son raros en los nios ( 1 por ciento) y representan aproximadamente el 4, 14, 22, y 25 por ciento de los tumores en los nios de 1 a 4, 5 a 9, 10 a 14, y 15 y 19 aos, respectivamente. Hay un predominio del sexo masculino, y los blancos son ms comnmente afectadas que los afroamericanos.

La incidencia y la distribucin de los subtipos especficos de NHL se diferencia por la poblacin (por ejemplo, edad, raza) y la regin geogrfica. En general, los subtipos ms frecuentes de LNH infantil se derivan de progenitores de clulas B. En los Estados Unidos y otros pases desarrollados, los subtipos ms comunes son el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de clulas B, clulas T o linfoma linfoblstico de clulas B, y linfoma anaplsico de clulas grandes [6]. Otros subtipos (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de la zona marginal) son menos frecuentes y representan aproximadamente el 7 por ciento de los LNH infantiles.

Ambos sndromes de inmunodeficiencia congnita y adquirida estn asociados con un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin. Inmunodeficiencias congnitas asociadas con NHL incluyen inmunodeficiencia variable comn, el sndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia telangiectasia y el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Inmunodeficiencias congnitas pueden afectar las decisiones de tratamiento. Como un ejemplo, el uso de pruebas de diagnstico y terapia que implica rayos X y la radiacin ionizante debe limitarse en nios con ataxia telangiectasia para reducir al mnimo el riesgo de mutaciones somticas y posterior malignidad. Inmunodeficiencias adquiridas incluyen el VIH y el uso de medicamentos inmunosupresores. Trastornos linfoproliferativos postrasplante pueden seguir de rganos slidos y trasplante de clulas hematopoyticas. (Vea la enfermedad linfoproliferativa en el sistema inmunolgico del paciente comprometido "a continuacin y" Epidemiologa, manifestaciones clnicas y el diagnstico de los trastornos linfoproliferativos postrasplante "y" Epidemiologa, manifestaciones clnicas y el diagnstico de los trastornos linfoproliferativos postrasplante ", seccin sobre 'Epidemiologa' y "La ataxia-telangiectasia.")

PRESENTACIN CLNICA

Oncolgicos emergencias - complicaciones potencialmente emergentes de NHL pueden estar presentes en el momento del diagnstico y la necesidad de tener en cuenta durante el estudio inicial y la evaluacin de un paciente con sospecha de LNH infantil. El reconocimiento precoz y el tratamiento son esenciales para estas situaciones, que pueden ser potencialmente mortales o pueden interferir y retrasar el tratamiento del NHL subyacente. Estas emergencias se describen en ms detalle por separado. (Ver "Emergencias en pacientes peditricos de cncer.")

Estos pueden incluir:

Obstruccin de la vena cava superior o inferior Obstruccin aguda Obstruccin intestinal, intususcepcin Compresin de la mdula espinal

Taponamiento pericrdico Meningitis linfomatosa y / o lesiones del sistema nervioso central en masa La hiperuricemia y el sndrome de lisis tumoral La obstruccin ureteral, hidronefrosis unilateral o bilateral La enfermedad tromboemblica venosa Los pacientes con masas mediastnicas grandes estn en mayor riesgo de paro cardaco o respiratorio durante la anestesia general o sedacin profunda. Los pacientes que se presentan con sntomas cardiorrespiratorios o evidencia radiogrfica de obstruccin traqueal se encuentran en mayor riesgo de morbilidad respiratoria perioperatoria. (Ver "Evaluacin de las masas mediastnicas", seccin "Consideraciones sobre la gestin".)

Sndrome de lisis tumoral es una emergencia oncolgica que es causada por masiva lisis de clulas tumorales y la liberacin de grandes cantidades de potasio, fosfato, y cido rico en la circulacin sistmica. La deposicin de cido rico y / o cristales de fosfato de calcio en los tbulos renales puede resultar en insuficiencia renal aguda, que es por lo general anuria. (Ver "El sndrome de lisis tumoral: definicin, patogenia, manifestaciones clnicas, etiologa y factores de riesgo" y "sndrome de lisis tumoral: Prevencin y tratamiento".)

Los signos y sntomas - La presentacin clnica de pediatra NHL vara dependiendo del tipo de linfoma y de las reas de intervencin. Los sntomas se desarrollan rpidamente, por lo general ms de una a tres semanas. NHL presenta comnmente como ampliacin, linfadenopata indolora o sntomas debido a la compresin de estructuras vecinas, como los nuevos sibilancias inicio, hinchazn facial, dificultad respiratoria, amgdalas asimtricos, o dolor abdominal agudo. Insuficiencia heptica y / o aumento del bazo pueden estar presentes en pacientes con LNH etapa avanzada.

Sistema nervioso central (SNC) se presenta en el 6 por ciento del LNH infantil con tasas que van del 8,8 por ciento en el linfoma de Burkitt y <3 por ciento en el linfoma difuso de clulas B [7]. Una minora significativa de los pacientes tendrn quejas sistmicos de fiebre, prdida de peso o sudores nocturnos (es decir, los sntomas B). Mientras que ciertas presentaciones clnicas son sugestivos de histologas especficos de NHL, un diagnstico definitivo requiere una biopsia de tejido implicado, tal como se describe a continuacin. (Vase "Diagnstico" a continuacin.)

Datos de laboratorio - exmenes de laboratorio que pueden ser anormales en pacientes con LNH infantil recin diagnosticado se enumeran a continuacin. Es importante recordar que el conteo sanguneo completo (CSC) puede ser normal.

La anemia inexplicable, trombocitopenia, leucopenia o - Estos cambios en los recuentos de sangre perifrica pueden ser debido a la extensa infiltracin de la mdula sea, el bazo de hiperesplenismo, o prdida de sangre por el aparato digestivo. (Ver "consecuencias

hematolgicas de malignidad: Anemia y hemorragia" y "Anemia por enfermedad crnica (anemia de la inflamacin crnica)".) La hiperuricemia - Los pacientes con tumores que proliferan rpidamente, particularmente linfoma de Burkitt o linfoma linfoblstico, pueden demostrar manifestaciones del sndrome de lisis tumoral con cido rico elevado, potasio, y la funcin renal disminuida. La hiperuricemia y el sndrome de lisis tumoral se observa con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal subyacente, ya sea debido a la infiltracin renal con linfoma, enfermedad renal preexistente o la obstruccin de los urteres coincidente secundarias para NHL. (Ver "hiperuricemia asintomtica" y "enfermedades renales de cido rico" y "sndrome de lisis tumoral: Definicin, patogenia, manifestaciones clnicas, etiologa y factores de riesgo".) Nivel elevado de lactato deshidrogenasa srica (LDH) - LDH elevacin asociado con LNH puede ser debido a la alta carga tumoral, infiltracin extensa del hgado, o asociacin con especial NHL rpidamente proliferativa tal como Burkitt o linfoma linfoblstico. Un nivel elevado de LDH, especialmente si es mayor de dos a tres veces lo normal, est asociada con un peor pronstico [8]. Los estudios de imagen - estudios por imgenes iniciales (por ejemplo, ultrasonido, radiografas, tomografa computarizada) se realizan a menudo como parte de la evaluacin de los sntomas de presentacin (por ejemplo, dolor abdominal). Estos pueden demostrar masas y / o adenopatas en el cuello, el pecho o el abdomen. Pediatric NHL, a diferencia de linfoma de Hodgkin, puede incluir reas no contiguas. (Ver "La evaluacin inicial y puesta en escena de linfoma no-Hodgkin", seccin "estudios de imagen de rutina".)

Adems, la estadificacin rutinaria de LNH infantil debe incluir mayor contraste tomografa (TC) computarizada del cuello, el pecho, el abdomen y la pelvis. Esta CT tanto sirve para ayudar a determinar la etapa de la enfermedad al momento del diagnstico y proporcionar un estudio de lnea de base de comparacin para determinar la respuesta al tratamiento. Tomografa integrado emisiones de positrones (TEP) / TC es ms sensible y especfica que la TC en ciertos subtipos histolgicos de LNH, incluyendo los subtipos ms comunes que se observan en los nios [9]. (Vea "Puesta en escena" a continuacin.)

Obtencin de imgenes de los huesos con las radiografas simples, CT, y / o imagen de resonancia magntica (MRI) no se realiza de forma rutinaria en el LNH, pero est indicada en la presencia de dolor en los huesos y / o sospecha de una fractura patolgica. Las lesiones seas en NHL son en su mayora osteoltica en las radiografas simples, en contraste con los de los pacientes con linfoma de Hodgkin, que son predominantemente osteoblsticas. Si hay sospecha de compresin de la mdula espinal, MRI urgente de toda la columna vertebral est indicado, ya que mltiples sitios pueden estar involucrados. RMN (con y sin gadolinio) de la cabeza tambin est indicado para pacientes con sntomas o signos neurolgicos. (Ver "La participacin secundaria del sistema nervioso central por el linfoma no-Hodgkin".)

DIAGNSTICO - El diagnstico de LNH se basa en la evaluacin patolgica del tejido implicado, por lo general una masa abdominal, sitio extraganglionar, o de los ganglios linfticos, interpretado dentro del contexto clnico [10]. Los subtipos de LNH se identifican mediante

histologa, inmunofenotipo, y los estudios genticos. Los pediatras deben consultar rpidamente los nios y adolescentes con sospecha de NHL a un onclogo pediatra para la evaluacin y el diagnstico. (Ver "La presentacin clnica y el diagnstico de linfoma noHodgkin", seccin "Estudios sobre el tejido extirpado.)

Subtipos especficos de NHL tienen caractersticas clnicas y patolgicas nicas. Como ejemplos:

Linfoma de Burkitt - linfoma de Burkitt se presenta frecuentemente con dolor abdominal que imita la apendicitis aguda o invaginacin intestinal [6]. El rpido crecimiento de adenopatas en la regin de cabeza y cuello tambin es comn. Los sitios menos comunes de participacin son los testculos, hueso, piel, mdula sea y sistema nervioso central. El sndrome de lisis tumoral espontneo es comn. Hay un predominio del sexo masculino y la edad pico de aparicin es por cuatro a seis aos de edad. (Ver "Epidemiologa, manifestaciones clnicas, caractersticas patolgicas, y el diagnstico de linfoma de Burkitt.") Difuso de clulas B grandes linfoma - linfoma de clulas grandes B difuso tiene una presentacin variable en los nios [6]. Los pacientes pueden presentar un agrandamiento rpido de la masa sintomtica, la mayora por lo general la ampliacin ganglionar en el cuello o en el abdomen, o, en el caso de clulas B grandes linfoma primario mediastnico, el mediastino, pero se pueden presentar como una lesin tumoral en cualquier parte del cuerpo. El sndrome de lisis tumoral espontneo es infrecuente. La incidencia aumenta con la edad. (Ver "Epidemiologa, manifestaciones clnicas, caractersticas patolgicas, y el diagnstico de linfoma de clulas grandes B difuso".) T de clulas de linfoma linfoblstica - La presentacin ms comn de linfoma de clulas T linfoblstica es la de adenopatas perifricas, dificultad respiratoria, sibilancias y sndrome de la vena cava superior de compromiso mediastnico [6]. Linfoma linfoblstico de clulas T es ms comn en los hombres. La incidencia se mantiene estable en todos los grupos de edad peditrica, con una edad media de diagnstico de 12 aos. Los nios diagnosticados con linfoma linfoblstico cuya mdula sea es ms de 25 por ciento sustituido por linfoblastos se clasifican y se tratan como leucemia linfoblstica aguda. (Ver "Las manifestaciones clnicas, caractersticas patolgicas, y el diagnstico de linfoma de clulas T precursor de la leucemia / linfoblstica aguda".) Linfoma de clulas grandes anaplsico - linfoma anaplsico de clulas grandes es un linfoma de clulas T perifricas que se presenta tpicamente como linfadenopata indolora con o sin la participacin de la piel o subcutnea. La fiebre y sntomas constitucionales son frecuentes. La edad media de presentacin es tambin 12 aos [11]. (Ver "Las manifestaciones clnicas, caractersticas patolgicas, y el diagnstico de linfoma anaplsico de clulas grandes, ALK positiva".) DIAGNSTICO DIFERENCIAL - Los sntomas y signos de presentacin de linfoma no Hodgkin en nios y adolescentes puede ser causada por una variedad de enfermedades y el diagnstico diferencial incluye otros tumores malignos, infecciosos e inflamatorios. Estos incluyen el linfoma de Hodgkin, adenopata metastsica de otros tumores primarios (por ejemplo, carcinoma nasofarngeo, sarcoma de tejidos blandos), apendicitis, invaginacin, la

toxoplasmosis, tpica y las infecciones micobacterianas atpicas, infeccin por EBV, lupus eritematoso sistmico, y los trastornos que causan hiperplasia reactiva de los ganglios linfticos [ 12]. (Vase "Aproximacin al nio con adenopatas perifricas" y "Las causas de la linfadenopata perifrica en los nios" y "Enfoque diagnstico inicial y el tratamiento de la linfadenitis cervical en los nios" y "Evaluacin de la inflamacin inguinal en los nios" y "Las causas de dolor abdominal agudo en nios y adolescentes ".)

Las consideraciones de diagnstico en pacientes con masas mediastnicas dependen del compartimento anatmico en el que se encuentra la masa (figura 1). En los nios, la masa mediastinal anterior debe distinguirse del timo normal, que alcanza el tamao mximo cuando el nio llega a aproximadamente 10 aos de edad. Tomografa computarizada y / o en otros estudios de imagen puede ser necesario hacer esta distincin [13]. (Ver "Evaluacin de las masas mediastnicas.")

WEB - Una evaluacin completa de los pacientes con sospecha de NHL es obligatoria antes de comenzar el tratamiento. El objetivo es evaluar la extensin de la enfermedad, que a su vez determina el estadio clnico y patolgico, el tratamiento, y, en gran medida, el pronstico. Esta evaluacin debe llevarse a cabo en un centro integral de oncologa peditrica. Los resultados superiores de los nios con tumores malignos tratados en los centros de oncologa peditrica en comparacin con los hospitales de la comunidad est bien documentado [14]. (Ver "Los estudios de imagen" anterior.)

En general, los estudios de estadificacin de rutina para el LNH infantil incluyen:

Contraste mejorado tomografa (TC) computarizada del cuello, trax, abdomen y pelvis con o sin tomografa integrado emisin de positrones (PET) Bilateral cresta ilaca aspiracin de mdula sea y biopsia La puncin lumbar para examen del lquido cefalorraqudeo Con la informacin obtenida de estos estudios, peditrica NHL se celebra de acuerdo con la etapa de Murphy [15]:

Etapa I - enfermedad en estadio I consiste en un solo tumor (extranodal) o zona anatmica nica (nodal), excluido el abdomen y mediastino. Caractersticas de la fase II a IV de la enfermedad se describen a continuacin deben estar ausentes. Etapa II - enfermedad de la etapa II se designa por cualquiera de los siguientes: rea extranodal Doble ms ganglios linfticos regionales Dos tumores extraganglionares individuales en el mismo lado del diafragma con o sin ganglios linfticos regionales

Tumor gastrointestinal primaria (totalmente resecado) con o sin los ganglios linfticos mesentricos Etapa III - La enfermedad en estadio III se designa por uno cualquiera de los siguientes: Enfermedad intratorcica (mediastnica, timo, pleural) Primario Dos sitios extraganglionares en lados opuestos del diafragma Enfermedad intraabdominal primaria extensa Dos o ms zonas nodales en los lados opuestos del diafragma Cualquier tumor paraespinal o epidural Etapa IV - Cualquiera de los anteriores con implicacin de la mdula sea, sistema nervioso central, o ambos TRATAMIENTO Y PRONSTICO

Informacin general - Los nios con LNH deben tratarse en un centro integral de oncologa peditrica [16]. El tratamiento ptimo consiste en un enfoque multidisciplinario desde el momento del diagnstico, la incorporacin de las habilidades de los subespecialistas en ciruga peditrica, radio-onclogos, onclogos / hematlogos pediatras, especialistas en rehabilitacin, especialistas en enfermera peditrica, trabajadores sociales con experiencia en el diagnstico y la atencin de los nios con cncer. Asignacin de la etapa y el tratamiento se determinan mejor despus que el equipo multidisciplinario ha examinado al paciente y revis las imgenes de diagnstico y estadificacin resultados del estudio. A menudo, no hay mejor terapia para ofrecer a un paciente que la matrcula en un ensayo clnico bien diseado cientficamente vlida, revisada por pares. Muchos de estos ensayos slo se ofrecen en los centros integrales de oncologa peditrica. (Ver ms abajo "ensayos clnicos".)

La quimioterapia de combinacin es la modalidad primaria utilizada para el tratamiento de LNH infantil. A diferencia de los adultos, no es de uso comn de la radioterapia. Como se describe en ms detalle a continuacin, los estudios en nios han demostrado que la terapia de radiacin no parece mejorar los resultados en el LNH etapa temprana o como profilaxis del SNC [17-20].

La mayora de los nios y adolescentes con LNH tienen un buen pronstico con el tratamiento actual. Las tasas de supervivencia han mejorado dramticamente en los ltimos 40 aos con los regmenes de tratamiento modernas que resulta en tasas de supervivencia de cinco aos estimada de ms del 85 por ciento [2,21]. El rgimen de tratamiento preferido y el resultado que se espera vara segn el subtipo histolgico y el estadio. Los resultados son excelentes (> 90 por ciento de supervivencia) para el estadio I o II peditrica NHL, independientemente de la histologa. Etapa III o IV peditrica NHL tiene tasas de supervivencia a largo plazo de 80 a 90 por ciento.

Toxicidad aguda - efectos agudos del tratamiento para el LNH infantil dependen de los agentes quimioteraputicos especficos utilizados.

La mielosupresin es la toxicidad aguda limitante de la dosis ms comn de la quimioterapia multiagente y puede tratarse con transfusiones (glbulos rojos y plaquetas) o la administracin de factores estimulantes de colonias (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos). Los productos sanguneos, si se da, necesitan ser irradiada para prevenir el desarrollo de la enfermedad de injerto contra husped asociada a la transfusin fatal en estos sujetos inmunocomprometidos. (Consulte "la transfusin de glbulos rojos en recin nacidos y nios: La seleccin de productos de la sangre.", Seccin "hemates irradiados" y "la enfermedad de injerto contra husped asociada a transfusiones")

La neutropenia inducida por la quimioterapia y la inmunosupresin aumentan el riesgo de infecciones que amenazan la vida con virus, bacterias, y hongos, que necesitan ser tratados de forma rpida y adecuada. (Ver "La fiebre en nios con neutropenia inducida por la quimioterapia", seccin "Descripcin general del tratamiento.)

El sistema inmune celular, incluyendo la disminucin de clulas T y la funcin de las clulas NK, puede verse afectada al inicio del estudio y an ms comprometida por la mielosupresin, el aumento de la susceptibilidad a las infecciones por herpes zoster y la varicela. La profilaxis post-exposicin puede ser utilizado para prevenir el desarrollo de la infeccin por varicela en los nios que no recibieron la vacuna contra la varicela antes de someterse a quimioterapia. La terapia antiviral debe iniciarse sin demora en los pacientes que desarrollan infeccin por varicela o la varicela zoster. (Ver "La profilaxis post-exposicin contra la infeccin por el virus de la varicela-zoster" y "Tratamiento de herpes zoster en el husped inmunocompetente".)

Los nios que reciben mltiples agentes quimioterpicos para el tratamiento de linfoma no Hodgkin pueden presentar nuseas y vmitos. Estos efectos pueden ser modulados con antagonistas de los receptores de serotonina antiemticos y / o pretratamiento con benzodiazepinas. (Ver "La prevencin y el tratamiento de quimioterapia nuseas y vmitos inducidos".)

Otros efectos agudos estn relacionados con los agentes particulares. Como ejemplos, vincristina se asocia con neurotoxicidad, y doxorrubicina con toxicidad cardiaca. (Ver "Las complicaciones neurolgicas de la quimioterapia contra el cncer sin platino", seccin "La vincristina" y "La cardiotoxicidad de los agentes de quimioterapia con antraciclinas como", seccin "Problemas en los nios.)

El linfoma linfoblstico - Los nios con linfoma linfoblstico debe estar inscrito en un ensayo clnico, siempre que sea posible. La modalidad de tratamiento preferida para el linfoma linfoblstica peditrica es la quimioterapia de combinacin basada en regmenes que se usan

para la leucemia linfoblstica aguda (LLA). Con este enfoque, los nios con estadio temprano (I o II) o etapa avanzada (III o IV) linfoma linfoblstico lograr tasas de supervivencia de> 90 y> 80 por ciento, respectivamente. El papel de la ciruga se limita a biopsia quirrgica de un nodo linftico perifrico, una aspiracin de mdula sea, o la aspiracin de lquido pleural para establecer el diagnstico. No hay un papel para la citorreduccin quirrgica de la enfermedad debido a la alta sensibilidad del tumor a la quimioterapia. Del mismo modo, no hay necesidad de rutina para la terapia de radiacin [22]. La radiacin se reserva generalmente para los pacientes con afectacin patolgicamente probada del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnstico. El compromiso testicular al momento del diagnstico no requiere radiacin testicular.

El soporte inicial para el uso de todos los protocolos en los pacientes con linfoma linfoblstico se basa en la superposicin biolgicas y clnicas significativas entre estas dos entidades. En efecto, el sistema de clasificacin de la OMS considera que estas entidades a ser la misma enfermedad con diferentes presentaciones clnicas [10]. Ensayos prospectivos iniciales demostraron la eficacia de todos los protocolos en los pacientes con linfoma linfoblstico. Los ensayos posteriores demostraron que los buenos resultados pueden mantenerse mientras que la disminucin de la intensidad del tratamiento. Como ejemplos:

En el ensayo NHL-BFM-90, 105 nios con linfoma de clulas T linfoblstica recibieron un rgimen de induccin TODOS ocho medicamento seguido de tratamiento de consolidacin que incluy dosis altas de metotrexato y la terapia de mantenimiento con una duracin total de tratamiento de dos aos, [23]. Los pacientes en estadio III o IV de la enfermedad tambin recibieron irradiacin craneal profilctica, pero no la radiacin en el campo afectado. Con una mediana de seguimiento de 4,5 aos, la supervivencia estimada a los cinco aos fue del 90 por ciento. En el estudio de St. Jude NHL13, 41 nios con linfoma linfoblstico en estadio avanzado fueron tratados con un rgimen utilizado por las clulas T TODO lo que cont con la quimioterapia intratecal intensiva en lugar de irradiacin craneal profilctica [19]. Con una mediana de seguimiento de 9,3 aos, la tasa de supervivencia de cinco aos estimada fue del 90 por ciento. En el estudio COG-A5971, 60 nios con estadio I o II de linfoma linfoblstica (75 por ciento de clulas B) fueron tratados con otro similar de dos aos TODO rgimen sin radiacin craneal profilctica [24]. Con una mediana de seguimiento de 5,9 aos, la supervivencia estimada a los cinco aos fue del 96 por ciento. Juntos, estos y otros estudios demuestran que el tratamiento con base en los protocolos para todos los productos excelentes tasas de supervivencia entre los nios con linfoma linfoblstico. La irradiacin craneal profilctica aade toxicidad y puede ser eliminado para la gran mayora de los pacientes. Para los pacientes con enfermedad de clulas T diseminada sin afectacin del SNC al momento del diagnstico, no parece haber ningn beneficio a la intensificacin adicional de la terapia durante la induccin o las fases de intensificacin diferida, y ningn beneficio para el uso de dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento interino [25].

Los pacientes que recaen hacen mal debido a la dificultad para obtener una segunda remisin. Para los pacientes que obtener una segunda remisin, el trasplante alognico de clulas hematopoyticas es el tratamiento de eleccin [26].

Linfoma anaplsico de clulas grandes - Los nios con linfoma anaplsico de clulas grandes debe estar inscrito en un ensayo clnico, siempre que sea posible. La modalidad de tratamiento preferido es la quimioterapia de combinacin. El papel de la ciruga se limita a la biopsia quirrgica para establecer el diagnstico. La radiacin se utiliza muy poco. El compromiso del sistema nervioso central es muy raro.

Los expertos difieren en su protocolo de tratamiento recomendado para el linfoma anaplsico de clulas grandes infantil. Los onclogos en los Estados Unidos utilizan generalmente la terapia prolongada intermitente con vincristina, una antraciclina, y esteroides [27]. En Europa, una terapia de infusin ms intenso se administra durante seis meses [28,29]. Ambos mtodos producen un 65 a 75 por ciento de cinco aos de supervivencia libre de eventos [27-29].

Los pacientes con enfermedad recurrente pueden obtener una remisin prolongada tras la administracin de una sola vinblastina agente [30,31]. En contraste, vinblastina no parece mejorar los resultados cuando se utiliza en lugar de la vincristina como terapia inicial o como terapia de mantenimiento [28]. Trasplante de clulas hematopoyticas autlogo y alognico (HCT) tambin puede producir remisiones prolongadas en pacientes con recada [26,32-34]. Cuando se compara con alognico HCT, HCT autlogo se asocia con un mayor riesgo de recurrencia [26]. Sin embargo, no est claro si la menor tasa de recadas con HCT alognicos se traduce en un beneficio de supervivencia.

Dos terapias dirigidas han demostrado actividad inicial importante en el linfoma anaplsico de clulas grandes recidivante:

Brentuximab vedotin es una inmunotoxina con un CD-30 anticuerpo dirigido ligado al agente antitubulina monometil auristatina E [35]. Brentuximab vedotin es aprobado por la Administracin de Drogas y Alimentos de EE.UU. para el tratamiento de adultos con linfoma anaplsico de clulas grandes sistmico tras el fracaso de al menos uno antes multiagente rgimen de quimioterapia [36]. (Ver "El tratamiento del linfoma de clulas T perifricas refractaria o recidivante", seccin "Brentuximab '.) Crizotinib es un inhibidor de molcula pequea de la tirosina cinasa ALK que ha demostrado actividad en un subconjunto de pacientes con cncer de pulmn de clulas no pequeas. Los informes de casos han descrito respuestas en pacientes con recada de linfoma multiplican ALK positiva anaplsico de clulas grandes [37,38]. Se estn realizando ms estudios de este agente en el linfoma anaplsico de clulas grandes ALK positivos. (Ver "El tratamiento del linfoma de clulas T perifricas refractaria o recidivante", seccin "Crizotinib '.)

Linfoma de Burkitt - Los nios con linfoma de Burkitt debe estar inscrito en un ensayo clnico, siempre que sea posible. La modalidad de tratamiento preferido es la quimioterapia de combinacin de mltiples agentes con o sin inmunoterapia (es decir, el rituximab). No hay papel para grandes procedimientos de citorreduccin quirrgica debido a la exquisita sensibilidad de las clulas a la quimioterapia Burkitt. Sin embargo, no es raro para el linfoma de Burkitt que se descubri durante la ciruga para los sntomas abdominales agudas, especialmente cuando se produce en la regin ileocecal. Del mismo modo, el linfoma de Burkitt que se presenta como la ampliacin asimtrica de las amgdalas se diagnostica durante la amigdalectoma. Si los cirujanos pueden extirpar el tumor por completo, es conveniente hacerlo en este tipo de situaciones.

El pilar de la terapia para el linfoma de Burkitt es la quimioterapia de seis semanas, a ocho meses de duracin, dependiendo de la etapa de la enfermedad. Con esta estrategia, los nios con estadios tempranos (I o II) resecar completamente el linfoma de Burkitt han estimado de cuatro aos de supervivencia libre de eventos del 98 por ciento y la supervivencia global de cuatro aos del 99 por ciento [39]. Los nios con resecada en estadio temprano o avanzado de la enfermedad etapa (III), que no est relacionado con el sistema nervioso central o la mdula sea han estimado la supervivencia de cuatro aos libre de eventos y en general de ms del 90 por ciento [40]. Los pacientes se presentan con enfermedad en estadio IV, especialmente aquellos con afectacin del SNC, presentan un peor pronstico [41].

Hay pocos datos que evalan la funcin de la rituximab anticuerpo anti-CD20 recombinante en el tratamiento del linfoma de Burkitt. Esta es una adicin atractiva a la quimioterapia convencional dado los grandes xitos con rituximab en otros subtipos de linfoma no Hodgkin en adultos y la expresin del antgeno CD-20 en la mayora de los casos de linfoma de Burkitt. Hay pocos estudios de rituximab en nios con linfoma de Burkitt [42,43]. Estos estudios sugieren que rituximab tiene buena actividad como agente nico en pacientes no tratados previamente y que es seguro cuando se usa en combinacin con quimioterapia en infusin intensiva para los nios con linfoma de Burkitt avanzada. (Ver "El tratamiento de la leucemia de Burkitt / linfoma en adultos", seccin "Rituximab".)

Entre los nios con linfoma de Burkitt, las recadas suelen producirse dentro de los dos primeros aos y son clnicamente agresivos. El pronstico de los nios con linfoma de Burkitt recada es pobre, por lo general debido a la imposibilidad de lograr una segunda remisin. Rituximab y ICE (ifosfamida, carboplatino y etopsido) fue eficaz en un pequeo estudio de nios con linfoma de clulas B maduras recada [44]. Tanto el trasplante autlogo de clulas hematopoyticas alognicas y juegan un papel en la terapia de rescate para el paciente que tiene la enfermedad sensible a la quimioterapia despus de una recada [26].

Grandes linfoma difuso de clulas B - Los nios con linfoma de clulas B grandes difuso (DLBCL) debe estar inscrito en un ensayo clnico siempre que sea posible. Los nios con DLBCL son tratados con regmenes utilizados para el linfoma de Burkitt. Esto difiere de la gestin de

DLBCL en adultos donde los pacientes con DLBCL y los pacientes con linfoma de Burkitt se tratan con diferentes regmenes.

Los adolescentes mayores con DLBCL pueden ser tratados con los regmenes peditricos o con los tratamientos para adultos. Sin embargo, el adulto rgimen estndar de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) expondra al paciente a dosis ms altas de antraciclina que las usadas en los protocolos de linfoma de Burkitt peditricos. En un estudio, los perfiles de expresin de genes fueron capaces de distinguir peditrica DLBCL peditrico de linfoma de Burkitt, pero tambin identificaron diferencias menores entre DLBCL peditrico y de adultos DLBCL [45]. Estos resultados sugieren que los casos peditricos y adultos tienen mecanismos patognicos distintos. (Ver 'linfoma de Burkitt arriba y "El tratamiento inicial de la fase avanzada del linfoma de clulas grandes difuso B" y "El tratamiento inicial de la etapa limitada linfoma de clulas grandes difuso B".)

Raras variantes NHL peditricos - como se describe anteriormente, los subtipos ms frecuentes de LNH infantil son el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de clulas B, clulas T o linfoma linfoblstico de clulas B, y linfoma anaplsico de clulas grandes [6]. Otros subtipos (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de la zona marginal) son menos frecuentes y representan aproximadamente el 7 por ciento de los LNH infantiles.

Linfoma de clulas B mediastnico primario es una neoplasia de clulas B maduras presenta en el mediastino que es morfolgicamente, genticamente y biolgicamente diferente de otras neoplasias de clulas B maduras se observan en pacientes peditricos [10,46-48]. Es ms comn en pacientes adolescentes, especialmente las mujeres. Dosis EPOCH ajustado se incluye en un ensayo en curso internacional de clulas B clnica para adolescentes con linfoma de clulas B primario mediastnico (NCT01516567) [49]. El uso de la terapia de radiacin en esta enfermedad sigue siendo controvertido.

El linfoma folicular, linfoma de la zona marginal, y los linfomas de clulas T perifricas tambin se producen en los pacientes peditricos. La terapia se basa a menudo en la literatura el tratamiento en adultos. Es de destacar que el linfoma folicular y linfoma de la zona marginal en pediatra a menudo demuestran mejores resultados que sus homlogos adultos. (Ver "El tratamiento inicial de la etapa limitada (I / II) linfoma folicular" y "tratamiento inicial de la etapa avanzada (III / IV), linfoma folicular" y "Tratamiento de la zona marginal (MALT)" y "tratamiento inicial de clulas T perifricas linfoma ".)

POBLACIONES ESPECIALES

Enfermedad linfoproliferativa en el paciente inmune comprometido - La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa o linfoma es 100 veces mayor en los nios inmunocomprometidos que en la poblacin general. La causa de tales inmunodeficiencias

puede ser un defecto heredado genticamente [50], infeccin secundaria al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [51], o iatrognico, despus de trasplante (trasplante de rganos slidos o alognico de clulas hematopoyticas trasplante [HCT]) [52]. Virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con la mayora de estos tumores, pero algunos tumores no estn relacionados con ningn agente infeccioso. (Ver "Epidemiologa, manifestaciones clnicas y el diagnstico de los trastornos linfoproliferativos post-trasplante".)

LNH que se observa en la inmunodeficiencia primaria por lo general muestra un fenotipo de clulas B maduras e histologa de clulas grandes [50]. Los nios con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen ms probabilidades de tener la enfermedad de alto escenario y presentar sntomas relacionados con enfermedad extranodal, particularmente el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. Los pacientes con inmunodeficiencia primaria a menudo requieren HCT alognicos para restaurar la inmunidad suficiente para prevenir las recurrencias. (Ver "trasplante de clulas hematopoyticas para la inmunodeficiencia primaria".)

El LNH es un cncer del SIDA. Un componente clave del tratamiento de los pacientes infectados por VIH con un LNH relacionado con el SIDA es la administracin de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Se espera que la reduccin en la carga viral del VIH y la mejora en la funcin inmune asociada con la TARGA a resultar en una mejor tolerancia de la quimioterapia, un menor nmero de infecciones oportunistas, y la mejora en el resultado total del tratamiento. Como tal, los nios con VIH y LNH deben tratarse con regmenes quimioteraputicos estndar para el LNH, pero se justifica una atencin cuidadosa a la profilaxis contra una deteccin temprana de la infeccin. El tratamiento de los linfomas relacionados con el SIDA en adultos se presenta por separado. (Ver "Los linfomas relacionados con el sida: Tratamiento del linfoma sistmico".)

Enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) representa un espectro de clnica y proliferaciones linfoides morfolgicamente heterogneas, que van desde la enfermedad que se parece a un proceso reactivo normal de la enfermedad que se parece a la NHL. Esencialmente, todas las ELPT siguiente HCT est asociada con EBV, pero PTLD EBV negativos se puede ver despus de un trasplante de rgano slido. En PTLD, tratamiento de primera lnea es la reduccin de la inmunosupresin. Dosis baja de quimioterapia o rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se han utilizado con cierto xito en la reduccin de la inmunosupresin ha fallado para curar la enfermedad. (Ver "Tratamiento y prevencin de trastornos linfoproliferativos postrasplante".)

NHL adolescentes y adultos jvenes - NHL diagnostica en adolescentes y adultos jvenes (AYA) incluye un mayor porcentaje de subtipos se observa tpicamente en la edad adulta. El LNH ms frecuente en AYA es grande linfoma difuso de clulas B, seguido por el linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblstica y micosis fungoide [53,54]. Hay una escasez de datos con respecto a los regmenes de tratamiento preferidos para AYA con NHL. Adolescentes

mayores pueden ser tratados con los regmenes peditricos o con los tratamientos para adultos.

SEGUIMIENTO - Despus de la terminacin de la terapia se haba previsto inicialmente, los pacientes deben ser evaluados para determinar la respuesta de la enfermedad al tratamiento y se deben seguir longitudinalmente para la recada.

La evaluacin de la respuesta al tratamiento - El estudio de imgenes post-tratamiento de eleccin es el PET / CT scan, que proporciona informacin sobre el tamao y la actividad de las masas residuales. Los pacientes que no tienen evidencia de enfermedad residual en reestadificacin son vistos en intervalos peridicos para controlar la recada. Masas residuales debe practicar una biopsia para distinguir entre la enfermedad residual y otras masas (por ejemplo, fibrosis, timo). Recada de la enfermedad puede ser sugerido por los cambios en los estudios de imagen, pero slo puede ser confirmado por biopsia. Como tal, una biopsia siempre debe obtenerse para documentar recada de la enfermedad antes de proceder a la terapia de rescate.

En un estudio prospectivo de 34 nios con LNH no linfoblstico sometieron a una imagen con PET / CT y el contraste convencional material de la TC al inicio del estudio, despus de dos ciclos de quimioterapia, y despus de terminar la quimioterapia [55]. Lnea de base de PET / CT y CT convencional fueron concordantes en 112 sitios de la enfermedad, mientras que la PET / TC 18 representa ms sitios de la enfermedad y dos sitios de la enfermedad que resulta en un menor nmero de eclipsar la enfermedad en cinco pacientes, pero ningn cambio en el tratamiento. Hubo un 100 por ciento de concordancia con respecto a la mdula sea entre el PET / CT y la biopsia de mdula sea. Imgenes interino no predecir la supervivencia libre de progresin y global. Tanto postratamiento PET / CT y CT podran predecir la supervivencia libre de progresin, pero slo despus del tratamiento TC con contraste podran predecir la supervivencia global.

Una discusin sobre la exactitud de la PET / CT en el seguimiento de los adultos con linfoma se presenta por separado. (Ver "La evaluacin inicial y puesta en escena de linfoma no-Hodgkin", seccin "Evaluacin de la respuesta al tratamiento.)

Toxicidades a largo plazo - Sobrevivientes de cncer infantil tienen un aumento del riesgo de secuelas a largo plazo. Efectos adversos tardos dependen principalmente del tipo y la intensidad de la terapia. Los pacientes que recibieron la quimioterapia ms intensa son ms propensos a tener complicaciones tardas. Los efectos tardos consisten principalmente en los relacionados con la antraciclina alquilante y la toxicidad. La radioterapia juega un papel limitado en el tratamiento, por lo tanto la mayora de los pacientes no se enfrentan a los efectos a largo plazo de la radiacin.

Los efectos tardos del tratamiento para el LNH infantil se relacionan principalmente con antraciclina y la exposicin a un agente de alquilacin, e incluyen un aumento en la incidencia de la infertilidad, un segundo cncer e insuficiencia cardaca congestiva. Los pacientes con linfoma linfoblstico reciben un tratamiento similar a los nios con leucemia linfoblstica aguda. A largo plazo las directrices especficas de seguimiento despus del tratamiento del cncer infantil han sido publicados por el Grupo de Oncologa Infantil, y estn disponibles en www.survivorshipguidelines.org.

Un subconjunto de pacientes se trata con trasplante de clulas hematopoyticas. Estas terapias lugar supervivientes NHL en riesgo para el desarrollo de una gran variedad de secuelas a largo plazo, con el potencial de impactar negativamente tanto su calidad de vida y en ltima instancia su supervivencia. (Ver "El enfoque de la supervivencia de clulas hematopoyticas".)

ENSAYOS CLNICOS - Los nios con LNH deben ser considerados para participar en un ensayo clnico. Los ensayos se disean para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el que actualmente se acepta como estndar. Informacin adicional e instrucciones para remitir a un paciente a un centro de investigacin adecuada se pueden obtener de los Estados Unidos Institutos Nacionales de Salud (www.clinicaltrials.gov).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

Linfoma no Hodgkin (NHL) se compone de un grupo diverso de neoplasias malignas de los tejidos linfoides diversamente derivadas de progenitores de clulas B, progenitores de clulas T, clulas B maduras, o clulas T maduras. A diferencia de los adultos, donde predominan los de bajo grado, los subtipos de LNH indolentes clnicamente, los casos de LNH ms peditricos son de alta calidad y tienen un comportamiento clnico agresivo. (Ver 'Epidemiologa' arriba.) La presentacin clnica de LNH infantil vara dependiendo del tipo de linfoma y las reas de participacin. Los signos y sntomas se desarrollan rpidamente, por lo general durante un par de semanas a meses. NHL presenta comnmente como ampliacin, linfadenopata indolora o sntomas debido a la compresin de estructuras vecinas, como los nuevos sibilancias inicio, hinchazn facial, dificultad respiratoria, amgdalas asimtricos, o dolor abdominal agudo. (Ver "Los signos y sntomas de los de arriba.) Complicaciones potencialmente emergentes de LNH pueden estar presentes en el momento del diagnstico y la necesidad de tener en cuenta durante el estudio inicial y la evaluacin de un paciente con sospecha de LNH infantil. Estos pueden ser peligrosa para la vida e incluyen pero no se limitan a la vena cava superior obstruccin, obstruccin aguda, y el sndrome de lisis tumoral. El reconocimiento precoz y el tratamiento son esenciales. (Ver "emergencias oncolgicas" por encima.) Los pediatras deben consultar rpidamente los nios y adolescentes con sospecha de NHL a un onclogo pediatra para la evaluacin y el diagnstico. El diagnstico de LNH se basa en la evaluacin patolgica del tejido implicado, por lo general una masa abdominal, sitio extraganglionar, o de los ganglios linfticos, interpretado dentro del contexto clnico. Los

subtipos de LNH se identifican mediante histologa, inmunofenotipo, y los estudios genticos. (Vase "Diagnstico" arriba.) La quimioterapia de combinacin es la modalidad primaria utilizada para el tratamiento de LNH infantil. El papel de la ciruga se limita a biopsia quirrgica de un nodo linftico perifrico, una aspiracin de mdula sea, o la aspiracin de lquido pleural para establecer el diagnstico. A diferencia de los adultos, no es de uso comn de la radioterapia. (Vase "Visin general" arriba.) La mayora de los nios y adolescentes con LNH tienen un buen pronstico con el tratamiento actual. La supervivencia global a largo plazo se logra en> 80 por ciento de los casos de LNH infantil en general, y en> 90 por ciento de la fase I o II peditrica NHL. (Vase "Visin general" arriba.) Los sobrevivientes de cncer infantil tienen un aumento del riesgo de secuelas a largo plazo. Efectos adversos tardos dependen principalmente del tipo y la intensidad de la terapia. Los efectos tardos del tratamiento para el LNH infantil consisten principalmente en los relacionados con antraciclina y exposicin a un agente alquilante. A largo plazo las directrices especficas de seguimiento despus del tratamiento del cncer infantil han sido publicados por el Grupo de Oncologa Infantil, y estn disponibles en www.survivorshipguidelines.org.