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Captulo 1.12.
Metabolismo lipdico tisular
1. Introduccin 2. Panormica del metabolismo lipdico 3. Metabolismo de los triglicridos 3.1. Metabolismo intestinal y heptico 3.2. Metabolismo plasmtico 3.3. Metabolismo en el tejido adiposo 3.4. Regulacin del metabolismo en el tejido adiposo 3.5. Metabolismo del tejido adiposo marrn 3.6. Alteraciones del metabolismo de triglicridos: obesidad 4. Metabolismo de cidos grasos 4.1. Oxidacin mitocondrial de cidos grasos 4.2. Oxidacin microsomal 4.3. Oxidacin en los peroxisomas 4.4. Metabolismo de cuerpos cetnicos 4.5. Sntesis de cidos grasos 4.6. Regulacin del metabolismo de cidos grasos 5. Metabolismo de fosfolpidos, esfingolpidos y otros lpidos de membrana 5.1. Biosntesis de fosfolpidos, plasmalgenos y esfingolpidos 5.2. Degradacin de lpidos de membrana en los lisosomas 6. Metabolismo del colesterol 6.1. Sntesis de colesterol 6.2. Transformacin en sales biliares 6.3. Transformacin en hormonas esteroideas 7. Resumen 8. Bibliografa 9. Enlaces web
Objetivos
n Identificar los procesos metablicos de los lpidos que tienen lugar en los diferentes tejidos y sus interrelaciones. n Explicar el significado, caractersticas y control de los procesos de almacenamiento y movilizacin de triglicridos en el tejido adiposo. n Explicar el papel del tejido adiposo marrn. n Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los cidos grasos para obtener energa y explicar el papel de las mitocondrias y los peroxisomas. n Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetnicos. n Describir los procesos de sntesis de cidos grasos y su regulacin, as como las limitaciones de los mismos. n Describir los procesos de sntesis de los lpidos de membrana y su degradacin, as como explicar el papel de los lisosomas. n Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que las regulan. n Explicar el origen de la obesidad y de otras patologas, as como el significado de las determinaciones analticas. n Explicar el efecto de nutrientes especficos sobre el metabolismo de los lpidos.
1. Introduccin
l conocimiento de los procesos de sntesis y degradacin de lpidos es un Captulo de gran inters en la nutricin y en la clnica. El metabolismo de los triglicridos y su relacin con la obesidad, as como el metabolismo del colesterol y su relacin con la aterosclerosis, son dos aspectos de enorme preocupacin social que pueden, en buena medida, controlarse nutricionalmente. Tras ellos, existe toda una serie de aspectos metablicos relativos a otros lpidos de enorme inters, aunque eclipsados por los primeros. As, por ejemplo, el metabolismo de los cidos grasos ofrece tambin buenas oportunidades de intervencin nutricional, ante carencias de elementos clave como la carnitina, los cidos grasos esenciales, etc. El panorama se ampla si se fija la atencin en los peroxisomas y en el metabolismo de cidos grasos raros, pero presentes en la dieta. Hay ms aspectos de inters. Si uno se fija en los cuerpos cetnicos, stos sirven como combustibles alternativos en situaciones especiales, aunque se relacionen ms frecuentemente con estados de acidosis metablica. El estudio de la sntesis y degradacin de fosfolpidos y esfingolpidos, aunque ms complejo, resulta muy interesante para conocer mejor el papel de los lisosomas, implicados tambin en el metabolismo de las lipoprotenas. Es tambin de gran valor para el rea de la nutricin del neonato, con relacin a, por ejemplo, la formacin de surfactante pulmonar o el desarrollo neurolgico. Finalmente, el estudio de las transformaciones del colesterol en sales biliares y en derivados hormonales conforma un Captulo del mximo inters tanto en nutricin como, fundamentalmente, en clnica. En este Captulo se presenta una visin resumida del metabolismo de todos estos lpidos y de los tejidos en los que ocurren. Se ha separado del metabolismo de las lipoprotenas (ver Captulo 1.11), aunque algunos aspectos podran contemplarse en cualquiera de los dos captulos. En cada uno de los dos captulo se han enfatizado aquellos detalles que se considera relevantes para su mejor comprensin.
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Captulo 1.12.
Figura 1. Panorama del metabolismo lipdico. AG: cidos grasos; TG: triglicridos; TAB: tejido adiposo blanco; Col: colesterol; CC: cuerpos cetnicos.
so de energa. Como se describe ms adelante, el tejido adiposo es el almacn energtico del organismo, frente al de glucgeno de menor cuanta. En todo caso, es importante recordar que la transformacin de cidos grasos en azcares no es posible. Este hecho se debe a que los carbonos procedentes de los cidos grasos se pierden como CO2 en el ciclo de los cidos tricarboxlicos. El bloque estructural se refiere bsicamente a la formacin de membranas. Los cidos grasos, junto con alcoholes diversos, forman en los distintos tejidos fosfolpidos y otros lpidos de membrana segn sus necesidades. Mencin aparte requiere el colesterol. Es aportado a los tejidos por el hgado, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido. El bloque funcional se refiere bsicamente a las transformaciones del colesterol en sales biliares, que actan emulsionando la grasa para su absorcin, y los derivados hormonales. Entre estos ltimos, los ms significativos son las hormonas de las glndulas suprarrenales (cortisol y aldosterona) y las hormonas sexuales producidas en las gnadas (ver Captulo 1.4), aunque no se debe olvidar la vitamina D (ver Captulo 1.24).
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Figura 2. Biosntesis de lpidos de membrana. Se han incluido los triglicridos, aunque no son genuinamente lpidos constitutivos de membrana. Se han destacado con flechas naranjas las fuentes de origen diettico. CDP: citidina difosfato; CTP: citidina trifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; UDP: uridina difosfato; PLP: piridoxal fosfato; Fos-colina: fosfatidil colina.
En el esquema de la Figura 1 puede observarse la existencia de varias interrelaciones metablicas entre los distintos tejidos, y se deduce que el hgado juega un papel central. Como se indica, es el lugar principal de sntesis de colesterol, el nico que forma cuerpos cetnicos y sales biliares y, aunque no se indica, es el lugar donde se forman ms cidos grasos. Los aspectos relacionados con los movimientos de lpidos entre tejidos se estudian en el Captulo 1.11, aunque, como puede observarse, no pueden separarse totalmente del metabolismo tisular.
te concentrada. En los triglicridos, los tres grupos hidroxilo del glicerol estn esterificados con un cido graso. La distribucin y composicin de los cidos grasos que ocupan las diferentes posiciones del glicerol en un momento dado, depende de muchos factores, entre los que se encuentran la dieta y la localizacin anatmica del triglicrido. La sntesis de triglicridos tiene lugar fundamentalmente en el intestino, hgado y tejido adiposo. En todos los tejidos, el punto de partida para la sntesis es el cido fosfatdico, un intermediario metablico originado de la unin del glicerol-fosfato con un cido graso. El cido fosfatdico, por la accin de la sintetasa, pierde el fosfato e incorpora otros cidos grasos para originar diacilgliceroles o triacilgliceroles (triglicridos) (Figura 2). El intestino y el hgado sintetizan triglicridos para la exportacin a otros tejidos, mientras que el tejido adiposo sintetiza triglicridos como almacn. Por tanto, los triglicridos que se encuentran en el plasma proceden tanto del hgado como del intestino y nunca del tejido adiposo.
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Figura 3. Metabolismo de lpidos en el tejido adiposo. TG: triglicridos; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; AGL: cidos grasos libres; CoA: coenzima A.
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nosa de lpidos marcados se ha comprobado que sus cidos grasos se distribuyen en un 80% en el tejido adiposo, corazn y msculo, y el 20% restante en el hgado.
ga que 1 gramo de glucgeno hidratado, y por esta razn los triglicridos fueron seleccionados en lugar del glucgeno durante la evolucin como el principal reservorio de energa. De esta forma, si se considera un hombre de 70 kg de peso, la reserva de energa en forma de triglicridos constituye alrededor de 11 kg de su peso corporal total. Si esta cantidad de energa fuera almacenada como glucgeno, el peso del cuerpo sera 55 kg mayor. Adems, se estima que las reservas de combustible son de 100.000 kcal en los triglicridos, 25.000 kcal en las protenas (localizadas principalmente en el msculo), 600 kcal en el glucgeno y 40 kcal en glucosa. Ello representara una cantidad escasamente suficiente para mantener las funciones corporales durante 24 horas de ayuno, si slo se contase con la energa obtenida a partir de los glcidos como glucgeno heptico y muscular. En cambio, la reserva normal de grasa suministra energa suficiente para sobrevivir durante varias semanas de ayuno. En el tejido adiposo, los triglicridos son sintetizados a partir de acil-CoA, y glicerol-3-fosfato (Figura 3). Dado que la enzima glicerol kinasa se expresa en poca cantidad en el tejido adiposo, el glicerol directamente obtenido en la liplisis no puede ser usado en la esterificacin para la formacin de triglicridos. El aporte del glicerol-3-fosfato se realiza a travs de la va de gluclisis, gracias al aporte de glucosa, que es transportada al interior del tejido. La glucosa incorporada al tejido adiposo puede seguir varias vas: oxidacin a CO2 a travs del ciclo del cido ctrico, oxidacin en la va de las pentosas-fosfato, conversin a cidos grasos de cadena larga, y formacin de acilglicerol a partir del glicerol-3-fosfato. Los cidos grasos liberados en la liplisis, los de nueva sntesis y los incorporados al tejido pueden ser reutilizados en el tejido adiposo mediante su conversin a acil-CoA por accin de la acil-CoA sintetasa, y esterificados con el glicerol-3-fosfato para formar triglicridos, establecindose as un continuo ciclo de liplisis y de reesterificacin en el tejido adiposo. En el tejido adiposo, los triglicridos son hidrolizados hasta cidos grasos y glicerol (Figura 3). El primer paso para la utilizacin de la grasa como fuente de energa implica la hidrlisis del triglicrido por la llamada lipasa sensible a hormonas, liberndose cidos grasos libres y glicerol. Esta lipasa
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Figura 4. Regulacin de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa;TSH: tirotropina; PPi: pirofosfato.
es diferente de la lipoprotena lipasa encargada de catalizar la hidrlisis de los triglicridos antes de su incorporacin a los tejidos. El glicerol formado en la liplisis no puede ser utilizado en el tejido adiposo, por carecer ste de la enzima glicerol kinasa, por lo que difundir hacia el plasma, y ser transportado a otros tejidos donde pueda ser usado. En los tejidos que dispongan de las enzimas necesarias, como es el caso del hgado, el glicerol se fosforila y oxida a dihidroxiacetona fosfato, que a su vez se isomeriza a gliceraldehdo-3-fosfato. Este compuesto intermediario se halla tanto en la va glicoltica como en la gluconeognica. Los cidos grasos liberados por el tejido adiposo en la liplisis pueden ser utilizados por el mismo tejido como fuente de energa. Dichos cidos grasos tambin pueden ser reesterificados para la obtencin de nuevos triglicridos, o bien pueden acumularse y difundir al plasma, unidos a albmina,
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La enzima responde a numerosas seales (Figura 4). La insulina produce su inactivacin por defosforilacin. Por el contrario, la activacin se produce por diversas seales que conducen a un aumento de AMPc. Las ms importantes son las catecolaminas, la hormona del crecimiento, la serotonina y el glucagn. Se puede decir que la enzima se activa cuando el organismo necesita o cree que va a necesitar combustibles energticos y se inactiva cuando le consta que tiene combustibles suficientes. La lipasa sensible a hormonas es convertida de una forma inactiva (forma b) en activa (forma a) por el AMPc mediante una protena kinasa que es dependiente de AMPc. La adrenalina, noradrenalina, glucagn, la hormona adenocorticotrpica (ACTH) y la hormona estimulante tiroidea (TSH) producen liplisis, ya que son capaces de estimular la adenilato ciclasa de las clulas adiposas mediante la activacin de sus receptores. El nivel incrementado de AMPc, que se puede considerar como un mensajero en la regulacin de la liplisis en las clulas adiposas, estimula entonces a la protena kinasa dependiente de AMPc, la cual activa a la lipasa sensible a hormonas por fosforilacin. La liberacin de noradrenalina en el tejido adiposo, adems, tiene especial importancia en la movilizacin de los cidos grasos. La serotonina, vasopresina, la hormona de crecimiento y la hormona tiroidea tambin incrementan la liplisis por medio del AMPc. Los glucocorticoides tambin incrementan la liplisis, pero por una va independiente del AMPc, que puede ser inhibida por la insulina, ejerciendo una accin directa sobre la actividad de la lipasa sensible a las hormonas. Otras hormonas, por el contrario, inhiben la liplisis. As, por ejemplo, la insulina, la prostaglandina E y el cido nicotnico disminuyen la actividad de la lipasa sensible a hormonas, posiblemente inhibiendo la formacin de AMPc, por accin sobre la adenilato ciclasa. La insulina tambin inhibe la liplisis por otras vas: por una parte, estimula la lipasa fosfatasa que inactiva la lipasa sensible a hormonas y, por otra parte, estimula la fosfodiesterasa encargada de pasar el AMPc a 5AMP, produciendo una disminucin en la concentracin de AMPc. Esta fosfodiesterasa, por el contrario, se ve inhibida por metilxantinas tales como cafena y teofilina.
Adems, se ha descrito que la insulina incrementa la actividad de la piruvato deshidrogenasa, acetilCoA carboxilasa y glicerol fosfato aciltransferasa, lo que explicara que un incremento en la utilizacin de glucosa por el tejido ocasione un aumento en la sntesis de cidos grasos y de acilglicerol. As pues, la insulina inhibe la liberacin de cidos grasos libres del tejido adiposo, favorece la lipognesis y la sntesis de acilglicerol, e incrementa la oxidacin de la glucosa a CO2 a travs de la va de las pentosas fosfato. De esta regulacin hormonal se deduce que la actividad de la lipasa sensible a hormonas se vea incrementada por el ayuno y el estrs, y disminuida por la alimentacin y la insulina. Por el contrario, la actividad de la lipoprotena lipasa est incrementada por la alimentacin, y disminuida por el ayuno y el estrs. Adems, en el tejido adiposo, la insulina incrementa la sntesis de la lipoprotena lipasa, y su traslocacin a la superficie luminal del endotelio capilar (ver Captulo 1.11). Dado que el metabolismo de los cidos grasos y de los triglicridos es tan importante para el correcto funcionamiento del cuerpo humano, los desequilibrios y deficiencias en estos procesos pueden producir consecuencias patolgicas importantes. Entre las enfermedades del metabolismo de los cidos grasos y de los triglicridos se encuentran la obesidad, la diabetes, la cetoacidosis y los errores del transporte de lpidos en la sangre.
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Figura 5. Mecanismos implicados en la generacin de calor en la mitocondria. Ntese que el flujo de protones a travs de la UCP compite con el que tiene lugar a travs de la ATP sintasa. UCP: protena desacopladora (UnCoupling Protein).
estn inervadas muy ampliamente por fibras nerviosas simpticas. La estimulacin de la inervacin simptica del tejido adiposo marrn descarga noradrenalina, que favorece la liplisis, aumenta la sntesis de lipoprotena lipasa encargada de utilizar los triglicridos de las lipoprotenas circulantes, y aumenta la oxidacin de la grasa en las mitocondrias. El aumento de la oxidacin de los cidos grasos en las mitocondrias no se traduce en obtencin de energa en forma de ATP, sino en la produccin de calor. De ah que juegue un papel importante en los lactantes para defenderse del fro. La base de este comportamiento radica en la existencia en estas clulas de una protena denominada UCP (UnCoupling Protein), que reduce o anula la sntesis de ATP (Figura 5). Esta protena rompe el gradiente de protones que se genera en la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa para generar ATP. La energa del transporte electrnico se disipa como calor (ver Captulo 1.2).
relacin entre su altura y su peso corporal (ndice de masa corporal o de Quetelet) es superior a 30 kg/m2. El peso de una persona depende del balance energtico, mantenindose estable mientras el gasto energtico se equilibre con la ingesta energtica. Los pequeos desequilibrios suelen compensarse aumentando el gasto. Slo cuando el desequilibrio es importante, el exceso energtico se acumular como grasa. La etiologa es de naturaleza multifactorial. En animales de experimentacin se han caracterizado los genes ob y fa responsables de un sndrome de obesidad que se transmite de forma mendeliana simple. En los humanos, la influencia gentica es importante, aunque los estudios realizados no permiten establecer un patrn de herencia relacionado con estos dos genes, lo que sugiere la existencia de otros. En animales de experimentacin la disminucin de la produccin de calor es un factor etiolgico de la obesidad. La produccin de calor tiene lugar fundamentalmente por ciclos metablicos improductivos como el descrito en tejido adiposo marrn u otros en los que, como en la fosforilacin de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato y la hidrlisis de sta a fructosa 6-fosfato, se gasta ATP intilmente.
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Caractersticas
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, miocardiopata, debilidad muscular Hipoglucemia no cettica, tubulopata proximal Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, debilidad muscular, miocardiopata, microcefalia, hipotensin Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomilisis Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, miocardiopata, debilidad muscular, taquicardia Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia Prdida de masa muscular, acidosis metablica Hepatomegalia, neuropata, rabdomilisis Dismorfia facial, rin qustico
Las actividades de estos procesos estn controladas por numerosas seales, entre las que se incluye el fro. Un buen ejemplo de su descontrol se aprecia en la hipertermia maligna. En los humanos, no est tan claro que exista una disminucin de la produccin de calor, que incluso puede ser mayor en los obesos que en los no obesos. En las personas no obesas, la ingestin de comida por encima de unos lmites est controlada, mientras que en los obesos no. Existen centros hipotalmicos que controlan el hambre y la saciedad. En estos centros se procesan numerosas seales: por una parte, los estmulos que llegan por el nervio vago, que recogen informacin del tracto gastrointestinal, y, por otra parte, seales sensoriales y, finalmente, seales como la insulina o la leptina. La leptina o las catecolaminas activan, mientras que los glucocorticoides inhiben la liberacin de corticoliberina, que es una seal de saciedad. De igual modo, la leptina y la insulina inhiben, y los glucocorticoides activan, la liberacin de neuropptido Y, que es una seal de hambre. En este sentido, el neuropptido Y estimula la ingestin de azcares y grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos sistemas estn descontrolados. En la mayora de los obesos se observa resistencia insulnica, lo que favorece la lipognesis y la acumulacin de grasa. Por otra parte, se sabe que en algunos obesos existe una menor produccin de
leptina. La leptina es una protena que se libera junto con otras como la resistina o la adiponectina por el tejido adiposo cuando el acmulo de grasas es significativo. La leptina y la adiponectina juegan un papel importante en la resistencia a la insulina. En los obesos es fcil encontrar numerosas interacciones hormonales que alteran la homeostasis energtica, lo que ha dado lugar a la denominacin de sndrome metablico. Los factores indicados anteriormente son los que afectan directamente al metabolismo lipdico, lo cual no es ms que una parte de los muchos factores que deben ser considerados para entender la obesidad (ver Captulos 1.18 y 4.18).
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El elemento clave en la regulacin de la oxidacin es la cantidad de malonilCoA que controla la actividad del sistema de lanzadera de la carnitina y activa el proceso de sntesis (ver ms adelante). Por otra parte, la existencia de abundancia de energa, cosa que se pone de manifiesto por la abundancia de NADH, inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la oxidacin. Los cidos grasos penetran en la mitocondria, siendo enlazados al coenzima A en la membrana mitocondrial externa (Figura 6), lo que supone su activacin. Una vez activados, son transportados como derivados de la carnitina hasta la parte interna de la membrana mitocondrial interna. Una vez all, sufren el proceso de oxidacin propiamente dicho. La incorporacin de un grupo tiol facilita la posterior degradacin, como se ver ms adelante. De ah que se hable de activacin. La carnitina es necesaria para la entrada de los cidos grasos de ms de 12 tomos de carbono, lo que explica el efecto beneficioso de su incorporacin en la dieta. En los casos de deficiencia se Figura 6. Oxidacin mitocondrial de los cidos grasos. Las flechas suelen aportar 100 mg/kg/da. Los cidos indican que el proceso se repite varias veces hasta la oxidacin completa grasos de cadena inferior a 12 carbonos del cido graso. AGCL: cido graso de cadena larga; AGCMC: cido graso (denominados por muchos de cadena de cadena media y corta; acil-car: acil carnitina; acil-CoA: acil-coenzima A. media y corta) no necesitan de la carniEnzimas: 1: acil-CoA sintetasa; 2: carnitina palmitoil transferasa 1; 3: tina y, por ello, su aporte es recomendacarnitina palmitoil transferasa 2; 4: sistema enzimtico de la -oxidacin ble a los pacientes con trastornos en la asociado a la membrana; 5: sistema enzimtico de la -oxidacin soluble. -oxidacin (Tabla 1). La carnitina entra en los tejidos gra4.1. Oxidacin mitocondrial cias a un transportador denominado OCTN2. El de cidos grasos transportador se encuentra en muchos tejidos y en el rin. Su defecto, al anular la reabsorcin de La -oxidacin mitocondrial es el proceso mala carnitina, puede explicar los bajos niveles de caryoritario de oxidacin y es fuente de energa para nitina en muchos pacientes con miocardiopatas. el msculo, principalmente durante el ejercicio proLa oxidacin, denominada -oxidacin por telongado, cuando escasea la glucosa. Por ello, se reconer lugar en el segundo carbono a contar desde mienda evitar el ayuno prolongado a los enfermos el grupo carbonilo (carbono ), tiene lugar por la con trastornos en la -oxidacin (Tabla 1). accin consecutiva de varias enzimas que primeEn el hgado, la oxidacin sirve para obtener ro provocan una deshidrogenacin que conduce a energa para otros procesos como la gluconeogla formacin de un doble enlace, despus una hinesis y para producir cuerpos cetnicos, los cuales dratacin del doble enlace, originando un grupo son exportados a los tejidos y consumidos cuando hidroxilo, posteriormente otra deshidrogenacin escasea la glucosa (principalmente cerebro). que genera un segundo grupo ceto y finalmente la
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da del flujo electrnico se utiliza para la sntesis de ATP. Los cidos grasos insaturados sufren una serie de reacciones adicionales que permiten el movimiento de los dobles enlaces, de forma que sean atacables por las enzimas de la -oxidacin.
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Figura 8. Metabolismo de cidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han enmarcado los procesos de oxidacin y los de isomerizacin. AGCML: cido graso de cadena media y larga; AGCL: cido graso de cadena larga; AGCM: cido graso de cadena media; AGPI: cido graso poliinsaturado; CoA: coenzima A.
Figura 9. Metabolismo de los plasmalgenos. AG: cido graso; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; G3P: gliceraldehdo 3-fosfato.
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Figura 10. Metabolismo de cuerpos cetnicos. Glu: glucosa; OAA: oxalacetato; AG: cido graso; ACAC-CoA: acetoacetil coenzima A; HMG-CoA: hidroximetil-glutaril coenzima A.
Los peroxisomas pueden oxidar cidos grasos de cadena muy larga pero no los de cadena corta (normalmente menos de ocho carbonos), que tienen que ser transferidos a las mitocondrias para su oxidacin (Figura 8). Participan tambin en la oxidacin de los cidos grasos insaturados y poliinsaturados, y en la de las prostaglandinas y otros eicosanoides, as como los xenobiticos con cadenas acilo. Por otra parte, es notable su capacidad para oxidar cidos grasos ramificados como el cido fitnico. Otra funcin importante es la formacin de cidos biliares por oxidacin de la cadena lateral del colesterol, como si de un cido graso se tratara. El cido fitnico es un cido graso muy ramificado que procede exclusivamente de la dieta. Su metabolismo no es posible sin la previa conversin en cido pristnico, que es una mezcla de ismeros que permite el inicio de la -oxidacin (Figura 8). En la enfermedad de Refsun, el fitnico o el pristnico se encuentran en concentraciones ele-
vadas en sangre, como consecuencia de un dficit enzimtico del peroxisoma. La -oxidacin tiene lugar por acortamiento de unidades de dos carbonos como en la mitocondria, pero existen notables diferencias. As, no es necesaria la carnitina para la entrada de los cidos grasos. La entrada de los cidos grasos tiene lugar por protenas de la familia denominada ABC (ATP Binding Cassette), en particular, la ABCD1. Se requieren enzimas especficas como la lignoceroil-CoA sintetasa en lugar de las acil-CoA sintetasas, o la oxidasa en la segunda etapa de la oxidacin en lugar de la deshidrogenasa, entre otras. A diferencia de la oxidacin mitocondrial, la oxidacin en los peroxisomas no genera ATP, sino que se disipa en forma de calor. Otras de las funciones que ejerce el peroxisoma en el metabolismo de los lpidos es la sntesis de plasmalgenos (Figura 9). Estos compuestos representan un porcentaje muy alto de los lpidos de membrana de tejidos elctricamente activos, como el miocardio o el cerebro. Ello explica la relacin entre
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los trastornos peroxismicos y las alteraciones neurolgicas. El acetil-alquilgliceril fosforil colina se ha relacionado con la neutralizacin del oxgeno molecular. En general, se conocen poco sus funciones.
Aunque el uso de los cuerpos cetnicos es energtico, no hay que olvidar que los cuerpos cetnicos tambin sirven para la sntesis de cidos grasos y colesterol. Este aspecto es de gran utilidad durante la etapa fetal. El consumo es importante en el msculo esqueltico y la corteza renal. El consumo de cuerpos cetnicos por el cerebro puede ser muy importante cuando escasea la glucosa. Normalmente, el cerebro utiliza la glucosa, pero en el ayuno prolongado o durante el periodo neonatal, el cerebro se adapta al consumo de cuerpos cetnicos. Durante el ayuno prolongado, o como el que ocurre inmediatamente tras el nacimiento, se produce hipoglucemia como consecuencia del agotamiento del glucgeno. En los neonatos pretrmino y pequeos para la edad gestacional, donde las reservas de glucgeno son menores, la hipoglucemia puede ser fatal. Por ello, se movilizan los cidos grasos del tejido adiposo, que sustituyen a la glucosa en todos aquellos tejidos capaces de utilizarlos. ste no es el caso del cerebro, que no puede utilizar los cidos grasos por carecer del equipo enzimtico necesario. El cerebro puede utilizar los cuerpos cetnicos como fuente energtica sustitutoria de la glucosa. El cerebro del neonato posee una enzima exclusiva capaz de utilizar el acetoacetato con considerable ahorro de energa. La acetoacetil-CoA sintetasa citoplasmtica permite utilizar el acetoacetato sin necesidad de recurrir a las enzimas mitocondriales, que requieren el doble de ATP. Por otra parte, al ser citoplasmtica, se ahorra el gasto del transporte de acetilos para la utilizacin en los procesos biosintticos. Ningn otro tejido posee esta capacidad. En el cerebro del adulto la cantidad de enzima puede llegar a ser insignificante. Hay que mencionar que el hgado neonatal tiene bajos niveles de carnitina y que, por tanto, la oxidacin de los cidos grasos y la sntesis de los cuerpos cetnicos ocurre tras el aporte diettico. El periodo resulta crtico en el caso de neonatos con dficit de reservas energticas, como los prematuros. Como la inanicin, la diabetes es otro buen ejemplo de circunstancias en las que aumentan los cuerpos cetnicos. En este caso, se trata de una inanicin en medio de la abundancia, ya que existe glucosa pero no es utilizable por los tejidos. En el caso de la diabetes, los cuerpos cetnicos suelen aparecer en los diabticos del tipo I y en los diabticos del tipo II sometidos a situaciones estresantes. El denomina-
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dor comn de ambas situaciones es la prctica ausencia de insulina. Mientras las concentraciones plasmticas de insulina sean significativas, aunque sean bajas, la hormona detiene la liplisis y, por tanto, la oxidacin masiva de cidos grasos. En la diabetes la elevacin plasmtica puede ser enorme, lo que origina acidosis (denominada tambin cetoacidosis, para distinguirla de la originada por el cido lctico). Como en todas las acidosis, se produce una compensacin pulmonar que incrementa la expulsin de gases, entre los cuales se encuentra la acetona. La respiracin forzada junto al olor a acetona son dos signos caractersticos. La determinacin de cuerpos cetnicos en orina es de gran utilidad, aunque las tiras reactivas slo detectan el hidroxibutirato. La cetoacidosis diabtica debe ser corregida lo antes posible mediante la administracin de insulina.
Figura 11. Biosntesis de cidos grasos. Se muestra la sntesis del cido butrico, en la que se destacan los grupos que se incorporan desde los precursores.
Los procesos fundamentales son la fusin, con descarboxilacin del malonil-CoA y acetilo para originar acetoacetilo, la reduccin, deshidratacin y posterior reduccin para originar butirilo. El proceso termina con la biosntesis de palmitato (C16), la elongacin posterior, as como la insercin de dobles enlaces se lleva a cabo por otros sistemas enzimticos. La acetil-CoA carboxilasa es la etapa reguladora. La enzima se activa cuando existe abundancia de energa, como por ejemplo cuando sobran los azcares y se inhibe cuando falta energa. Los cambios son del tipo fosforilacin-desfosforilacin. Las seales reguladoras son el glucagn y la adrenalina como inhibidores, y la insulina como activador. La enzima tambin responde a la disponibilidad de sustratos carbonados. As, se activa por el citrato y se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel de regulacin se debe a efectos alostricos que afectan al estado de asociacin de la enzima. El producto principal de la sntesis de cidos grasos es el palmitato (Figura 12), a partir del cual
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Figura 12. Metabolismo de los cidos grasos. Ntese la diferente numeracin de los carbonos segn el punto de inicio.
Figura 13. Metabolismo de cidos grasos poliinsaturados. Cada serie viene determinada por la posicin de la insaturacin. Los procesos de desaturacin y elongacin se indican con lneas (roja: desaturacin; negra: elongacin). PGE: prostaglandina;TXA: tromboxano; LTB: leucotrieno; PGI: prostaciclina.
pueden formarse cidos grasos de cadena ms larga, al igual que cidos grasos insaturados. El proceso transcurre en la cara citoplasmtica del retculo endoplsmico.
La elongacin tiene lugar por adicin de unidades de malonil-CoA, como se ha descrito antes. Por lo general, se pueden sintetizar cadenas de hasta 20 tomos de carbono.
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Figura 14. Estructura de lpidos de membrana. Se muestran dos lpidos representativos: un fosfolpido, la fosfatidil colina, y un ganglisido, el GM1. Se han enmarcado las zonas polares y la posible posicin en las membranas.
La desaturacin la llevan a cabo complejos enzimticos de membrana denominados desaturasas y pueden introducirse hasta tres dobles enlaces. As, la desaturacin del esterico (C18) origina cido oleico, C18:1n-9 (carbono 9) (Figura 12). Un aspecto singular es la incapacidad de introducir dobles enlaces ms all del tomo de carbono 9 a partir del grupo carbonilo. As, los mamferos no pueden sintetizar linoleico [C18:2n-6 (carbonos 9,12)] ni -linolnico [C18:3n-3 (carbonos 9,12,15)]. Por ello, estos cidos grasos se consideran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (ver Captulo 1.13). A partir de los mismos se pueden sintetizar otros cidos grasos como el araquidnico [eicosatetraenoico (20:4n-6)], del que derivan los eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (Figura 13). Estos compuestos son
hormonas locales, ya que duran muy poco tiempo en circulacin. Sus efectos tienen lugar interaccionando con distintos receptores de membrana, por lo que tienen efectos diferentes segn el tejido diana (ver Captulo 1.4).
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Captulo 1.12.
la -oxidacin tanto en la mitocondria como en los peroxisomas. El aumento de la oxidacin peroxismica tiene lugar a travs de la induccin de diferentes enzimas, mediado por el receptor activado por proliferadores de los peroxisomas (PPAR). Las dietas ricas en azcares producen cambios en la expresin de diferentes genes, directamente o a travs de la insulina. En el hgado, el exceso de glucosa, una vez superada la capacidad de almacenamiento en forma de glucgeno, se transforma en cidos grasos y en triglicridos. El proceso se regula a dos niveles: el primero es hormonal y tiene lugar de forma rpida, merced a efectos alostricos sobre las enzimas. El segundo, es ms lento y tiene lugar por la induccin de la expresin gnica. As, el exceso de glucosa-6 fosfato induce la expresin de la acetil-CoA carboxilasa, el complejo de la cido graso sintasa y la ATPcitrato liasa.Tambin aumentan la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa y la enzima mlica.
da). Adems, son necesarios alcoholes entre los que cabe destacar la colina procedente de la dieta. La prdida del fosfato del cido fosfatdico origina diacilglicerol (DAG), el cual se utiliza para la sntesis de fosfolpidos, as como de triglicridos. La sntesis de fosfolpidos requiere de DAG y de un alcohol. Las reacciones pueden hacerse a partir del DAG activado o del alcohol activado. En todos los casos participa el CTP, originando CDP-DAG o CDP-etanolamina o CDP-colina. Dado que la fosfatidilcolina se puede obtener de la fosfatidiletanolamina, existen pues dos vas para la sntesis de este fosfolpido, el ms comn en las membranas. Los plasmalgenos se diferencian de los fosfolpidos en que tienen un radical ter en lugar de un radical acilo. Como se muestra en la Figura 9, la sntesis parte de la dihidroxiacetona fosfato, en lugar del glicerol fosfato. Su sntesis tiene lugar en el retculo endoplsmico con productos generados en los peroxisomas. Los esfingolpidos se sintetizan a partir de la esfingosina, un derivado del cido palmtico y la serina (Figura 2). Para la formacin de la esfingosina se requiere el aporte diettico de piridoxal fosfato. Tras unir un cido graso, se forman las denominadas ceramidas, compuestos muy parecidos al diacilglicerol antes mencionado. El aporte posterior de un alcohol como la colina origina uno de los esfingolpidos ms conocidos: la esfingomielina. A diferencia de los fosfolpidos, los esfingolpidos pueden contener azcares. En los cerebrsidos existe una nica molcula de glucosa o galactosa. En los ganglisidos se trata de una cadena azucarada que determina una estructura definida (Figura 14). La adicin de los azcares se realiza de uno en uno por la accin de glicosil transferasas. Las diferentes glicosil transferasas determinan en los distintos tejidos ganglisidos muy diferentes. Un aspecto digno de resear es que en la mayora de los lpidos sintetizados se encuentran diferentes cidos grasos. En los fosfolpidos se encuentra un cido graso saturado y otro insaturado. Salvo en el caso del fosfatidil inositol, en que los cidos grasos son siempre los mismos, en los dems son muy variables, por lo que se considera oportuno referirse siempre a estos lpidos como si de una categora se tratase (Tabla 2). La denominacin fosfolpidos o esfingolpidos es ms frecuente que la de un fosfolpido o esfingolpido en particular.
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Alcohol
Serina Inositol Etanolamina Colina Colina Esfingosina, colina Esfingosina
cidos grasos
Variable Esterico araquidnico Variable Variable Variable Palmtico y otro Palmtico y otro
La variabilidad en la composicin de cidos grasos que componen los lpidos de membrana depende de los cidos grasos disponibles y stos, a su vez, de la dieta. De esta forma la composicin de las membranas vara en funcin de la dieta. Muchos de los lpidos de membrana pueden derivarse de ella, como consecuencia de la prdida de uno de los cidos grasos. As, la hidrlisis del fosfatidil inositol por la fosfolipasa C origina molculas ms solubles que cumplen importantes funciones. De igual forma, la introduccin de un grupo acetilo en lugar del cido graso en el plasmalgeno derivado del fosfatidalcolina origina el factor activador de las plaquetas, un lpido ms hidrosoluble con importantes funciones biolgicas.
los endosomas resultantes de la endocitosis se fusionan con los lisosomas liberados del Golgi (llamados endolisosomas), de los que son difciles de diferenciar. Las enzimas hidrolticas en los endolisosomas son protenas ancladas a la membrana interna de la vescula, de la que se disocian como consecuencia del pH. Las vesculas que contienen los receptores y la clatrina pueden reutilizarse para captar ms hidrolasas (o ms lipoprotenas). Los lisosomas pueden fusionarse, adems de con los endosomas, con otras vesculas como los fagosomas o con los autofagosomas. Los fagosomas resultan de la entrada de materiales externos a la clula, mientras que los autofagosomas, de los materiales internos. Los autofagosomas se forman al envolver con membranas derivadas del retculo endoplsmico estructuras celulares tales como las mitocondrias. Como podr deducirse, a los lisosomas llegan los lpidos de membrana -mejor dicho las membranas completas-, procedentes tanto del interior como de la membrana de la clula. El arsenal enzimtico de los lisosomas incluye enzimas capaces de destruir los lpidos de membrana. La presencia de lipasas, fosfatasas, sulfatasas, fosfolipasas, adems de otras muchas hidrolasas, permite degradar los lpidos antes sealados, con la excepcin del colesterol. Mencin especial merece la degradacin de los ganglisidos, la cual tiene lugar paso a paso por la accin de exohidrolasas que van eliminando los elementos terminales (Figura 15). La ausencia de cualquiera de las enzimas detiene el proceso degradativo, lo que conduce a la acumulacin de unos fragmentos en los lisosomas y a la elimina-
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Captulo 1.12.
Las personas afectadas por los dficit de enzimas lisosomales pueden presentar signos clnicos muy variados, aunque predominan los trastornos del sistema nervioso, por contener gran cantidad de esfingolpidos. Enfermedades como la de Tay-Sachs (donde se acumula el ganglisido GM2) o la de Krabbe (donde se acumulan galactosilceramidas) originan una degeneracin neurolgica muy rpida con desmielinizacin. Enfermedades como la de Gaucher (donde se acumula glicosilceramida) o la de Fabry (donde se acumula galactosilceramida) originan afecciones multisistmicas tales como anemia, trombocitopenia y hepatomegalia o angioqueratomas y lesiones viscerales, respectivamente.
cin de otros fragmentos en la orina. La acumulacin resulta txica para la clula, alterando su funcin o provocando la muerte celular. Para la hidrlisis se requieren protenas que extraigan los lpidos de la membrana, de forma que se forme el complejo soluble con la enzima. Este papel lo cumplen las denominadas saposinas. La mejor conocida es el denominado activador del GM2, que consiste en una cadena de 162 aminocidos con una cadena de oligosacridos N-terminal. Esta saposina se une al GM2 y facilita la accin de la n-acetil-hexosaminidasa. Las saposinas A y C ayudan a las enzimas glicosilceramidasa y galactosilceramidasa, la saposina B, a la arilsulfatasa, a la galactosidasa, a la sialidasa y a la galactosidasa. Las saposinas derivan de un precursor comn. La ausencia del precursor es mortal.
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Figura 16. Metabolismo del colesterol y sus derivados. Ntese la regulacin por el colesterol. ACAC-CoA: acetoacetil coenzima A; AG: cido graso; HMG-CoA: hidroximetil glutaril coenzima A; PP: pirofosfato; CC: cuerpos cetnicos.
La sntesis de colesterol tiene lugar a partir del mismo punto desde donde se sintetizan los cuerpos cetnicos: el hidroximetil glutaril-CoA, o HMG-CoA (Figura 16). El proceso comienza con la formacin de cido mevalnico por accin de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es inhibida por el colesterol exgeno. El mevalnico se convierte en isopreno activo (isopentenil pirofosfato) en reacciones sucesivas, todas ellas con gasto energtico. Posteriormente, seis isoprenos se condensan para originar escualeno en varias reacciones sucesivas con gasto energtico. Finalmente, el escualeno se cicla para originar el colesterol en un proceso que tiene lugar en mltiples pasos. El control fundamental de la sntesis se ejerce sobre la HMG-CoA reductasa y por varios mecanismos. Por una parte, la enzima puede regularse mediante fosforilacin-desfosforilacin por una protena kinasa activada por AMP. As, cuando hay poco ATP, esto es, aumenta el AMP, se desactiva la sntesis.
Por otra parte, la expresin de la enzima est controlada por una protena denominada SREBP, que se produce slo en condiciones de escasez de colesterol. En realidad, la protena se encuentra como una protena de mayor tamao, de la que se libera la SREBP por una protelisis del extremo que la une a las membranas en las que se encuentra anclada. La SREBP tambin activa la expresin de otras enzimas de la biosntesis del colesterol y otros esteroides, cuyos genes tienen en comn un elemento de respuesta a esteroides (SRE). Por tanto, en presencia de colesterol se desactiva la sntesis de la enzima. Todava existen otros dos mecanismos de control en los que el colesterol acta como inhibidor: la velocidad de la traduccin del RNAm y la degradacin de la enzima, de modo que un aumento de colesterol hace que la enzima sea ms susceptible a protelisis (como ocurre con el precursor de la SREBP) (ver Captulo 1.7).
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Captulo 1.12.
tino al hgado. En el caso del colesterol, el proceso se confunde con la absorcin del colesterol de la dieta. En el caso de las sales biliares, y tras su modificacin por las bacterias intestinales, se absorben en el tramo final del intestino, con la excepcin del litocolato. La sntesis de sales biliares est controlada fundamentalmente por las hidroxilasas hepticas. De ellas, la 7-hidroxilasa es la clave. La enzima se regula por el Figura 17. Metabolismo de los cidos biliares. A la derecha se muestran las estructuras de producto final, y resulcolesterol y de un cido biliar primario y secundario. ta interesante destacar que funciona de modo sincronizado con la 6.2.Transformacin HMG-CoA reductasa, que es la enzima clave en la en sales biliares sntesis del colesterol. La 12-hidroxilasa, necesaria para la formacin de colato, aumenta su actividad La bilis se forma en el hgado, se almacena en la en situaciones de ayuno y disminuye en el hipervescula biliar y se libera al intestino. En la bilis se tiroidismo. Las actividades enzimticas, en general, elimina colesterol y el principal producto de su deson estimuladas por los fosfolpidos, lo que puede gradacin: las sales biliares. No obstante, las cantiestar relacionado con su funcin, como se comendades eliminadas son poco significativas dada la reta a continuacin. absorcin intestinal. La introduccin de grupos hidroxilo en el colesLas sales biliares se forman por hidroxilacin del terol le confiere un poder emulgente muy grande, ncleo y modificacin de la cadena lateral del coy as las sales biliares sirven para emulsionar la gralesterol (Figura 17). Las hidroxilaciones las llevan sa (como los fosfolpidos) y facilitar la digestin. Sin a cabo enzimas del sistema P-450. Se forman prinsu concurso, las grasas ingeridas no llegan a digerircipalmente los cidos quenodesoxiclico y clico se completamente, lo que impide su absorcin. De (conocidos como cidos biliares primarios). stos igual modo, las sales biliares emulsionan el colestese transforman en derivados activos con el coenrol biliar. Es por ello por lo que la disminucin de zima A, los cuales puede reaccionar con los amisales biliares predispone a la formacin de clculos nocidos glicina o taurina para formar las corresbiliares, los cuales pueden redisolverse con la adpondientes sales biliares. Por ejemplo, glicocolato y ministracin de cidos biliares como el quenodestaurocolato. oxiclico o ursoclico (ver Captulo 1.8). Los conjugados sufren en el intestino la accin de bacterias que eliminan el hidroxilo 7, dando lugar a los derivados desoxicolatos (del cido clico) y lito6.3.Transformacin colatos (del cido quenodesoxiclico). A stos se les en hormonas esteroideas conoce como sales biliares secundarias. Las sales biliares y el colesterol liberado al intestiAdems de la transformacin en sales biliares no sufren un proceso de reabsorcin desde el intespor el hgado, diversos tejidos transforman el co-
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Tejido de sntesis
Cuerpo lteo Folculo ovrico, cuerpo lteo, clulas de Sertoli Clulas de Leydig, glndula suprarrenal, ovarios Glndula suprarrenal Glndula suprarrenal Glndula suprarrenal Rin
Funciones
Factor de diferenciacin de glndula mamaria, mantenimiento del endometrio uterino Regulacin de gonadotropinas en el ciclo ovrico, mantenimiento del endometrio uterino, diferenciacin glndula mamaria Produccin de protenas del esperma, caractersticas sexuales secundarias Inhibe la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, regula los coenzimas NAD Aumenta el glucgeno heptico, inhibe los linfocitos T, incrementa la presin sangunea Absorcin de sodio, aumenta la presin sangunea y la volemia Eleva la absorcin de calcio y fosfato, induce a la protena de unin al calcio
DHEA: deshidroepiandrosterona.
lesterol en las denominadas hormonas esteroideas y en el calcitriol, esto es, el derivado de la vitamina D. Los esteroides derivados del colesterol son hormonas que actan unindose a factores de transcripcin para regular la expresin de muchos genes en los tejidos diana. Las principales acciones se muestran en la Tabla 3, y se estudian con ms detalle en los Captulos 1.4 y 1.24. Las transformaciones del colesterol que originan los esteroides hormonales consisten en la hidroxilacin y la modificacin de la cadena lateral (Figura 18). El ncleo del ciclopentano-perhidrofenantreno no puede manipularse. Recurdese que su formacin es una reaccin extraordinaria de condensacin. Es digno de resear que las hidroxilaciones se llevan a cabo por enzimas del sistema P-450, el mismo que hidroxila muchos xenobiticos, como los barbitricos. Todos los esteroides presentan estructuras muy parecidas y, sin embargo, los efectos son muy diferentes (Figura 18). Los factores de transcripcin (receptores) que las reconocen pertenecen a una misma familia, entre cuyos miembros tambin se encuentra el receptor del cido retinoico y el receptor de la hormona tiroidea. Ello indica la extremada capacidad de discriminacin de esta familia de protenas.
En algunos casos se produce el reconocimiento de ms de una hormona, de ah que en alguna medida la accin de un esteroide pueda ser mimetizada por otro. En este sentido, tiene gran importancia la cantidad relativa de la hormona presente (ver ms adelante el sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides). Los tejidos esteroidognicos utilizan el colesterol que les llega en las lipoprotenas LDL y HDL. Para la captacin de LDL y HDL existen receptores especficos (ver Captulo 1.11). Del colesterol se forman la pregnenolona y la progesterona en todos los tejidos esteroidognicos. Las dems transformaciones ocurren de acuerdo con la existencia de las enzimas especficas en cada tejido: en las cpsulas suprarrenales, (cortisol y aldosterona) y en los rganos genitales (testosterona y estradiol). La distribucin de enzimas es sumamente especfica. Las enzimas implicadas en el metabolismo de una hormona se encuentran en diferentes tejidos y en diferentes zonas de un tejido. As, en la glndula suprarrenal se distinguen diversas zonas especficas para una determinada transformacin (Figura 19). La existencia de localizaciones especficas hace que en muchos casos la hormona viaje de un tejido a otro. As, la testosterona se forma por la accin
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Captulo 1.12.
lculos ovricos seguido de la 17-oxoesteroide reductasa. La testosterona se transforma en dihidrotestosterona, que es la que conduce a la aparicin de las caractersticas sexuales, en los tejidos perifricos. En el caso de la adrostenodiona, puede transformarse en testosterona. En el caso de la vitamina D, el colesterol se transforma en colecalciferol en la piel, posteriormente se hidroxila en el hgado y despus en el rin. Las transformaciones tienen lugar en diferentes zonas dentro de las clulas. Las primeras y ltimas transformaciones tienen lugar en las mitocondrias, y las intermedias en el retculo endoplsmico, lo que supone un movimiento importante. Para Figura 18. Estructuras de hormonas derivadas del colesterol. facilitar el movimiento de intermediarios, existen las denominadas protenas stAR. Su papel es imprescindible. Los pacientes con hiperplasia adrenal congnita lipoide no disponen de estas protenas y no son capaces de hacer hormonas. La falta de hormonas aumenta las seales para su produccin, lo que origina la hiperplasia. La captacin, pero no utilizacin de colesterol, hace que se produzcan los depsitos lipdicos. Los productos liberados al Figura 19. Metabolismo de esteroides suprarrenales. Preg: pregnenolona; plasma son muy variados.As, de 17HPreg: 17-hidroxipregnenolona; DHEA: deshidroepiandrosterona; Prog: progestela glndula suprarrenal los prinrona; 17HProg: 17-hidroxiprogesterona; Andros: androstenodiona; 11DCS: 11 descipales productos son cortisol oxicorticosterona; 11DCor: 11 desoxicortisol; CS: corticosterona; Aldos: aldosterona. (conocido como glucocorticoiEnzimas: 1: desmolasa; 2: 17--hidroxilasa citoplasmtica; 3: 3--deshidrogenasa; de), aldosterona (conocida co4: 21-hidroxilasa citoplasmtica; 5: 11- hidroxilasa mitocondrial; 6: 18-hidroxilasa mo mineralocorticoide) y desmitocondrial; 7: liasa. hidroepiandrosterona (DHEA), aunque se forman tambin alde la enzima 17-oxoesteroide reductasa presente go de androstenodiona y testosterona (conocien las clulas de Leydig de los tubos seminferos y dos todos ellos como andrgenos). La actividad puede proceder de la DHEA (deshidroepiandrosrelativa de unas enzimas con relacin a otras pueterona) de las suprarrenales. El estradiol se forma de determinar el flujo en uno u otro sentido. As, por la accin de la aromatasa presente en los foen sndrome adrenogenital, el defecto de la 21-hi-
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Cortisol
Cortisona 3-OH-cortisol
Aldosterona
Deshidroepiandrosterona
Estradiol
Estriol
3-OH-aldosterona Androstenodiona 18-OH-aldosterona Etiocolanolona Conjugados con cido glucurnico y sulfatos 17-hidroxiesteroides 17-cetosteroides
droxilasa bloquea la sntesis de aldosterona y dirige el flujo hacia la sntesis de andrgenos, lo que hace que aparezcan sntomas propios de una alteracin genital. Las hormonas esteroideas circulan en la sangre unidas a protenas como la globulina fijadora de cortisol (CBG), la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), la protena de fijacin de andrgenos (ABP) o la albmina. Mientras permanecen unidas a las protenas son inactivas. Las hormonas esteroideas se transforman finalmente en el hgado en productos de excrecin (Tabla 4). Se trata de procesos de hidroxilacin y reduccin. El cortisol y la aldosterona dan lugar a la excrecin de los denominados 17-hidroxiesteroides, mientras que la deshidroepiandrosterona, a los 17-cetosteroides. El estradiol se metabo-
liza hasta estriol. Todos los derivados se conjugan con el cido glucurnico o con sulfatos para su excrecin. No slo el hgado es capaz de inutilizar hormonas esteroides. El rin tambin puede inactivar al cortisol. La falta en el rin de la enzima 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa origina el denominado sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides. En este sndrome no hay cantidades elevadas de mineralocorticoides, aunque los pacientes presentan hipertensin, hipokaliemia y otros que son los esperados si hubiera mucha aldosterona. La explicacin de los efectos se debe a que la falta de inactivacin del cortisol mantenga al cortisol en mucha mayor cantidad que la aldosterona, de forma que active los receptores de aldosterona renales.
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Captulo 1.12.
7. Resumen
Los triglicridos se sintetizan en el intestino con la grasa ingerida y en el hgado cuando hay exceso de energa. Los triglicridos son transportados como lipoprotenas e hidrolizados en los endotelios vecinos a los tejidos. Los cidos grasos libres son esterificados en el tejido adiposo, donde se almacenan como triglicridos. El tejido adiposo es el principal almacn de cidos grasos en forma de triglicridos. La naturaleza hidrfoba de los triglicridos es adecuada al almacenamiento. Los triglicridos pueden ser movilizados por la accin hidroltica de lipasas, rindiendo de nuevo cidos grasos para su uso por otros tejidos. El tejido adiposo marrn, a diferencia del blanco, consume los triglicridos y produce calor. En los obesos se presentan varias alteraciones de la homeostasis energtica que conducen a la acumulacin de triglicridos. Los cidos grasos son combustibles metablicos muy energticos. La carnitina es esencial para la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos. Existen otras formas de oxidar los cidos grasos distintas de la -oxidacin. En los peroxisomas tiene lugar la oxidacin de muchos cidos grasos inusuales. Los cuerpos cetnicos se forman cuando la degradacin de los cidos grasos no puede completarse. Los cuerpos cetnicos se utilizan para obtener energa o para la sntesis de lpidos. Los cidos grasos se sintetizan en el hgado y otros muchos tejidos. La regulacin de la sntesis y degradacin de los cidos grasos es hormonal. Las dietas ricas en grasa inhiben la lipognesis y activan la degradacin, mientras que las dietas ricas en azcares hacen lo contrario. Los fosfolpidos, esfingolpidos y otros lpidos de membrana se sintetizan siguiendo vas parecidas. Los lpidos de membrana se degradan en los lisosomas. El colesterol se sintetiza en el hgado en funcin del aporte de la dieta y las necesidades de los tejidos. El hgado elimina colesterol y sales biliares. El colesterol se transforma en diversos esteroides con funcin hormonal.
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8. Bibliografa
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