MARCO TERICO

2. Pre-eclampsia

2.1 Fisiologa del embarazo Despus de ser fecundado, el vulo llega al endometrio 3-4 das despus, para implantarse aproximadamente del 5 al 7 da. Las clulas citotrofoblsticas comienzan a invadir el endometrio mediante degradacin enzimtica de ste; llegan normalmente hasta las arterias espirales del endometrio, que poseen 4-6 asas de pliegues, el citotrofoblasto invade hasta 3-4 pliegues1. Llega la invasin del trofoblasto hasta el tercio interno del miometrio. Cuando el vulo se implanta, la secrecin continua de progesterona provoca que las clulas endometriales crezcan y se llenen de glucgeno en mayor cantidad respecto a la fase progestacional del ciclo menstrual. Ahora se denominan clulas deciduales, y al conjunto de todas estas clulas se denomina decidua. La primera semana siguiente a la implantacin, la decidua es el nico medio de nutricin para el embrin. Durante las primeras 8 semanas de la gestacin el embrin depende completamente de la decidua para nutrirse, posteriormente, a partir de la semana 10 de gestacin la placenta es capaz de mantener la nutricin del embrin (aunque comienza a funcionar a partir del da 16 despus de la fecundacin).

Funcin de la placenta Cuando el trofoblasto comienza a invadir el endometrio forma cordones que posteriormente circular sangre. se canalizan y forman una luz en la cual comienza a

Wilson MI, Goodwin TM, Pan VI, Ingles SA. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet and Gynecol Survey 2003; 58(1):39-66

Alrededor de estos cordones trofoblsticos se forman los senos sanguneos por donde circula la sangre materna. Las clulas trofoblsticas emiten cada vez ms proyecciones hasta convertirse en las vellosidades placentarias, dentro de las cuales se desarrollan capilares fetales. La sangre fetal circula siguiendo dos arterias umbilicales, avanza luego por los capilares de las vellosidades y finalmente, regresa al feto por una sola vena umbilical. El flujo sanguneo materno procedente de las arterias uterinas penetra en los grandes senos maternos que rodean las vellosidades. La mayora de las sustancias que se intercambian en la placenta lo hacen por difusin. Los primeros meses de embarazo la membrana placentaria es gruesa porque no est completamente desarrollada. Por tanto, su permeabilidad es escasa, adems de que la superficie placentaria es escasa. Posteriormente, la permeabilidad aumenta porque la membrana placentaria se adelgaza. La PO2 media de la sangre materna a nivel de los senos maternos es de 50 mmHg y la PO2 media de la sangre fetal despus de ser oxigenada en la placenta es de 30 mmHg. Hay tres razones para explicar cmo la sangre fetal con esa PO2 tan baja puede acarrear tanto oxgeno y cederlo a los tejidos fetales: a. Presencia de hemoglobina fetal: este tipo de hemoglobina tiene mayor afinidad por la hemoglobina (tiene una curva de disociacin

oxgeno/hemoglobina desviada a la izquierda). Con niveles bajos de PO2 en la sangre fetal, la hemoglobina fetal es capaz de transportar un 20-50% ms de oxgeno que la hemoglobina del adulto. b. La concentracin de hemoglobina es 50% ms elevada en la sangre fetal c. Efecto Bohr. La hemoglobina puede vehicular ms oxgeno cuando la PCO2 es baja. La sangre fetal que llega a la placenta lleva grandes cantidades de CO2, pero gran parte del mismo es el que difunde desde la sangre fetal a la sangre materna. La prdida del CO2 vuelve ms alcalina la sangre fetal, mientras que el aumento del CO2 en la sangre materna la vuelve ms cida. Esto hace que aumente la capacidad de combinacin de la sangre fetal con el

O2 y que esta capacidad disminuya en la sangre materna. Esto obliga a que haya ms oxgeno en la sangre materna altiempo que aumenta la captacin de O2 por la sangre fetal. Por tanto, el principio de Bohr acta en una direccin en la sangre materna y en direccin opuesta en la sangre fetal: Doble efecto Bohr. La difusin del CO2 ocurre por difusin simple, ya que la PCO2 fetal es 2-3 mmHg ms elevada que la materna.

La difusin de glucosa a travs de la membrana placentaria ocurre por difusin facilitada gracias a transportadores encontrados en las clulas trofoblsticas que revisten las vellosidades placentarias.

Los productos de desecho excretados a travs de la membrana placentaria son el nitrgeno no protenico (urea), el cido rico y la creatinina. La excrecin de estos desechos fetales se produce principalmente por difusin simple.

Hormonas durante el embarazo

Gonadotropina corinica humana. Se detecta por primera vez 8-9 das despus de la fecundacin y llega a su nivel mximo a las 10-12 semanas y luego desciende sus niveles sricos a niveles mucho menores hasta las 16-20 semanas. Este ltimo nivel se mantiene durante el resto del embarazo.

Su estructura y funcin son las mismas que las de la hormona luteinizante. Su funcin es impedir la involucin del cuerpo lteo, hace que ste secrete cantidades mayores de progesterona y estrgenos, la finalidad es impedir la ovulacin, impedir que el endometrio se desprenda y estimular al endometrio para que crezca.

Esta hormona es tan importante para mantener el embarazo, si se elimina el cuerpo lteo antes de la 7 semana de embarazo se provoca casi siempre aborto espontneo.

Es necesaria para estimular la produccin de testosterona en las clulas de Leydig.

Estrgenos placentarios

Los estrgenos secretados a partir de la placenta (clulas del sincitiotrofoblasto) se forman a partir de esteroides y andrgenos de origen suprarrenal materno.

Tienen funcin proliferativa sobre la mayor parte de los rganos sexuales maternos: aumento de tamao del tero, mamas, labios mayores; relajan los diversos ligamentos plvicos de la madre y la snfisis del pubis.

Progesterona -Secretada por cuerpo lteo y placenta. -Es bsica para la continuacin y mantenimiento del embarazo: esencial para el desarrollo de la decidua, reduce la contractilidad del tero grvido impidiendo contracciones uterinas capaces de causar aborto. Aumentan las secreciones de la tuba uterina y del tero; participa en la adaptacin del cuerpo materno para la lactancia. Somatomamotropina corinica humana (lactgeno placentario humano)

Secretada por la placenta a partir de la 5 semana. En el humano no causa lactancia Posee acciones dbiles similares a la hormona del crecimiento humano Disminuye la sensibilidad a la insulina y la utilizacin de glucosa en la madre Estimula la liberacin de cidos grasos libres a partir de los depsitos de grasan de la madre, proporcionando otra fuente alternativa de energa para atender a su metabolismo durante el embarazo.

Secrecin hipofisaria

La adenohipfisis aumenta de tamao en un 50% para producir cantidades mayores de ACTH, TSH y prolactina.

La secrecin de FSH y LH se interrumpe

Corticoesteroides

Los glucocorticoides aumentan moderadamente durante todo el embarazo. Ayuda a movilizar aminocidos de los tejidos de la madre.

La aldosterona duplica su secrecin, esto aunado a la accin de los estrgenos, condiciona una tendencia, incluso en la mujer embarazada normal, a la reabsorcin excesiva de sodio en los tbulos renales.

Hormonas toroideas

Aumenta su produccin La glndula tiroides aumenta su tamao en un 50%, debido a el efecto tirotrpico de la gonadotropina corinica humana y la hormona estimulante del tiroides corinica humana secretada por la placenta.

Hormonas paratiroideas

Aumentan su secrecin durante el embarazo Las glndulas aumentan de tamao, especialmente si la dieta es pobre en calcio. Causan resorcin sea y liberacin de calcio hacia la sangre parapoder ser utilizado por el feto. La secrecin de paratohormona se intensifica an ms durante la lactancia, porque el lactante requiere cantidades de calcio mucho mayores que el feto.

Relaxina

Secretada por cuerpo lteo y placenta, causa relajacin de los ligamentos plvicos, ablanda el cuello uterino al momento del parto.

Lquido amnitico

500-1000 mL, el agua de este lquido se renueva una vez cada 3 horas, los electrolitos sodio y potasio son reemplazados una vez cada 15 horas5.

Una parte del lquido corresponde a excrecin renal del producto, pero gran parte del lquido se forma y absorbe directamente a travs de las membranas amniticas.

Cambios fisiolgicos maternos durante el embarazo En general hay aumento de tamao de los rganos sexuales, edema, acn, rasgos masculinos y acromeglicos5.

La ganancia neta de peso es en promedio 10 870 gramos: 3180 g feto 1800 g lquido amnitico, placenta y membranas fetales 900 g tero 2700 g retencin de lquidos materna 1400 g depsito de grasa en tejidos maternos El metabolismo se eleva en promedio 15%, condiciona una sensacin de calor excesivo.

La nutricin se ve comprometida en caso de que la madre no tenga una dieta adecuada; por ejemplo: se necesitan 375 mg de hierro para que el feto forme sangre y la madre necesita 600 mg. Los depsitos normales de hierro no hemoglobnico de la mujer no embarazada son de 100 mg y casi nunca superan los 700 mg. Entonces, un consumo deficiente de hierro condiciona la presencia de anemia microctica hipocrmica.

El calcio suele absorberse mal en el tracto gastrointestinal.

Cardiovascular

Presin arterial Poco despus de la implantacin la presin arterial (TA) y la resistencia vascular perifrica (RVP) descienden ligeramente, debido al aumento desntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, en particular la prostaciclina (PGI2), que causa

resistencia a los vasoconstrictores circulantes (angiotensina II y noradrenalina). La presin arterial diastlica cae 10% ms que la sistlica.

El promedio de presin arterial en el primer trimestre es de 103 + 10 mmHg sistlica y 56+ 10 mmHg de diastlica. Durante el tercer trimestre las mediciones son 109 + 12 mmHg sistlico y 69 + mm Hg diastlicos. Por esto, cualquier medida de presin arterial mayor de 130/80 durante el embarazo es anormal7.

Despus de la semana 28 aumenta la TA

Volumen minuto

El flujo sanguneo placentario de 625 mL por minuto, junto al aumento de metabolismo materno condiciona aumento del gasto cardiaco de la madre 3050% arriba de lo normal2, 7 hacia la semana 27. Las ltimas 8 semanas desciende hasta situarse slo un poco por encima de lo normal.

Cuando sobreviene hipertensin el volumen minuto cardiaco tiende a caer en respuesta a la activacin refleja del sistema nervioso parasimptico.

La frecuencia cardiaca incrementa en 22-26%, llegando a 84-96 latidos por minuto3.

Resistencia vascular perifrica Disminuye debido a vasodilatacin mediada qumicamente, ocurre a las 6 semanas de gestacin. Se debe a refractariedad a los efectos presores de la angiotensina II y a sustancias vasodilatadoras como el xido ntrico, las prostaglandinas, progesterona y calcio7. Volemia

Aumenta de 40-50% durante el embarazo (2.5 L) hacia la semana 24 de gestacin. Este aumento es principalmente hormonal (estrgenos, aldosterona).

Guyton AC, Hall JE. Embarazo y lactancia en: Tratado de fisiologa mdica, 10 ed, Mxico, McGraw-Hill Interamericana 2001: 1135-45 3 Pridjian G, Puschett JB. Preeclampisa. Part 1: Clinical and Pathophysiologic Considerations. Obstet and Gynecol Survey 2002; 57 (9): 598-618

El mayor aumento del volumen plasmtico respecto al de los eritrocitos provoca la "anemia fisiolgica del embarazo".

La expansin del volumen extracelular materno persiste durante todo el embarazo con una retencin de sodio acumulativa de 500-900 mEq

El principal estmulo para que el rin retenga sodio es la disminucin de la resistencia vascular perifrica.

Esta hipervolemia suele provocar edema (35-83% de los embarazos), que se considera "benigno", localiza en miembros inferiores, es simtrico y bilateral. Puede contribuir a este edema la compresin de la vena cava inferior por el tero agrandado. El edema disminuye con el decbito supino o lateral y reduciendo el tiempo en bipedestacin.

El edema gestacional localizado en cara, manos y en laringe (raro) debe sugerir preeclampsia

Al momento del postparto, la mujer tiene de 1-2 L de sangre ms respecto al inicio del embarazo.

Corazn

El aumento del volumen intravascular lleva a un incremento en el tamao al final de la distole del ventrculo izquierdo y posteriormente a un aumento del volumen de eyeccin. Por esto, en la placa de rayos X del trax se puede observar normalmente una "cardiomegalia fisiolgica" del embarazo durante el 2 y 3er trimestre.

Coagulacin

En el embarazo aumentan los factores VII, VIII, X, XII de la coagulacin y el fibringeno.

Funcin renal

La tasa de filtracin glomerular (GFR) y el flujo sanguneo renal aumentan en etapas tempranas del embarazo en aproximadamente 50% (depuracin de inulina aumenta de 122+ 24 mL/min a 170 + 23 mL/min de la semana 8 a la 32.

El aumento del flujo sanguneo renal se debe al aumento del gasto cardiaco y a la disminucin de la resistencia vascular renal.

El aumento de GFR exige un incremento en la reabsorcin de sodio por los tbulos renales (la mayor parte ocurre en el tbulo proximal).

La fraccin de filtracin (norma: 20%) cae en etapas tempranas del embarazo pero aumenta durante el ltimo mes.

El aumento de la GFR determina una creatinina srica media de 0.45 + 0.06 mg/dL en mujeres gestantes (0.67 + 0.17 mg/dL en mujeres no gestantes) y nitrgeno ureico srico (BUN) de 8.7 + 1.5 mg/dL en mujeres embarazadas respecto a 13 + 3 en mujeres no embarazadas.

Durante el embarazo se eleva la hormona antidiurtica de origen hipotalmico o posiblemente de origen placentario

En el embarazo hay alcalosis respiratoria crnica (pCO2 arterial 30 mmHg). La hipocapnia aumenta la excrecin renal de bicarbonato srico a 16-20 mEq/L

Funcin respiratoria

Debido al aumento del metabolismo basal de la embarazada y a su mayor envergadura, la cantidad de O2 consumido por la madre aumenta 20%; al mismo tiempo, tambin se forma una cantidad considerable de CO2, estos efectos hacen que aumente la frecuencia ventilatoria aproximadamente en un 50%.

Tambin, la progesterona disminuye el umbral al CO2 del centro respiratorio (aumenta la sensibilidad al CO2, en otras palabras).

El resultado de la hiperventilacin es un descenso en la PCO2 varios milmetros de mercurio debajo de lo normal.

Tambin, la compresin del diafragma por estructuras intraabdominales reduce la amplitud de sus excursiones; la frecuencia ventilatoria aumentada es una adaptacin a este efecto.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Durante la gestacin se triplica la concentracin de angiotensingeno, con un nivel plasmtico de renina ocho veces ms alto (la renina es el factor determinante ms importante en la produccin de angiotensina II).

El aumento de la angiotensina II en el embarazo mantiene la TA. La renina se sintetiza en las clulas yuxtaglomerulares en la arteriola aferente del glomrulo, que acta como barorreceptor: la secrecin aumenta cuando hay disminucin de la presin de perfusin renal, con la consecuente dilatacin de dicha arteriola. La sntesis concomitante de prostaglandinas vasodilatadoras dilata ms la arteriola aferente.

Tambin aumenta la secrecin de renina la estimulacin beta-adrenrgica de los vasos renales.

En el embarazo la secrecin de renina es paradjica, ya que aumenta el gasto cardiaco y la volemia y un mayor aporte de sodio filtrado al tbulo distal. Es probable que la secrecin aumentada de renina se deba a la PGI2 que aumenta directamente la secrecin de renina y causa resistencia a la angiotensina II.

La elevada secrecin de progesterona puede ser un factor para que las embarazadas no presenten deplecin de potasio pese a la elevada secrecin de aldosterona.

La formacin de orina en la embarazada aumenta ligeramente: La capacidad de reabsorcin del sodio, cloro y agua en los tbulos renales aumenta en 50% debido a las hormonas esteroideas.

La filtracin glomerular aumenta tambin 50%.

Sntesis de prostaglandinas

Se desconocen los estmulos para el aumento de la sntesis de prostaglandinas en el embarazo.

En los vasos sanguneos la PGH2 (derivado inmediato del cido araquidnico) es convertida en PGI2 un vasodilatador.

La arteria umbilical tiene una capacidad de sntesis de PGI2 de 10-100 veces mayor que la de las arterias adultas

El embarazo tiene muchas similitudes con el sndrome de Bartter: insensibilidad a la angiotensina, concentraciones elevadas de angiotensina II y renina, TA normal o baja y aumento en la sntesis de prostaglandinas.

Prostaglandina sintasa Tromboxano sintasa Endoperxido-E-isomerasa Endoperxido reductasa

2.2 Preeclampsia. Concepto La preeclampsia es una complicacin mdica del embarazo tambin

llamada toxemia del embarazo y se asocia a hipertensin inducida durante el embarazo; est asociada a elevados niveles de protena en la orina

(proteinuria). Debido a que la preeclampsia se refiere a un cuadro clnico o conjunto sintomtico, en vez de un factor causal especfico, se ha establecido que puede haber varias etiologas para el trastorno. Es posible que exista un componente en la placenta que cause disfuncin endotelial en los vasos sanguneos maternos de mujeres susceptibles. Aunque el signo ms notorio de la enfermedad es una elevada presin arterial, puede desembocar en una eclampsia, con dao al endotelio materno, riones e hgado. La nica cura es la induccin del parto o una cesrea y puede aparecer hasta seis semanas posparto. Es la complicacin del embarazo ms comn y peligrosa, por lo que debe diagnosticarse y tratarse rpidamente, ya que en casos graves ponen en peligro la vida del feto y de la

madre. Se caracteriza por el aumento de la tensin arterial (hipertensin) junto al de protenas en la orina (proteinuria), as como edemas en las extremidades. La pre eclampsia es un sndrome clnico caracterizado por hipertensin con disfuncin orgnica mltiple, proteinuria, edemas. Se cree que es un trastorno endotelial que resulta de una perfusin deficiente de la placenta que libera factores que lesionan el endotelio por activar la cascada de coagulacin o aumentar la sensibilidad del endotelio a agentes opresores. Como la proteinuria puede ser una manifestacin tarda, Roberts y cols15 indican sospechar la preeclampsia en una embarazada con hipertensin acompaada de cefalalgia, dolor abdominal o anomalas en los exmenes de laboratorio.

La hipertensin que sobreviene en la preeclampsia es causada por un aumento de de la resistencia vascular perifrica. El gasto cardiaco suele ser menor que en el embarazo normotensivo. El flujo renal y la GFR descienden en la preeclampsia de un 62-84%. Una reduccin de la GFR del 50% duplica la creatinina srica. Un aumento de la creatinina srica del 0.5-1 mg/dL o del BUN de 8-16 mg/dL representa una disminucin de la GFR del 50%. El cido rico aumenta antes que haya una elevacin mesurada de la creatinina o BUN. Como en la preeclampsia no hay aumento de la produccin de cido rico la hiperuricemia indica una disminucin de la depuracin renal. La hiperuricemia (>5.5 mg/dL) es un marcador valioso para diferenciar la preeclampsia de todas las dems causas de hipertensin durante el embarazo.

Hay aumento sbito de peso con edema, sobre todo en cara y manos. Es probable que la retencin de sodio que tiene lugar en la preeclampsia est causada por deplecin de volumen y reduccin de GFR. Pese a la retencin de sodio, el volumen plasmtico en la preeclampsia est disminuido respecto al embarazo normotensivo. La hipertensin per se causa desplazamiento preferencial de lquido del espacio intravascular al intersticial.

El aumento de la permeabilidad vascular a las protenas podra ser secundario a lesin de las clulas endoteliales de causa indeterminada. En la preeclampsia

hay disfuncin generalizada de las clulas endoteliales con cada en la sntesis de PGI2, aumento de fibronectina celular plasmtica y activacin del factor de Von Willebrand. La sobreproduccin de endotelina (vasoconstrictor y agregante plaquetario) ha sido considerada un posible factor en la preeclampsia. Los lpidos peroxidados circulantes inhiben selectivamente la enzima

prostaglandina sintasa, desviando la va de la ciclooxigenasa hacia la sntesis de tromboxano A2, un vasoconstrictor y agregante plaquetario.

Respecto a la glucemia, la hiperglucemia reduce la sntesis de PGI2 por las clulas endoteliales; la preeclampsia aumenta el antagonismo a la insulina observado en el embarazo normal.

La reduccin del volumen plasmtico en la preeclampsia no debe ser tratada con expansin de volumen porque puede causarse edema agudo de pulmn. Cuando las mujeres preeclmpticas presentan edema pulmonar, ste suele ser consecuencia de administracin de grandes volmenes de lquido antes del parto y durante este. Tambin, la presin onctica del plasma cae despus del parto, debido a una rpida movilizacin de lquido del espacio intersticial, que si se combina con aumento de la presin capilar pulmonar, se induce edema de pulmn.

En la preeclampsia hay hiperlipidemia en niveles ms altos respecto a las embarazadas normotensas, adems en la preeclampsia severa la vitamina E est disminuida.

En la preeclampsia hay espasmo arterial en muchos tejidos, especialmente en riones, cerebro e hgado.

2.3 Preeclampsia. Epidemiologa La preeclampsia puede ocurrir hasta en 10% de los embarazos, usualmente en el segundo y tercer trimestre y despus de la semana 32. Aunque infrecuente, algunas mujeres pueden presentar signos de preeclampsia desde la semana 20. Es mucho ms comn en mujeres con su primer embarazo, hasta el 85% de los

casos ocurren en primigrvidas y frecuentemente la incidencia disminuye considerablemente en el segundo embarazo. Se sabe que una nueva paternidad en el segundo embarazo reduce el riesgoexcepto en mujeres con una historia familiar de embarazos hipertensivos pero al mismo tiempo, el riesgo aumenta con la edad materna, por lo que ha sido difcil evaluar el verdadero efecto de la paternidad en el riesgo de preeclampsia. El riesgo es cuatro veces mayor para mujeres en cuyas familias ha habido casos de preeclampsia. El riesgo ms significativo en la aparicin de preeclampsia es el haber tenido preeclampsia en un embarazo previo. La preeclampsia es ms frecuente en mujeres con hipertensiny diabetes previos al embarazo, enfermedades

autoinmunes como lupus eritematoso, en pacientes con trombofilias, insuficiencia renal, y mujeres con una historia familiar de preeclampsia, mujeres con obesidad y mujeres con embarazos mltiples (gemelos, por ejemplo). El riesgo sube a casi el doble en mujeres de raza negra. Es posible desarrollar preeclampsia despus del parto, hasta un perodo de 6 a 8 semanas despus del alumbramiento. Por ello, se debe prestar atencin las 24-48 horas seguidas del parto con el fin de detectar posibles sntomas y signos de preeclampsia. La morbilidad y la mortalidad materna en la preeclampsia son el resultado de disfuncin terminal de un rgano, hemorragia cerebral, y eclampsia; mientras que para el recin nacido lo son la restriccin del crecimiento intrauterino y el bajo peso por prematuridad. Factores de riesgo Preconcepcionales Y/O Enfermedades Crnicas -Factores relacionados con el cnyuge

Nuliparidad / primipaternidad / embarazo en adolescencia3, 12-15 Exposicin limitada a esperma, inseminacin artificial, donacin de ovocito12, 13 Sexo oral, anticoncepcin con mtodos de barrera (proteccin)12

Cnyuge que haya sido padre de un embarazo con preeclampsia con otra mujer12, 13

Cnyuge hijo de madre con preeclampsia13, 15

-Factores no relacionados con el cnyuge

Historia previa de preeclampsia3,4, 13-15 Edad materna (menores de 15 aos, mayores de 40 aos; el riesgo de preeclampsia en un segundo embarazo aumenta 1.3 veces por cada 5 aos que aumenta la edad materna12)

Intervalo entre embarazos: el riesgo aumenta 1.5 veces por cada 5 aos de intervalo entre embarazos12, la odds ratio para preeclampsia por cada ao que incrementa el periodo entre embarazos es de 1.1214

Historia familiar

-Presencia de enfermedades subyacentes1, 12, 15

Hipertensin crnica y enfermedad renal Obesidad, resistencia a la insulina, bajo peso al nacer Diabetes gestacional, diabetes mellitus tipo 1 Resistencia a la protena C activada, deficiencia de protena S7, 12 Anticuerpos antifosfolpido7, 12 Esferocitosis

-Factores exgenos12, 17

Fumar (disminuye el riesgo) Estrs (incluido laboral) Exposicin in utero a dietilestilbestrol

Asociados Al Embarazo

Embarazos gemelares Anormalidades congnitas estructurales Hydrops fetalis Anomalas cromosmicas (trismoma 13, triploida) Mola hidatidiforme Infeccin de vas urinarias12, 17

2. Etiopatogenia de la preeclampsia Se ha propuesto el modelo de dos etapas (alteracin de perfusin placentaria [etapa 1] y disfuncin endotelial o sndrome materno [etapa 2])15, 17. La disfuncin endotelial ha sido identificada como la va final en la patognesis de la preeclampsia1, 3, 12, pero no parece ser causada por la hipertensin15, sino por dao txico. La invasin deficiente del trofoblasto hacia las arterias espirales es responsable de la mal adaptada circulacin tero/placentaria1, 3, 8, 15, 17. La invasin del trofoblasto y la subsecuente remodelacin de las arterias espirales resultan en dimetros de las arterias espirales de slo 40% respecto a los hallados en embarazos normales3, 8, normalmente, las arterias espirales son remodeladas por el trofoblasto mediante invasin de sus paredes causando prdida de la capa muscular y la lmina elstica interna15, 17 (estas y otras anormalidades de la placentacin parecen ser caractersticas derivadas de genes paternos3, 8, 13). Esto convierte al sistema placentario normal de alto flujo y baja resistencia en un sistema de bajo flujo y alta resistencia que resulta en isquemia placentaria, que se cree es el desencadenante de este cuadro clnico, a travs de sustancias liberadas por el tero o la placenta isqumica que afecta la funcin endotelial, ya sea por liberacin de sustancias vasoconstrictoras o inhibicin de las influencias vasodilatadoras17, 19. Las clulas endoteliales activadas o daadas por radicales libres de oxgenos, peroxidacin de lpidos, quimiotaxis de clulas inflamatorias y agentes vasopresores (desequilibrio prostaciclinas/tromboxano A2) causa vasoconstriccin y promueve la trombosis y fibrosis, la coagulacin vascular diseminada, la hipertensin y la lesin de mltiples rganos19. El estrs oxidativo se ha propuesto como la liga entre las dos etapas del modelo de dos etapas de la preeclampsia. A pesar de las amplias similitudes en este proceso de dao endotelial y el proceso de gnesis aterosclertica, en la literatura no se describe mayor incidencia de aterosclerosis ni predisposicin a sufrir enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado que ms de 160 sustancias aumentan durante la preeclampsia1, se han estudiado virtualmente todas las sustancias que tienen relacin con la

funcin endotelial y vascular8, las ms estudiadas son la leptina, P-selectina, factor activador de plaquetas, angiotensingeno, angiotensina II, xido ntrico, endotelinas, prostaglandinas, pptido atrial natriurticofactor V de Leiden, metilentetrahidrofolato reductasa y epxido hidroxilasa3, 8. La neurocinina B, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), productos de peroxidacin de lpidos y membranas de sincitiotrofoblastos tambin estn muy aumentadas. La neurocinina B expresada por la placenta es un potente vasoconstrictor venoso, cuya expresin est destinada a incrementar el flujo sanguneo hacia la placenta. El VEGF aumenta su expresin en la placenta en condiciones de hipoxia. Hay cuatro factores etiolgicos principales (en otras palabras, cuatro hiptesis etiopetognicas): 1) maladaptacin inmunolgica1, 3, 12, 2) isquemia placentaria 1, 3, 4, 3) Ests oxidativo3 y 4) susceptibilidad gentica1, 3, 12. Maladaptacin inmunolgica Apoyan esta hiptesis:

El riesgo de preeclampsia disminuye despus del primer embarazo (excepto si el intervalo entre embarazos es mayor a 10 aos12)

Efecto protector de la multiparidad Proteccin: exposicin frecuente a semen, mltiples parejas sexuales, uso de DIU o anticonceptivos orales, transfusiones sanguneas y abortos frecuentes.

El genotipo materno es responsable de portar la susceptibilidad al desarrollo de preeclampsia1

Fenmenos inmunolgicos que ocurren en la preeclampsia:

o o o o

Anticuerpos contra clulas endoteliales Aumento de complejos inmunes circulantes Activacin del complemento Depsito de complejos inmunes y complemento en arterias espirales, placenta, hgado, rin y piel

Se ha postulado que la actividad de las clulas inmunes fe la decidua puede liberar mediadores que actan sobre las clulas endoteliales como el TNF e IL 13, 8

Asociacin de la preeclampsia con molculas HLA especficas: HLA-G (expresada slo en trofoblasto)3, 7 , HLA-DR4 y HLA-A23/29, B44 y DR73.

Isquemia placentaria Se debe a la falta de relajacin (dilatacin) de las arterias espirales. La exportacin incrementada de membranas de microvellosidades del sincitiotrofoblasto (STBM) en mujeres preeclmpticas daan al endotelio e inhiben su proliferacin3. La isquemia placentaria adems causa un estrs oxidativo importante sobre el endotelio vascular. Los argumentos que apoyan la placentacin anormal y la consecuente isquemia como el evento desencadenante de la preeclampsia son1, 3, 8:

La hipertensin en el embarazo es ms comn en pacientes con gestaciones mltiples (es decir, mltiples placentas)

Ocurre durante embarazos molares (trofoblasto excesivo) y es aliviado con la expulsin de la placenta

Ocurre en pacientes con embarazo abdominal, lo que excluye la importancia de factores deciduales.

La placentacin anormal debida a fallo de trofoblasto tambin tiene una gran implicacin, includas mutaciones especficas, como en los genes que codifican para metaloproteinasas que degradan matriz extracelular1, 3, 12. Se cree que el origen de la preeclampsia podra ser la placentacin anormal, que llevara a isquemia placentaria y, posteriormente, a dao endotelial. El factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-2) es un homlogo de la insulina con accin mitgena, est presente en altos niveles en el citotrofoblasto invasor pero est ausente en el sincitiotrofoblasto. Por mecanismo de impronta genmica, el IGF-2 es expresado solamente por el alelo paterno en muchos tejidos adultos y fetales, incluidos la placenta. En modelos fetales de ratn la inactivacin de la copia paterna del gen para IGF-2 resulta en restriccin severa del

crecimiento, hiptesis que sustenta el papel de este factor de crecimiento en la placentacin12. Estrs oxidativo Hay muchas sustancias y mediadores capaces de generar radicales libres de oxgeno y otras sustancias capaces de daar al endotelio. En la preeclampsia hay una fuerte interaccin entre agentes oxidantes aunada a deficiencia de alguno de los mecanismos encargados de hacer frente a este estrs. Hay alteraciones en enzimas como la superxido dismutasa, oxido ntrico sintetasa homicistena, aletaciones que condicionan hiperomocisteinemia (mutacin en 5, 10metilentetahidrofolato reducatasa, cistation -sintasa etc.,), epxido hidroxilasa, etc. La homocisteina elevada causa generacin excesiva de perxido de hidrgeno, inhibe la detoxificacin mediada por xido ntrico, mantiene la actividad del factor V, incrementa la activacin de protrombina e inhibe la expresin de trombomodulina12. Todo esto, aunado a anomalas en la expresin del Factor V de Leiden y el dao endotelial son factores protrombticos que acentan el dao tisular. Adems, la dislipidemia marcada durante la preeclampsia debido tambin a alteraciones genticas, a la disminucin de la capacidad de la albmina para prevenir la toxicidad por cidos grados libres y copar radicales libres; aunado a dao tisular llevan a la acumulacin de LDL en el subendotelio. Gentica Hay descritas mltiples alteraciones genticas que se han tratado de ligar a la presencia de preeclampsia, estn involucradas al menos hasta 26 genes diferentes, pero la gran mayora de los datos obtenidos hasta el momento no son concluyentes. Estn involucrados tanto genes maternos como fetales (paternos)1, 3, 7, 8, 13, 15. Los genes que participan en la preeclampsia pueden ser agrupados de acuerdo al papel que juegan en la etiologa de la preeclampsia de acuerdo a las hiptesis mencionadas; se pueden clasificar en aquellos que regulan la placentacin, reguladores de la presin arterial, genes involucrados en la isquemia placentaria y genes que intervienen en el dao/remodelacin del endotelio vascular. Las ms importantes alteraciones y mejor definidas son las mutaciones

en el factor V de Leiden, en la metilentetrahidrofolato reductasa, genes de la angiotensina (alelo T235) y mutaciones relacionadas con el TNF1, 3, 12. Una revisin amplia y completa sobre todos los genes investigados la ofrecen Wilson y cols. 3. El modelo ms sencillo de herencia que explica mejor la frecuencia de la preeclampsia en poblaciones de bajo riesgo (3-6%) es la presencia de homocigozidad entre la madre y el feto para un mismo gen recesivo8, 12. Tambin es muy probable la teora de impronta genmica como la explicacin sobe el modo de herencia de la preeclampsia8. Adems, se ha demostrado que mutaciones especficas en el factor Va de Leiden y de la cadena larga de la enzima 3-hidroxiacil-coenzima A (LCHAD, deficiencia de) se asocian con riesgo elevado de sndrome de HELLP3, 7. Otros aspectos etiopatognicos

El aumento de la resistencia vascular perifrica y elevacin de la presin arterial pueden deberse a un desequilibrio en la sntesis de estas prostaglandinas de accin contrapuesta. En la preeclampsia hay cada de los metabolitos urinarios de la PGI2 con aumento de la excrecin urinaria de metabolitos del tromboxano.

Con el inicio de la preeclampsia desaparecen la insensibilidad a la angiotensina y la noradrenalina durante el embarazo. Tambin se ha demostrado una menor sntesis de PGI2 que precede la aparicin de hipertensin y coincide con el aumento de sensibilidad a la angiotensina II. La menor sntesis de PGI2 podra provocar cada en la produccin de renina y aldosterona.

En el embarazo hay compresin de la vena cava inferior con reduccin del volumen minuto cardiaco durante el decbito dorsal, la consiguiente caa del flujo sanguneo renal aumenta la secrecin de renina y sirve como prueba endgena de sensibilidad a la angiotensina.

La preeclampsia se asocia a depsitos de fibrina en el rin y el hgado, la trombocitopenia con anemia hemoltica microangioptica y, en la preeclampsia fulminante, con coagulopata por consumo, la coagulacin intravascular diseminada desempea un papel importante en esta entidad. Estas alteraciones

estn determinadas por la disfuncin celular endotelial7. Una disminucin en la sntesis de PGI2 en las clulas endoteliales sin reduccin concomitante de la sntesis de tromboxano en las plaquetas podra predisponer a la agregacin plaquetaria generalizada y a la coagulacin intravascular.

Las mujeres con anticuerpos antifosfolpidos tienen inhibicin de la sntesis de PGI2 y alteraciones vasculares de la placenta y arterias espirales, por lo que presentan abortos y preeclampsia.

El aumento de presin arterial provoca vasoconstriccin en todos los lechos vasculares

3. Anatoma patolgica4, 7, 19 Rin:

Lesiones glomerulares difusas que consisten en:

o

Tumefaccin de clulas endoteliales glomerulares y depsito de fibrina en las clulas endoteliales (fibrosis focal glomerular).

o o

Endoteliosis capilar glomerular Trombos de fibrina en glomrulos y capilares de la corteza renal

Hgado:

Hematomas subcapsulares y hemorragias intraparenquimatosas reas parcelares de necrosis con depsitos de fibrina Las anormalidades de la funcin heptica se manifiestan por elevaciones de lactato deshidrogenasa y transaminasa glutamico oxalactica.

20% de la mortalidad materna es debido a complicaciones hepticas

Placenta:

Necrosis e infiltracin de vasos espirales Aterosis aguda: en paredes de vasos uterinos hay intensa necrosis fibrinoide con depsito intramural de lpidos

Depsitos de fibrina Isquemia vellositaria: nudos sincitiales prominentes, engrosamiento de membrana basal trofoblstica e hipovascularizacin vellositaria

Hematomas retroplacentarios

Sistema nervioso central:

Hemorragia cerebral (60% muertes por preeclampsia) Edema cerebral poseclampsia, con hemorragias cerebrales, petequias, necrosis fibrinoide y dao vascular

Microinfartos Trombosis venosa Dao similar en adenohipfisis

2. Etiopatogenia de la preeclampsia Se ha propuesto el modelo de dos etapas (alteracin de perfusin placentaria [etapa 1] y disfuncin endotelial o sndrome materno [etapa 2])15, 17. La disfuncin endotelial ha sido identificada como la va final en la patognesis de la preeclampsia1, 3, 12, pero no parece ser causada por la hipertensin15, sino por dao txico. La invasin deficiente del trofoblasto hacia las arterias espirales es responsable de la mal adaptada circulacin tero/placentaria1, 3, 8, 15, 17. La invasin del trofoblasto y la subsecuente remodelacin de las arterias espirales resultan en dimetros de las arterias espirales de slo 40% respecto a los hallados en embarazos normales3, 8, normalmente, las arterias espirales son remodeladas por el trofoblasto mediante invasin de sus paredes causando prdida de la capa muscular y la lmina elstica interna15, 17 (estas y otras anormalidades de la placentacin parecen ser caractersticas derivadas de genes paternos3, 8, 13). Esto convierte al sistema placentario normal de alto flujo y baja resistencia en un sistema de bajo flujo y alta resistencia que resulta en isquemia placentaria, que se cree es el desencadenante de este cuadro clnico, a travs de sustancias liberadas por el tero o la placenta isqumica que afecta la funcin endotelial, ya sea por liberacin de sustancias vasoconstrictoras o inhibicin de las influencias vasodilatadoras17, 19. Las clulas endoteliales activadas o daadas por radicales libres de oxgenos, peroxidacin de lpidos, quimiotaxis de clulas inflamatorias y agentes vasopresores (desequilibrio prostaciclinas/tromboxano A 2) causa vasoconstriccin y promueve la trombosis y fibrosis, la coagulacin vascular

diseminada, la hipertensin y la lesin de mltiples rganos19. El estrs oxidativo se ha propuesto como la liga entre las dos etapas del modelo de dos etapas de la preeclampsia. A pesar de las amplias similitudes en este proceso de dao endotelial y el proceso de gnesis aterosclertica, en la literatura no se describe mayor incidencia de aterosclerosis ni predisposicin a sufrir enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado que ms de 160 sustancias aumentan durante la preeclampsia1, se han estudiado virtualmente todas las sustancias que tienen relacin con la funcin endotelial y vascular8, las ms estudiadas son la leptina, P-selectina, factor activador de plaquetas, angiotensingeno, angiotensina II, xido ntrico, endotelinas, prostaglandinas, pptido atrial natriurticofactor V de Leiden, metilentetrahidrofolato reductasa y epxido hidroxilasa3, 8. La neurocinina B, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), productos de peroxidacin de lpidos y membranas de sincitiotrofoblastos tambin estn muy aumentadas. La neurocinina B expresada por la placenta es un potente vasoconstrictor venoso, cuya expresin est destinada a incrementar el flujo sanguneo hacia la placenta. El VEGF aumenta su expresin en la placenta en condiciones de hipoxia. Hay cuatro factores etiolgicos principales (en otras palabras, cuatro hiptesis etiopetognicas): 1) maladaptacin inmunolgica1, 3, 12, 2) isquemia placentaria 1, 3,
4

, 3) Ests oxidativo3 y 4) susceptibilidad gentica1, 3, 12.

Maladaptacin inmunolgica Apoyan esta hiptesis: El riesgo de preeclampsia disminuye despus del primer embarazo (excepto si el intervalo entre embarazos es mayor a 10 aos12) Efecto protector de la multiparidad Proteccin: exposicin frecuente a semen, mltiples parejas sexuales, uso

de DIU o anticonceptivos orales, transfusiones sanguneas y abortos frecuentes. El genotipo materno es responsable de portar la susceptibilidad al desarrollo de preeclampsia1 Fenmenos inmunolgicos que ocurren en la preeclampsia:

o o o o
8

Anticuerpos contra clulas endoteliales Aumento de complejos inmunes circulantes Activacin del complemento Depsito de complejos inmunes y complemento en arterias espirales,

placenta, hgado, rin y piel Se ha postulado que la actividad de las clulas inmunes fe la decidua puede liberar mediadores que actan sobre las clulas endoteliales como el TNF e IL -13,

Asociacin de la preeclampsia con molculas HLA especficas: HLA-G

(expresada slo en trofoblasto)3, 7 , HLA-DR4 y HLA-A23/29, B44 y DR73.

Isquemia placentaria Se debe a la falta de relajacin (dilatacin) de las arterias espirales. La exportacin incrementada de membranas de microvellosidades del sincitiotrofoblasto (STBM) en mujeres preeclmpticas daan al endotelio e inhiben su proliferacin3. La isquemia placentaria adems causa un estrs oxidativo importante sobre el endotelio vascular. Los argumentos que apoyan la placentacin anormal y la consecuente isquemia como el evento desencadenante de la preeclampsia son1, 3, 8: La hipertensin en el embarazo es ms comn en pacientes con

gestaciones mltiples (es decir, mltiples placentas) Ocurre durante embarazos molares (trofoblasto excesivo) y es aliviado con

la expulsin de la placenta Ocurre en pacientes con embarazo abdominal, lo que excluye la importancia

de factores deciduales.

La placentacin anormal debida a fallo de trofoblasto tambin tiene una gran implicacin, includas mutaciones especficas, como en los genes que codifican para metaloproteinasas que degradan matriz extracelular1, 3, 12. Se cree que el

origen de la preeclampsia podra ser la placentacin anormal, que llevara a isquemia placentaria y, posteriormente, a dao endotelial. El factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-2) es un homlogo de la insulina con accin mitgena, est presente en altos niveles en el citotrofoblasto invasor pero est ausente en el sincitiotrofoblasto. Por mecanismo de impronta genmica, el IGF-2 es expresado solamente por el alelo paterno en muchos tejidos adultos y fetales, incluidos la placenta. En modelos fetales de ratn la inactivacin de la copia paterna del gen para IGF-2 resulta en restriccin severa del crecimiento, hiptesis que sustenta el papel de este factor de crecimiento en la placentacin12.

Estrs oxidativo Hay muchas sustancias y mediadores capaces de generar radicales libres de oxgeno y otras sustancias capaces de daar al endotelio. En la preeclampsia hay una fuerte interaccin entre agentes oxidantes aunada a deficiencia de alguno de los mecanismos encargados de hacer frente a este estrs. Hay alteraciones en enzimas como la superxido dismutasa, oxido ntrico sintetasa homicistena, aletaciones que condicionan hiperomocisteinemia (mutacin en 5, 10metilentetahidrofolato reducatasa, cistation -sintasa etc.,), epxido hidroxilasa, etc. La homocisteina elevada causa generacin excesiva de perxido de hidrgeno, inhibe la detoxificacin mediada por xido ntrico, mantiene la actividad del factor V, incrementa la activacin de protrombina e inhibe la expresin de trombomodulina12. Todo esto, aunado a anomalas en la expresin del Factor V de Leiden y el dao endotelial son factores protrombticos que acentan el dao tisular. Adems, la dislipidemia marcada durante la preeclampsia debido tambin a alteraciones genticas, a la disminucin de la capacidad de la albmina para prevenir la toxicidad por cidos grados libres y copar radicales libres; aunado a dao tisular llevan a la acumulacin de LDL en el subendotelio.

Gentica

Hay descritas mltiples alteraciones genticas que se han tratado de ligar a la presencia de preeclampsia, estn involucradas al menos hasta 26 genes diferentes, pero la gran mayora de los datos obtenidos hasta el momento no son concluyentes. Estn involucrados tanto genes maternos como fetales (paternos)1, 3,
7, 8, 13, 15

. Los genes que participan en la preeclampsia pueden ser agrupados de

acuerdo al papel que juegan en la etiologa de la preeclampsia de acuerdo a las hiptesis mencionadas; se pueden clasificar en aquellos que regulan la placentacin, reguladores de la presin arterial, genes involucrados en la isquemia placentaria y genes que intervienen en el dao/remodelacin del endotelio vascular. Las ms importantes alteraciones y mejor definidas son las mutaciones en el factor V de Leiden, en la metilentetrahidrofolato reductasa, genes de la angiotensina (alelo T235) y mutaciones relacionadas con el TNF1, 3, 12. Una revisin amplia y completa sobre todos los genes investigados la ofrecen Wilson y cols. 3. El modelo ms sencillo de herencia que explica mejor la frecuencia de la preeclampsia en poblaciones de bajo riesgo (3-6%) es la presencia de homocigozidad entre la madre y el feto para un mismo gen recesivo8, 12. Tambin es muy probable la teora de impronta genmica como la explicacin sobe el modo de herencia de la preeclampsia8. Adems, se ha demostrado que mutaciones especficas en el factor V a de Leiden y de la cadena larga de la enzima 3-hidroxiacil-coenzima A (LCHAD, deficiencia de) se asocian con riesgo elevado de sndrome de HELLP3, 7.

Otros aspectos etiopatognicos o El aumento de la resistencia vascular perifrica y elevacin de la presin arterial pueden deberse a un desequilibrio en la sntesis de estas prostaglandinas de accin contrapuesta. En la preeclampsia hay cada de los metabolitos urinarios de la PGI2 con aumento de la excrecin urinaria de metabolitos del tromboxano. o Con el inicio de la preeclampsia desaparecen la insensibilidad a la angiotensina y la noradrenalina durante el embarazo. Tambin se ha demostrado una menor

sntesis de PGI2 que precede la aparicin de hipertensin y coincide con el aumento de sensibilidad a la angiotensina II. La menor sntesis de PGI 2 podra provocar cada en la produccin de renina y aldosterona. o En el embarazo hay compresin de la vena cava inferior con reduccin del volumen minuto cardiaco durante el decbito dorsal, la consiguiente caa del flujo sanguneo renal aumenta la secrecin de renina y sirve como prueba endgena de sensibilidad a la angiotensina. o La preeclampsia se asocia a depsitos de fibrina en el rin y el hgado, la trombocitopenia con anemia hemoltica microangioptica y, en la preeclampsia fulminante, con coagulopata por consumo, la coagulacin intravascular diseminada desempea un papel importante en esta entidad. Estas alteraciones estn determinadas por la disfuncin celular endotelial7. Una disminucin en la sntesis de PGI2 en las clulas endoteliales sin reduccin concomitante de la sntesis de tromboxano en las plaquetas podra predisponer a la agregacin plaquetaria generalizada y a la coagulacin intravascular. o Las mujeres con anticuerpos antifosfolpidos tienen inhibicin de la sntesis de PGI2 y alteraciones vasculares de la placenta y arterias espirales, por lo que presentan abortos y preeclampsia. o El aumento de presin arterial provoca vasoconstriccin en todos los lechos vasculares 3. Anatoma patolgica4, 7, 19 Rin: o o o Lesiones glomerulares difusas que consisten en: Tumefaccin de clulas endoteliales glomerulares y depsito de fibrina

en las clulas endoteliales (fibrosis focal glomerular). Endoteliosis capilar glomerular Trombos de fibrina en glomrulos y capilares de la corteza renal

Hgado:

Hematomas subcapsulares y hemorragias intraparenquimatosas reas parcelares de necrosis con depsitos de fibrina Las anormalidades de la funcin heptica se manifiestan por elevaciones de

lactato deshidrogenasa y transaminasa glutamico oxalactica. 20% de la mortalidad materna es debido a complicaciones hepticas

Placenta: Necrosis e infiltracin de vasos espirales Aterosis aguda: en paredes de vasos uterinos hay intensa necrosis fibrinoide

con depsito intramural de lpidos Depsitos de fibrina Isquemia vellositaria: nudos sincitiales prominentes, engrosamiento de

membrana basal trofoblstica e hipovascularizacin vellositaria Hematomas retroplacentarios

Sistema nervioso central: Hemorragia cerebral (60% muertes por preeclampsia) Edema cerebral poseclampsia, con hemorragias cerebrales, petequias,

necrosis fibrinoide y dao vascular Microinfartos Trombosis venosa Dao similar en adenohipfisis

Corazn: Necrosis miocrdica en bandas

4. Cuadro clnico El inicio suele ser insidioso y no acompaarse de sntomas.

Es ms comn en nulparas jvenes o multparas mayores. Tiene prevalencia familiar y afecta ms a quienes tienen hipertensin previa. Son frecuentes la cefalea, alteraciones visuales y dolor epigstrico. Hay aumento rpido de peso con edema de cara y manos, elevacin de la tensin arterial y proteinuria, comienzan despus de la semana 32 de gestacin, pero puede aparecer antes, sobre todo en mujeres con nefropata o hipertensin preexistentes.

Cuando la preeclampsia aparece en el primer trimestre es casi patognomnica de mola hidatiforme4. Rara vez la proteinuria precede a la hipertensin. En la preeclampsia la proteinuria puede variar de niveles mnimos (500 mg/da) a niveles en rango nefrtico.

La hipertensin diastlica es notoria. En el examen del fondo de ojo hay estrechamiento arteriolar segmentario con aspecto hmedo brillante, indicador de edema de retina. El edema de pulmn es una complicacin comn de la preeclampsia, causado generalmente por insuficiencia ventricular izquierda. La trombocitopenia puede ser marcada, ocurre en 5.4-10.9% de los embarazos20 y sugiere prpura trombocitopnica idioptica y si se acompaa de signos neurolgicos, recuerda la prpura trombocitopnica trombtica.

El dolor abdominal es frecuente, puede ser incluso de origen pancretico, y si la amilasa est aumentada es posible llegar al diagnstico de pancreatitis aguda. La excrecin de cido rico es disminuida predominantemente debido a el aumento de la reabsorcin tubular y decremento en su depuracin renal; resultando en elevacin de sus niveles sricos. El cido rico sanguneo se correlaciona bien con la severidad de la enfermedad. En mujeres con embarazo normal sus niveles son 3.8 mg/dL, mientras que en la preeclampsia va de 6.79.0 mg/dL7.

El sndrome de HELLP consiste en preeclampsia severa con hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y plaquetopenia. Puede haber ictericia severa. Aparece en 4-10% de las casos de preeclampsia17. El frotis sanguneo muestra esquistocitos y eritrocitos espinosos, LDH mayor a 600 U/L, bilirrubinas >1.2 mg/ dL y AST mayor a 70 U/L y cuenta de plaquetas menor a 100 000 clulas por mm3.

5. Diagnstico Cuadro clnico compatible, medida de TA y exmenes de laboratorio con biometra hemtica completa, qumica sangunea incluyendo cido rico; perfil de lpidos, pruebas de funcin heptica, bilirrubinas sricas, creatinina srica, depuracin de creatinina en 24 horas, LDH, fibringeno, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina activada2, 7. En gabinete: radiografa de trax en PA. Un aumento de la presin arterial de ms de 30 mmHg o 15 mmHg de diastlica en las ltimas etapas del embarazo, respecto a valores previos, es significativo, la aparicin de proteinuria indica preeclampsia.

6. Diagnstico diferencial Hipertensin gestacional o inducida por el embarazo: es la hipertensin nueva con presin arterial >140/90 mmHg que aparece en etapas avanzadas del embarazo (>20 semanas) en dos tomas, pero sin estar asociada a signos de preeclampsia (en especial sin proteinuria)1, 15. En general son multparas, obesas, antecedente familiar de hipertensin y al final muchas terminan con hipertensin arterial esencial4. Hipertensin crnica: aquella que comienza antes del embarazo o aquella hipertensin del embarazo que no present signos de preeclampsia y persiste despus de 12 semanas postparto15. Prpura trombtica trombocitopnica (TTP): debido a la hemlisis y alteraciones neurolgicas se puede confundir o puede coexistir con preeclampsia7. Apoya el

diagnstico de TTP la pentada clsica de fiebre, hemlisis intravascular, falla renal, trombocitopenia y alteraciones neurolgicas20. 7. Clasificacin de la preeclampsia (ver tabla)2, 7, 17 Preeclampsia leve. No hay presencia de disfuncin orgnica. Si no hay proteinuria y la sospecha diagnstica es alta, la ganancia sbita de peso o edema orienta al diagnstico. Preeclampsia severa. Presin arterial sistlica mayor a 160 mm Hg o diastlica mayor a 110 mm Hg ms proteinuria >5 g por da y evidencia de dao a rgano blanco: cefalalgia, alteraciones visuales, confusin, dolor en hipocondrio derecho o hipogastrio, funcin heptica alterada, proteinuria, oliguria, edema pulmonar, anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, oligohidramnios y restriccin de crecimiento uterino. Eclampsia. La define la presencia de convulsiones generalizadas antes, durante y dentro de los 7 das siguientes al parto. La incidencia es de 1 en 2 000-3 000 embarazos. Cuarenta y cuatro por ciento ocurre posparto y 33% dentro de las 48 horas siguientes al parto7. Le preceden intensos dolores de cabeza y cambios visuales.

Tabla 1. Clasificacin de la preeclampsia Preeclampsia leve Preeclampsia severa Presin arterial sistlica Presin arterial diastlica Proteinuria Cefalalgia Anomalas visuales Dolor abdominal alto Oliguria <150 mm Hg <100 mm Hg >300 mg /24 h No No No No >160 mm Hg >110 mm Hg > 5 g en 24 g Si Si Si <500 mL en 24 h

Convulsiones Creatinina srica

No Normal o ligeramente elevada <1 mg/dL

Si (Eclampsia) > 1 g/ mL

Aspartato aminotransferasa (AST) Bilirrubina

Normal o ligeramente elevada <70 U/L

>70 U/L

Normal o ligeramente elevada < 1.2 >1.2 mg/dL g/dL

cido rico

Normal o ligeramente elevada < 6 mg/dL

>8 mg/dL

Lactato deshidrogenasa (LDH) Cuenta plaquetaria

Normal o ligeramente elevada < 600 U/L Normal o ligeramente elevada > 100, 000/mm3

> 600 U/L <100, 000 / mm3

Edema pulmonar Restriccin de crecimiento fetal Oligohidramnios

No No

Si Si

No

Si

8. Tratamiento Si la preeclampsia es leve (TA <140/90, proteinuria <500 mg/da, funcin renal normal, cido rico srico <4.5 mg/dL, recuento plaquetario normal y sin evidencia de HELLP) el reposo en cama y la vigilancia suelen ser tratamiento suficiente. Dieta y cambio de estilo de vida. Cualquier signo de agravamiento ser indicacin de terapia antihipertensiva y considerar el parto, en especial si la gesta es mayor a 32 semanas4, 7, 17. El parto es el tratamiento definitivo. Se debe reducir la TA a menos de 140/90 antes del parto17, 18. Las convulsiones (eclampsia) o el sndrome de HELLP son indicaciones absolutas de parto.

El crecimiento fetal debe monitorizarse por ultrasonografa cada 3-4 semanas. Si se diagnostica o sospecha retraso de crecimiento, la velocimetra Doppler de las arterias umbilicales auxilia en el manejo7.

La medicacin antihipertensiva se hace slo cuando la presin arterial est lo suficientemente elevada para poner en peligro a la madre. Mujeres que han recibido terapia antihipertensiva han demostrado un descenso en la incidencia de EVC y complicaciones cardiovasculares. La meta de la terapia antihipertensiva es reducir la presin arterial materna sin comprometer la perfusin tero placentaria. Por cada 10 mmHg de reduccin en la presin arterial se reduce el crecimiento fetal en aproximadamente 145 g17.

La actitud teraputica actual es conservadora, slo se indica la terapia antihipertensiva cuando hay evidencia de dao a rgano blanco o cuando es indispensable realizar el parto, donde se sigue el protocolo indicado un poco ms adelante.17, 18.

Cuando la mujer padece de hipertensin crnica, la medicacin antihipertensiva puede ser suspendida durante el embarazo hasta que se noten aumentos de la presin arterial que requieran reiniciar su tratamiento (comunmente en la semana 18)7, aunque en cualquier momento pueden hacerlo. Si se decide continuar durante el embarazo con el tratamiento antihipertensivo, se puede realizar con -metildopa7, 15 0,5 a 2 g en 24 h en 2-3 tomas. Si el control no es adecuado, un segundo frmaco puede ser aadido (nifedipina o hidralazina). El labetalol tambin puede usarse como medicacin nica de primera lnea 7.

En resumen, un embarazo menor de 32 semanas se deber tratar conservadoramente, si es mayor de 32 semanas se inducir el parto.

Tratamiento farmacolgico Experimentales: 1. La aspirina a dosis bajas inhibe la sntesis plaquetaria de troboxano ms que la sntesis de PGI2 4. Estas dosis resultan en altas concentraciones en el sistema

porta afectando la activacin plaquetaria; sin embargo, las relativamente bajas concentraciones perifricas tienen reducido efecto en el endotelio vascular. Dosis altas podran ser benficas al inhibir la actividad sintasa placentaria y, en consecuencia, reducir la peroxidacin placentaria de lpidos1. 2. Los suplementos de calcio (2g / da) reducen la TA e incidencia de hipertensin en el embarazo, en las embarazadas disminuye la capacidad de respuesta a la angiotensina II, lo que sugiere un aumento en la sntesis de PGI 2 4. Podran ser benficos en comunidades con dieta baja en calcio1, 7. 3. Sobre la heparina no se ha establecido su utilidad. 4. Antioxidantes: de acuerdo a la hiptesis etiopatognica de estrs oxidativo se ha intentado dar antioxidantes como profilaxis, pero no se ha mostrado evidencia de su utilidad, aunque ya existen estudios hechos en mujeres con alto riesgo para preeclampsia que han mostrado disminucin de la incidencia de preeclampsia en el grupo tratado15, pero los estudios son pequeos y aislados.

Antihipertensivos El tratamiento previene el edema de pulmn, edema cerebral y la hemorragia cerebral. Los nicos frmacos absolutamente contraindicados en el embarazo son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Los diurticos han mostrado seguridad al usarse durante el embarazo21, pero en caso de preeclampisa su uso no es aceptado, excepto la furosemida en casos de insuficiencia cardiaca7. Los IECA y bloqueadores de receptores de angiotensina provocan oligohidramnios, estenosis de la arteria renal fetal, muerte fetal, disgenesia tubular renal, anuria e hipoplasia craneal y pulmonar. Todos los antihipertensivos corresponden a una clasificacin C de riesgo en embarazo (segn la FDA, clasificacin C: Los estudios de reproduccin en animales demostraron efectos adversos en el feto pero no se han efectuado

estudios bien controlados en mujeres grvidas. Sin embargo el beneficio que puede aportar la droga puede justificar el riesgo potencial). Las medicaciones preferidas debido a su seguridad son la -metildopa, los beta bloqueadores y vasodilatadores (hidralazina)22.

Tabla 2. Antihipertensivos usados durante el embarazo Medicamento Dosis usual para uso no agudo Metildopa 250-1500 mg dos veces al da, mximo 3 g/da Hipotensin postural, mareos, lipotimia, retencin de lquidos Hidralazina 10, 20, 50, 100 mg Cefalalgia, Comunmente usado para control a corto plazo Potencia ligera. Uso comn Efectos adversos Comentarios

tres o cuatro veces palpitaciones, al da, mximo 400 lupus inducido por mg/da Labetalol frmacos

100, 200 o 300 mg, Cefalalgia, bloqueo No usar en asma o mximo 2 400 mg/da cardiaco, boca seca, temblor insuficiencia cardiaca congestiva. Usar con precaucin en diabetes

Nifedipina

Slo usar nifedipina de larga accin. 30-60 mg como inicio, luego 30, 60, 90 mg. Mximo 120 mg/da

Cefalalgia, fatiga, mareo, edema perifrico, constipacin

Gran efecto para disminuir una presin arterial muy alta

Felodipina

5-10 mg/da mximo 10 mg dos veces al da

Igual que nifedipina Efecto selectivo sobre msculo liso vascular Hipocalemia, hiponatremia, hiperuricemia, retraso de crecimiento intrauterino Alteraciones electrolticas

Tiazida

12.5 mg incrementarlo 25 mg diario

Furosemida

20-40 mg/da mximo 160 mg dos veces al da

Igual que tiazidas

Igual que tiazidas

Fuente: Barrilleaux PS, Martin JN. Hypertensin Therapy During Pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2002; 45 (1): 25. (Modificado)

Tabla 3. Estrategias para el control de hipertensin crnica en el embarazo/postparto Rgimen Anteparto I II III IV Postparto I II Hidralazina Nifedipina XL/felodipina III IECA Bloqueador de canales de calcio Beta-bloqueador Nifedipina XL/felodipina Labetalol Labetalol Diurtico Metildopa Felodipina Felodipina Hidralazina labetalol Diurtico labetalol Labetalol Hidralazina Labetalol Hidralazina Diurtico Terapia primaria Frmaco secundario Tercer frmaco

Fuente: Barrilleaux PS, Martin JN. Hypertensin Therapy During Pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2002; 45 (1): 25 Manejo de hipertensin severa aguda en el embarazo21 1. Hidralazina: iniciar con 5-10 mg IV o 10 mg IV. Si la respuesta es limitada repetir cada 20 minutos. Desde que se controle la presin arterial repetir cuando sea necesario (usualmente a las 3 horas). Considerar otro frmaco si no hay respuesta con un total de 20 mg IV o 30 mg IM. 2. Labetalol: iniciar con bolo de 20 mg IV, si la respuesta es subptima 40 mg cada 10 minutos por tres dosis y 80 mg cada 10 minutos por dos dosis, lo que sea necesario (rgimen 20, 40, 40, 40, 80, 80 para 300 mg totales). Puede iniciarse infusin continua 0.5-2 mg/min. Mximo 300 mg. 3. Nifedipina: 10 mg VO y repetir cada 30 minutos si es necesario. La FDA no aprueba la nifedipina de corta accin. 4. Nitroprusiato de sodio: administrar si no se responde a las medidas anteriores, si hay hallazgos clnicos de encefalopata hipertensiva o ambas cosas. Iniciar con 0.25 mg/kg/minuto hasta dosis mxima de 5 mg/kg/min. No usar por ms de 4 horas (envenenamiento fetal).

Manejo de la preeclampsia / eclampsia intraparto 1. Para estabilizar la presin arterial7: Hidralazina 5-10 mg IV cada 10-20 minutes Labetalol 20 mg IV en bolo; 40 mg 10 minutos despus si es necesario;

luego 80 mg cada 10 minutos si es necesario. No exceder 220 mg, no utilizar en insuficiencia cardiaca o asma bronquial. 2. Si es necesario de administra alguno de los siguientes: Nifedipina 10-20 mg cada 6 horas Atenolol 50 mg cada 12 horas Pindol 5 mg cada 12 horas. Tiene ventajas como su propiedad

simpaticomimtica intrnseca que impide aparicin de bradicardia fatal.

Si persiste la tensin arterial mayor a 160 mm Hg sistlica o 105 mm Hg

diastlica se interrumpir el embarazo. 3. Profilaxis o tratamiento de las convulsiones7, 16: Sulfato de magnesio-7 H2O: carga de 4-6 g IV en 20 minutos, luego infusin

constante de 2 g/hora 4 g IV como carga seguido de infusin de 1 g por hora. Ajustar la dosis evaluando el nivel de magnesio en suero, debe estar en 4-6 mEq/L (4.8-9.6 mg/dL). La dosis tambin puede ser ajustada clnicamente al mantener los reflejos tendinosos profundos minimamente reactivos. En el periodo postparto se contina por 24 horas. o Sulfato de magnesio-7 H2O: 10 mg IM, luego 5 mg IM cada 4 horas. El sulfato de magnesio se cree que acta como vasodilatador cerebral,

ya que se cree que el vasoespasmo cerebral causa, por medio de isquemia, las convulsiones. Si esto fuera cierto, agentes vasodilatadores cerebrales especficos deberan ser ms efectivos en revertir el vasoespasmo que el magnesio. Se han hecho ensayos clnicos controlados Belfort y cols16 donde se compara el sulfato de magnesio contra nimodipina, encontrando que el sulfato de magnesio es ms efectivo en prevenir las convulsiones. Los autores concluyen que entonces el mecanismo de accin del magnesio debe ser diferente. Adems, establecen que la presin de perfusin cerebral elevada, ms que la hipoperfusin cerebral, es la causa primaria de dao cerebral. La presin de perfusin cerebral elevada se cree que resulta en barotrauma cerebral y edema vasognico (rara vez citotxico). Entonces concluyen que las convulsiones se deben ms a sobreperfusin (encefalopata hipertensiva) que a isquemia. o El sulfato de magnesio es asociado con riesgo incrementado de

hemorragia postparto y dificultad respiratoria, pero pueden ser mayores los beneficios que estos riesgos16. Fenitona: 1 mg IV como carga en 1 hora, luego 500 mg VO 10 horas

despus Si se falla con lo anterior y las convulsiones continuan: diazepam 5 mg IV 4. Aceleracin de la maduracin pulmonar fetal7:

Betametasona 12.5 mg IM y repetir en 24 horas en fetos de 24-34 semanas

de gestacin. 5. Analgesia y anestesia7, 17: Induccin: Narcticos, bloqueo epidural Parto: se prefiere el bloqueo epidural, bloqueo espinal, anestesia general Precaucin con el bloque epidural por el riesgo de hipotensin. La efedrina

puede ser administrada en caso de hipotensin. Un recuento plaquetario menor a 100 000 clulas/ mm3 es una contraindicacin relativa del bloqueo epidural, pero se ha determinado su seguridad con recuentos tan bajos como 70 000 plaquetas/mm3.(7) La laringoscopa e intubacin traqueal puede causar una respuesta

simptica que puede llevar a una hipertensin extrema, edema cerebral, pulmonar y EVC. El labetalol administrado antes del procedimiento atena esta respuesta. 6. Parto7: Se prefiere la va vaginal Dilatadores cervicales: prostaglandinas, misoprostol. Si la va vaginal no es inminente es 24 horas se indica la cesrea.

7. Otros: Soluciones cristaloides: administrar cuando sea necesario de manera lenta, cautelosa y racional para evitar el edema pulmonar4,7. Otros autores prefieren utilizar coloides18.

Tratamiento postparto Mantener la presin arterial sistlica en menos de 160 mmHg y la diastlica en menos de 110 mmHg, de ser posible sin medicamentos y con medidas generales o, de ser necesario, monoterapia a bajas dosis o terapia combinada, todo lo que sea necesario. El manejo es el de la hipertensin en cualquier persona21.

Tratamiento del sndrome de HELLP -Dexametasona cada 12 horas hasta el momento del parto18, 19.

-Transfusin plaquetaria es recomendada para recuentos plaquetarios menores a 20 000 clulas/ mm3 si el parto es por va vaginal y menos de 50 000 clulas/mm3 si ser por incisin cesrea18. -El tratamiento antihipertensivo se continua aproximadamente 48 horas postparto.

9. Pronstico La preeclampsia causa efectos cardiovasculares en etapas tardas de la vida. 15 La probabilidad de tener otro embarazo complicado con preeclampsia aumenta tras un intervalo amplio entre embarazos y edad materna avanzada. Hay riesgo elevado de padecer diabetes a futuro7. Mujeres que padecieron sndrome de HELLP tienen alto riesgo de 23% de padecer preeclampsia en un embarazo subsecuente y 19% de probabilidad de recurrencia del sndrome de HELLP7. Determinar si existen anticuerpos antifosfolpidos, deficiencia de factor V de Leiden, resistencia a la protena C activada e hiperhomocisteinemia 7.

10. Complicaciones Complicaciones maternas Relativas al parto: hemorragia, abruptio placentae, coagulacin intravascular

diseminada 6%, 11% de riesgo de HELLP, 6% de dficit neurolgico, 7% de riesgo de neumona por aspiracin, 5% de edema pulmonar, 4% de arresto cardiopulmonar, 4% de falla renal y 1% muerte La hemorragia cerebral es la principal causa de muerte materna (60%) 18.

Complicaciones fetales Resultan de abruptio placentae, inadecuada perfusin placentaria o parto pretrmino Muerte Restriccin del crecimiento (el flujo sanguneo uterino disminuye 2 a 3 veces

Si la nutricin fetal se compromete desde etapas tempranas hay microcefalia Parto pretrmino: distrs respiratorio, enfermedad pulmonar crnica, hemorragia intraventricular, parlisis cerebral, sepsis, enterocolitis necrotizante y retraso de crecimiento.

BIBLIOGRAFA
Wilson MI, Goodwin TM, Pan VI, Ingles SA. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet and Gynecol Survey 2003; 58(1):39-66 Pridjian G, Puschett JB. Preeclampisa. Part 1: Clinical and Pathophysiologic Considerations. Obstet and Gynecol Survey 2002; 57 (9): 598-618. Guyton AC, Hall JE. Embarazo y lactancia en: Tratado de fisiologa mdica, 10 ed, Mxico, McGraw-Hill Interamericana 2001: 1135-45