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2.- ESTRS Y ENFERMEDAD: Enfoque psico-neuro-inmunoendocrino


Acadmico Profesor ALFREDO JCOME ROCA Miembro de Nmero Academia Nacional de Medicina de Colombia

Fig. 4.2.1.- Profesor Alfredo Jcome Roca. En: Contra cartula de su obra Historia de los Medicamentos.

En 1936, Hans Selye descubri que las ratas sometidas a ejercicio extenuante presentaban elevaciones del ACTH, de la epinefrina (E) y norepinefrina (NE), que adems presentaban atrofia del sistema linftico y desarrollaban lceras gstricas superficiales. Gracias a estos experimentos, postul la teora del estrs o Sndrome General de Adaptacin (SGA), el que defini como la respuesta no especfica del organismo a cualquier demanda exterior, cuyo ejemplo es la conducta de lucha o huda1. El individuo debe adaptarse a situaciones estresantes fsicas (como quemaduras, infecciones, cirugas, hemorragia, traumas, parto) o relacionadas con el entorno (psicosociales, tragedias naturales, accidentes). Consider que el SGA tiene tres etapas: 1) Alarma, en la que las hormonas son segregadas para restaurar la homeostasis, para luchar o huir. 2) Resistencia, con adaptacin sostenida y ptima. 3) Fase de Agotamiento, por persistencia del factor estresante, en el que la falla en la adaptacin lleva a diversas enfermedades y a la muerte1 (Fig.1). Durante aos, la teora fue considerada atractiva, pero mirada con escepticismo. An en pocas de Selye, se le dio mucho manejo meditico, lo que hace que en la actualidad cualquier persona est familiarizada con el trmino. Entre tanto, gran cantidad de informacin se ha venido obteniendo de la intensa investigacin realizada acerca del fenmeno, que hoy en da tiene importancia para todas las especialidades mdicas, para salubristas, socilogos y polticos.

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Los campos principalmente involucrados en el sistema del estrs son: el hormonal, el neuro-psiquitrico y el inmunolgico, lo que es motivo de esta breve revisin. La interaccin entre inmunidad, hormonas y manifestaciones psiquitricas es compleja, y est en proceso de aclararse. Denominada psiconeuroinmuno-endocrinologa2, es una disciplina que aglutina investigadores de numerosas especialidades mdicas y bsicas. El cerebro y la periferia se retro-alimentan va sistema neuro-vegetativo y sistemas endocrino e inmune, que a su vez interactan entre s. Desde hace bastante tiempo sabemos que algunas endocrinopatas tienen relacin con enfermedades psiquitricas y autoinmunes. Entre estas encontramos a la enfermedad - y sndrome - de Cushing (Harvey Cuching), al sndrome psiquitrico inducido por esteroides, manifestaciones psiquitricas de los esteroides anablicos, la depresin observada con la administracin de agonistas de la GnRH, la enfermedad de Addison (Thomas Addison), el hipo y el hipertiroidismo, o la depresin asociada a trastornos de las hormonas gonadales3. Tambin sabemos que las enfermedades autoinmunes se interrelacionan con alteraciones hormonales y psiquitricas, que la depresin y otros cuadros, se asocian con enfermedades autoinmunes y endocrinas; y que los sistemas reguladores neural, endocrino e inmune interactan entre s.

Fig. 4.2.2.- Hans Selye durante su visita a Colombia a finales de la dcada de los cincuenta, en compaa de los endocrinlogos colombianos Efram Otero Ruz y Hernn Mendoza Hoyos.

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Pareciera que los genes que se involucran en los procesos de adaptacin y supervivencia fueran los adecuados para el hombre primitivo, mas no para el moderno, donde daran lugar a enfermedades del desarrollo como la obesidad y la hipertensin, entre otras (Tabla 1). El sistema psiconeuroinmunoendocrino tiene estratos anatmicos y fisiolgicos que forman subsistemas neurolgicos, endocrinos e inmunitarios (Tabla 2). Entre los trastornos psiquitricos relacionados con una alteracin del eje lmbicohipotlamo-hipfisis-suprarrenales que llamaremos el eje HPA -, est la depresin mayor (la enfermedad ms estudiada), adems del sndrome de estrs post-traumtico, los ataques de pnico, la fibromialgia y el sndrome de fatiga crnica. La atrofia del hipocampo se observa en personas con estrs crnico severo (como en los sobrevivientes del holocausto), la que tambin se ha informado en los pacientes con estrs post-traumtico, esquizofrenia, depresin severa y enfermedad de Cushing, en la que existen altos niveles de cortisol en sangre. Tabla 1.

Respuesta a amenaza de supervivencia: combatir, minimizar, prevenir Combatir desnutricin

Ventaja selectiva: conservar, evitar, potenciar Conservar energa

Estrs crnico biopsicosocial y enfermedades modernas Obesidad

Combatir deshidratacin
Combatir enfermedades infecciosas Anticipar enemigos

Conservar lquidos y electrolitos


Potenciar reaccin inmune Estmulo /Temor

Hipertensin
Autoinmunidad/ alergia Ansiedad/ insomnio

Minimizar exposicin al peligro


Prevenir lesiones tisulares

Evitar el peligro
Conservar reserva e integridad tisulares

Depresin
Fibromialgia, fatiga crnica

Por supuesto que en las personas estresadas hay mayor presencia de enfermedades reumatolgicas como la artritis reumatoidea, mientras que otras colagenosis como el lupus eritematoso sistmico o la esclerodermia, se asocian con frecuencia a depresin. Esta ltima manifestacin afectiva est tambin relacionada con enfermedades endocrinas autoinmunes, particularmente el hipotiroidismo sub-clnico asociado con la tiroiditis crnica de Hashimoto (Hakuro Hashimoto), la depresin (y tiroiditis) post-parto, la enfermedad de Graves (Robert James Graves), la de Addison y el sndrome de Cushing, en donde el factor ms importante es el hipercortisolismo. Hay que anotar como ya lo haba esbozado Selye - que el estrs crnico genera enfermedades de gran morbi-mortalidad como el sndrome metablico, la hipertensin arterial, diversos tipos de cncer que se encuentran

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influenciados por el estrs y depresin, el suicidio, enfermedades autoinmunes y cardiovasculares diversas. Varias hormonas - particularmente neuropptidos -, monoaminas que actan como neurotransmisores u hormonas, y citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, se encuentran involucradas en el proceso4.

Tabla 2. SUBSISTEMAS PSICONEUROINMUNOENDOCRINOS: ESTRATOS ANATMICOS Y FISIOLGICOS Subsistema neuropsicolgico Sistema lmbico (cerebro emocional, que conecta al individuo con sus etapas evolutivas ms ancestrales). Est consitudo por el hipocampo (que transforma, a largo plazo, la memoria de corto plazo), la amgdala (responsable de la agresin), el septum (centro del orgasmo), la comisura anterior y el ncleo accumbens (recompensa, adiciones). Circuito paralmbico: ciertas reas de la corteza, y el cerebelo (se encarga de las relaciones con los congneres). Pineal: sincroniza los ritmos circadianos (conexin con el ambiente, anticipacin de cambios). Las sinapsis interneuronales trabajan con neurotransmisores. Subsistema endocrino e inmune Neuro-reguladores: neuropptidos hipotalmicos y perifricos, que incluye a las entero-hormonas), citoquinas. Linfocitos: actan en ocasiones como verdaderas hipfisis circulantes, pues segregan neuropptidos y hormonas hipotalmicas, aunque su autorregulacin difiere un poco de la tradicional; tienen receptores para mltiples hormonas. Aunque las citoquinas podran ser consideradas hormonas en sentido amplio, son segregadas a nivel paracrino local (no viajan por la sangre), actan de manera casi inmediata y sus niveles slo son importantes durante estados inflamatorios, cuando pueden aumentar hasta mil veces. Interactan con el sistema nervioso central y - a travs de l - con algunas hormonas.

Es usual que el adulto con estrs y depresin tenga antecedentes traumticos en la niez. Entre ellos podemos anotar la violencia intrafamiliar, el abuso fsico y sexual, las carencias afectivas y nutricionales, la separacin de los padres, la falta de educacin y de

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oportunidades, el embarazo adolescente, el inicio sexual y toxicomanas tempranas, lo que lleva a un crculo vicioso en la descendencia del adulto con estrs5,6. Considerando que el trmino estrs es demasiado popular, y que la homeostasis debe dejarse para los parmetros bioqumicos cuya alteracin puede rpidamente terminar con la vida (pH, pO2, glicemia, etc.), McEwen (Bruce McEwen) postul el nuevo trmino de alostasis, que es el mantenimiento de la estabilidad gracias a la adaptacin a cambios esperados o inesperados. Los organismos vivos tienen rutinas para conseguir y trasportar alimentos, aparearse, migrar, cambiar plumas, hibernar. La organizacin social trae ventajas para el suministro de servicios bsicos y solidarios, pero trae desventajas como la jerarquizacin, competencia y subordinacin, situaciones en las que sobrevive el ms fuerte. Cuando la demanda estresante, externa o interna (Tabla 3) es superior a la capacidad de respuesta, se presenta la sobrecarga alosttica, que se asocia con fenmenos y enfermedades como la depresin y otras manifestaciones psiquitricas, el depsito abdominal de grasa (favorecido por hipercortisolismo); esto lleva a hiperinsulinismo, sndrome de ovarios poliqusticos, enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensin, exacerbacin de asma bronquial, uso de sustancias adictivas (cigarrillo, alcohol, narcticos), lcera pptica, enfermedades autoinmunes, amenorrea hipotalmica, etc.7. La sobrecarga alosttica puede sobrevenir por mecanismos como: 1) activacin frecuente de los sistemas alostticos 2) Falla en desactivar la actividad alosttica despus del estrs 3) Respuesta inadecuada de los sistemas alostticos, que lleva a una actividad aumentada de otros sistemas alostticos normalmente contrarregulados despus del estrs. Tabla 3. Clasificacin de agentes estresantes Psico-sociales (retos mentales, laborales, separacin, muerte) Inmunolgicos (infecciones, citoquinas, endotoxinas) Metablicos (hipoglicemia, acidosis) Fsicos (fro, calor, radiacin, ciruga, vibracin, polucin) Cardiovasculares (ejercicio, ortostatismo, hipotensin, hemorragia)

1. 2. 3. 4. 5.

La percepcin amenazante que inicia la respuesta del estrs se realiza en la amgdala y en la circunvolucin del cngulo, con su modulacin cognitiva la corteza8. El estrs agudo conduce al individuo a un estado de adaptacin. En la depresin, hay sobrecarga alosttica por un estrs repetido. Se produce un trastorno crnico del eje HPA que implica al hipotlamo (hipersecrecin de CRH) y al sistema lmbico (insuficiencia en receptores de glucocorticoides, con hiper-expresin del CRH). La hiperproduccin de ACTH genera aumento del tamao de las suprarrenales y de la adeno-hipfisis, y disminucin del volumen del Hipocampo por falta del mencionado Factor Neurotrfico derivado del Cerebro, generado por CREB9. En la depresin melanclica existe un sistema hiperactivo de CRH central, lo que estimula el eje HPA. La depresin atpica tiene CRH y eje HPA hipoactivos, pero en el estrs post-traumtico se observa un sistema CRH central hiperactivo, con hipoactividad del eje HPA.

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Fig. 4.2.3.- Relaciones entre los sistemas nervioso, suprarrenal e inmunolgico.

La hormona liberadora de ACTH - conocida como CRH - (Figura 3) pertenece a un grupo de hormonas y proviene de una familia gentica del mismo nombre que incluye - adems de la CRH - a la urotensina I (Ucn 1 en mamferos), urocortinas (Ucn) 2 y 3 y sauvagina. Los receptores CRF-1 despiertan una respuesta de estrs. Sus antagonistas sintticos son drogas antidepresivas potenciales. Las Ucn 2 y 3 (estimulantes del CRF-2) tienen accin antidepresiva, pues acortan el perodo de inmovilidad, y aumentan la conducta de trepar y nadar en ratones; alivian la respuesta al estrs y median la accin ansioltica. La Ucn1 interacta de manera dual con los dos receptores CRF y no tiene accin antidepresiva en roedores10-14. La CRH acta sobre la proopiomelanocortina (POMC) hipofisiaria, y de su clivaje resultan varias hormonas como la ACTH, MSH, lipotropinas y endorfinas (Fig.3). El hipercortisolismo y la produccin de CQ pro-inflamatorias causa - como ya habamos anotado - cambios neurodegenerativos del hipocampo, corteza pre-frontal y amgdala, favoreciendo la aparicin de demencia9. El hipocampo es particularmente susceptible a cambios atrficos (en esquizofrenia, depresin mayor, enfermedad de Cushing), ya que es rico en receptores para glucocorticoide. En enfermedades asociadas con cambios en la actividad del sistema del estrs (a travs del balance Th1/Th2 o una mayor actividad de inmunidad innata) se pueden suprimir o potenciar el comienzo y evolucin de dichas enfermedades autoinmunes, alrgicas, neoplsicas y post-parto. En ciertas respuestas locales y bajo algunas condiciones, la CRH perifrica acta como una CQ y favorece la inflamacin al lograr la translocacin de linfocitos, monocitos y clulas asesinas a rganos en la periferia, para contrarrestar la agresin. Esto se logra por la activacin neural del eje perifrico CRH-mastocitos- sustancia P- histamina15-17.

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Fig. 4.2.4.- POMC y pptidos derivados. Esta gran molcula se produce no slo en la adeno-hipfisis, sino en muchos otros tejidos como la placenta y el aparato digestivo.

La prevalencia de hipotiroidismo es mayor en depresin resistente al tratamiento que en otros deprimidos, y tambin en la depresin aguda; si se suspende el tratamiento de suplencia, hay ms propensin a tener recidivas, incluso con sntomas depresivos ms graves. En bipolares, el hipotiroidismo se asocia con cambios rpidos de fase y escasa respuesta al tratamiento. Un episodio depresivo puede desencadenarse por una disfuncin tiroidea, que modifica la evolucin y la respuesta teraputica de la depresin mayor; es conveniente determinar la TSH en mujeres menopusicas. La suplencia tiroidea puede ayudar a corregir los sntomas depresivos en refractarios o BP; hay mayor presencia de anticuerpos anti-tiroideos en deprimidos que en la poblacin general. El litio causa hipotiroidismo; el hipotiroidismo puede causar recurrencias en bipolares que reciben litio. Hay hipo-respuesta de TSH en la prueba de TRH en deprimidos agudos, y cierta correlacin con suicidio; dicho bloqueo podra ser un mecanismo compensatorio. La T3 y T4 actuaran modulando el nmero de receptores adrenrgicos post-sinpticos y la concentracin de 5-HT cerebral. Las hormonas tiroideas modulan la inmunidad mediada por las clulas T, la que se encuentra negativamente afectada por el estrs crnico, que favorece el crecimiento tumoral18-26. Los efectos del tratamiento de la disfuncin tiroidea sobre el sistema del estrs fueron valorados en un estudio colombiano27. Tanto en hipotiroidismo como en Enfermedad de Graves hay disfuncin del eje HPA, con hper respuesta de ACTH a CRH; en hipotiroidismo, el ACTH basal es bajo y la CRH estara disminuida, con sensibilizacin de los receptores hipofisiarios de CRH. Por otro lado, en hipertiroidismo hay una cierta hiperactividad del eje HPA, con mayor reserva hipofisiaria de ACTH. Los tratamientos tiroideos mejoran la disfuncin del eje HPA. Los ejes hipotlamo-gonadal (LH-RH, gonadotrofinas) y timo-linfoide tienen mecanismos de comunicacin similares; la gonado-relina (LH-RH) modula la funcin

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inmune directamente (por efectos locales) o indirectamente (por Eje HPG). Las manipulaciones neonatales del eje influyen a largo plazo en desarrollo de linfocitos B y T; la activacin del sistema inmune en la primera semana favorece depresin femenina en vida adulta. En la tabla 4 vemos la ocurrencia de estados depresivos en la mujer3,28. Tabla 4. Depresin y sexo femenino La mujer sufre el doble de DM que el hombre y sus sntomas son ms marcados, pero en este hay ms suicidios. El matrimonio se asocia con ms enfermedad mental en mujeres pero es psicoprotector en el hombre. Su vulnerabilidad depende de ausencia de confidente, nios pequeos en casa, estrato bajo, no trabajar fuera de casa y prdida temprana de la madre. Los cambios sbitos hormonales de estrgenos/progesterona se asocian con depresin. Tal es el caso de la disforia pre-menstrual y la DM en menopausia. En depresin y tiroiditis post-parto juega un papel la CRH (Placenta la produce 100 veces ms que Hipotlamo).

El cortisol permite adaptarse al estmulo estresante, modificando la intensidad de transmisin de las sinapsis excitadoras (>80%), aumenta la plasticidad de las sinapsis y mejora su eficacia adaptativa. Su hipersecrecin durable (por estrs prolongado o reiterado) reduce la plasticidad de las sinapsis, favoreciendo la aparicin de enfermedades (depresin mayor, grasa abdominal, hiperinsulinismo, diabetes, HTA, hiperlipidemia, sndrome metablico, trastornos autoinmunes tipo AR, amenorrea hipotalmica, etc.) y acelera el envejecimiento. A diferencia del hipocampo, la interaccin del cortisol con la amgdala genera estimulacin de CRH. El cortisol interacta con dos tipos de receptores; el receptor GC1 es protegido por la enzima dehidrogenasa 11-beta-hidroxi-esteroide, que convierte al cortisol activo en la inactiva cortisona. Los pacientes con enfermedad psiquitrica severa y de larga duracin tienen exhausto el sistema HPA; en 35 pacientes que intentaron suicidarse, el cortisol salivar estuvo bajo en las noches, en las mujeres, estuvo bajo en la maana y al medioda, al igual que la CRH en LCR y el cortisol libre urinario; se sugiere estudiar el cortisol salivar en suicidas potenciales29. La accin e interrelacin de los pptidos neuro-hipofisiarios han sido muy estudiadas. Por ejemplo, la arginina-vasopresina u hormona antidiurtica (AVP) y la oxitocina (OT) son hormonas ago-antagnicas (fenmeno Ying-Yang), que neuromodulan el estrs. La AVP estimula ACTH, en sinergia con CRH; igual que esta, la AVP juega papel en depresin mayor y tiene receptores en el sistema nervioso central. Regula el termostato, comunicacin social, papel epilepsia. La AVP y la OT actan en el sistema nervioso central, hipfisis y periferia; la OT bloquea ACTH, por antagonismo con CRH, tiene efecto ansioltico y antidepresivo; es la hormona de la confianza, puede liberarse con hipnosis, tambin regula la comunicacin

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social, conducta sexual, y el cortejo de la pareja. Al igual que AVP, modula aprendizaje y memoria, reconocimiento social, conducta premiada. Ambas hormonas, OT y AVP actan en el sistema nervioso central a travs de 5-HT, NE y DA30. En cuanto a los pptidos opiceos, la beta-endorfina procede de la beta-lipotropina, originada en la pro-opio-melanocortina o POMC (Fig.3). Los pptidos opiceos tienen efecto inhibidor sobre el HPA, tal vez por accin sobre AVP, la neurotransmisin GABA-rgica (estimulada por benzodiacepinas) inhibe el eje HPA; el sistema endocanabinoide favorece la regulacin ultra-corta de la CRH y aumenta el apetito. Los efectos disfricos del estrs estn mediados por la estimulacin del CRF2 por CRH y Uc3- que libera dinorfina; sta activa el receptor opioide kappa (KOR) de hipocampo, amgdala, ncleo acumbens y raf dorsal31. La hiperactividad del sistema HPA, en pacientes con depresin mayor, correlacion con el gen del receptor adrenrgico alfa 2 en hombres y con el gen del receptor adrenrgico beta 2 en mujeres. Cuando mejoraron los sntomas con el tratamiento antidepresivo, la prueba de DEX/CRH continu alterada; estos pacientes tienen altas posibilidades de co-morbilidad entre DM y trastornos cardiovasculares. Otro sistema involucrado en la respuesta del estrs es el adrenrgico, que acta concomitantemente con el eje HPA. La hiperactividad del sistema HPA, en pacientes con DM, correlaciona con el gen del receptor adrenrgico alfa 2 en hombres y con el gen del receptor adrenrgico beta 2 en mujeres. Hay altas posibilidades de co-morbilidad entre DM y enfermedades cardiovasculares. El estrs biopsicosocial afecta el desempeo laboral (ms permisos por enfermedad, ms sndrome de burn-out) y tiene como marcadores a la MCP-1 (protena quemotctica del monocito), EGF (factor de crecimiento epidrmico) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). El ejercicio fsico ofrece ms beneficios con menores riesgos. El ejercicio moderado es
bueno: protege de riesgo cardiovascular, aumenta endorfinas, PRL, HGH, IL6, longevidad, previene la diabetes. Pero el sobre entrenamiento es malo: empiezan a aparecer riesgos (aumento de estrs oxidativo y radicales libres, peor si se practica en zonas con mucho ozono y si se tienen malos hbitos de vida). Existe en las mujeres la Disfuncin reproductiva femenina relacionada con el ejercicio, en la que hay inhibicin de funcin gonadal por aumento de CQ y GC, estmulo neuronal CRH (amenorrea, infertilidad, bulimarexia, osteoporosis, coronariopata).

Entre las pruebas dinmicas neuro-endocrinas utilizadas en psiquiatra podemos enumerar la DEX/CRH, estmulo con TRH, con Gn-RH, de hormona del crecimiento con desipramina - que examina el funcionamiento del adreno-receptor alfa 2 - la prueba de buspirona/prolactina - que examina el funcionamiento del receptor 5-HT y la prueba de tolerancia a la insulina. Una prueba alterada es significativamente ms frecuente en bipolares que en controles y la diferencia es an mayor si son dos las pruebas alteradas. En depresin mayor, la DEX/CRH est alterada la mitad de los enfermos y en los que recaen, pero no en controles o en pacientes en remisin Los resultados de la prueba combinada DEX/CRH (DEX: falta de supresin de cortisol; CRH: aumenta ACTH y cortisol) y de la

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prueba de estimulacin con TRH (bloqueada en 1/3 de unipolares, exagerada en 1/3 de bipolares) correlacionan con el estado de apoyo social en los pacientes con depresin mayor (Figura 4). Un aumento de TRH en LCR es responsable de curva plana de TSH: la desensibilizacin de receptores hipofisiarios se debera a deplecin mono-amnica. Su retorno gradual a la normalidad - aunque lento - sugiere, de alguna manera, un pronstico de mejora, aunque no es necesario que esto ocurra para el xito del tratamiento, ni es un determinante suficiente. Las pruebas dinmicas neuroendocrinas son tiles para confirmar depresin mayor en trastorno borderline de personalidad, en niez y adolescencia, demencia vs pseudo-demencia depresivas, catatonia y trastornos esquizo-afectivos32. En la Tabla 5 podemos ver que la depresin mayor se asocia con trastornos genticos (regin polimrfica ligada al transportador de serotonina), familiares (37%, en bipolares el porcentaje es mayor), ambientales (pueden o no existir causas externas de emociones negativas, actuales o previas de traumas psquicos), estados hormonales (Cushing, Addison, Graves, Falla Ovrica Prematura, Hashimoto, menopausia, etc.), edad (tercera edad, adolescencia) y sexo (20% mujeres,12% hombres sufren depresin mayor en la vida), deficiencia de monoaminas (Serotonina, nor-adrenalina, dopamina), estrs (CRH, cortisol, sndrome de estrs post-traumtico; fenmeno de lucha o huda), otras hormonas, como catecolaminas,T3,T4,TSH, estrgenos y progesterona, DHEA y diversas citoquinas8.

Fig. 4.2.5.- La mitad de los pacientes deprimidos presenta falta de supresin post-dexametasona de ACTH y cortisol y una hiper respuesta de los mismos al administrar CRH. Las pruebas dinmicas neuroendocrinas se utilizan a veces para aclarar el diagnstico diferencial.

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Tabla 5. Depresin, factores contribuyentes Genticos Ambientales Estados hormonales Edad Hiptesis de las mono aminas * Hiptesis del estrs Otras hormonas Citoquinas

*La deficiencia en la neurotransmisin de mono aminas (Serotonina, norepinefrina y dopamina) es la teora ms comn en la gnesis de la depresin. La enzima MAO las metaboliza.

La biologa de la depresin se apoya en varias hiptesis, como la deficiencia de monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina o 5HT, NE, DA), la hiptesis del estrs (CRH, cortisol, lucha o huda), accin de otras hormonas (catecolaminas,T3,T4, E2, progesterona, DHEA), citoquinas (conexin sistema inmunitario-cerebro), funcin opioide endgena alterada, disfuncin de estructuras y circuitos cerebrales especficos, neurotransmisin glutamargica alterada, neurotransmisin GABArgica reducida, ritmos circadianos anormales y un desequilibrio entre monoaminas y acetilcolina. La deficiencia en la neuro-transmisin de mono-aminas, es la teora ms comn en la gnesis de la depresin8. Un aumento de la actividad enzimtica de la MAO-A disminuye la disponibilidad sinptica de 5HT y NE, al igual que su re-captacin por medio de los transportadores. En la neurona post-sinptica, las monoaminas se ligan a dos protenas G de membrana y, por segundos mensajeros AMPc, IP3 y DAG, y protenas quinasas C y A, generan CREB (elemento fijador de la respuesta al AMPc) en el ncleo, el que a su vez produce neuropptidos como la neurotrofina Factor neurotrfico derivado del cerebro : este proceso est reducido en la depresin. La hiptesis de la depresin mayor causada por CQ se basa en que los glucocorticoides y las catecolaminas - principales hormonas del estrs - suprimen de forma sistmica (Fig. 2) la inmunidad mediada por clulas T, que liberan CQ pro-inflamatorias Th1 (IL1, TNF-alfa, INF-gamma); dirigen entonces la produccin de CQ hacia las anti-inflamatorias Th2 (IL10, IL4 y TGF-beta). Las CQ de cada uno de estos grupos tienden a inhibir la accin de las del otro grupo, y su mala regulacin (o desbalance) tiene un posible papel en la patognesis de las enfermedades autoinmunes. La exposicin a CQ induce sntomas depresivos (en animales, la conducta enferma y en humanos, el uso de tratamientos de cncer o hepatitis C); los antidepresivos tienen efectos anti-inflamatorios; las CQ afectan las mono aminas (reducen 5HT por reducir la disponibilidad del precursor triptfano) y causan hiperactividad del eje HPA. En DM entonces se pierde el balance entre citoquinas producidas por Th1/Th2, entre el catabolismo y el anabolismo, representado por las hormonas Cortisol/ DHEA. Una prueba denominada Stress check mide estrs en saliva por desbalance hormonal (cortisol libre,

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DHEA, testosterona, cotinina), Se han vuelto populares productos de venta libre como DHEA, melatonina, estimulantes de hormona del crecimiento, vitaminas antioxidantes, que supuestamente producen bienestar y aumentan la longevidad. El cuadro clnico de la depresin mayor se puede observar en la tabla 633. Tabla 6. Diagnstico de Depresin mayor Uno o ms Episodios Depresivos Mayores. Estado de nimo depresivo la mayor parte del da (triste o vaco, llanto), por al menos dos semanas Anhedonia Cambios de peso (sin haber hecho dieta). Insomnio o hipersomnia. Agitacin o enlentecimiento psicomotores. Astenia. Inutilidad o culpa excesivos Disminucin de la autoestima Disminucin de la capacidad para pensar, tomar decisiones o concentrarse. Visin pesimista del futuro. Ideacin suicida recurrente o plan especfico Alteracin de la vida familiar, social, laboral y de otras reas importantes de la actividad de la persona. Cuando estos episodios depresivos mayores se repiten (Depresin Mayor Recurrente) suele haber por lo menos un intervalo libre sntomas, de dos meses, entre uno y otro. En la forma Melanclica de la depresin mayor se incluyen como sntomas tpicos: Falta de reactividad a los estmulos habitualmente placenteros (no se siente mejor, ni siquiera temporalmente, cuando sucede algo bueno). Una cualidad distinta del estado de nimo depresivo (como cuando la depresin se experimenta en forma diferente al tipo de sentimiento que acompaa a la muerte de un ser querido). La depresin es habitualmente mayor a la maana, mejorando el estado de nimo al anochecer. Despertar precoz (por ejemplo, dos horas antes de lo habitual) que suele estar acompaado de angustia. Podemos finalizar diciendo que el estrs tanto agudo como crnico- se constituye en el mal del siglo XXI. Traumas, como los psico-sociales de la infancia, llevan al estrs del adulto. ste, favorece la aparicin de trastornos psiquitricos como la depresin, por mecanismos neuro -inmuno-hormonales; por estas complejas relaciones, se desarrollan luego enfermedades como el sndrome metablico, infecciones, enfermedades autoinmunes y trastornos demenciales. Debido a esto estn en boga - adems del ejercicio regular moderado -, las tcnicas de relajacin, diversas psicoterapias, una dieta saludable y una vida alejada de las toxicomanas. Los gobiernos tienen ante s importantes retos para corregir o disminuir las

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inequidades sociales (fuentes primordiales de estrs) y el mejoramiento del entorno familiar, ncleo de donde podra generarse un futuro ms esperanzador. Y tal como lo hemos visto en esta breve revisin, en aos venideros se encontrarn en el mercado medicamentos modernos que intervendran en la correccin de diversos mecanismos fisiopatolgicos generadores de la sobrecarga alosttica.

Bibliografa.
1.- SELYE, H. Syndrome produced by diverse nocious agents. Nature. 1936; 138: 32. 2.PREZ, A. Psiconeuroinmunologa. http://webs.uvigo.es/endocrinologia/PDFs%202004_05/psiconeuroendocrinologia_AVPBravo.pdf 3.- FLRES, M., ONTIVEROS, M.P. Hormonas gonadales y depresin en la perimenopausia. Rev. Col. Psiquiat. 2008; 37(2): 236-246. 4.- SALVADOR, J. Neuroendocrinologa del estrs. 8 Congreso Colombiano de Endocrinologa: De la biologa molecular a la prctica clnica, 2005. Bogot. 5.- TSURU, J., AKIYOSHI, J. et al. Social support and enhanced suppression of adrenocorticotropic hormone and cortisol responses to hypothalamic-pituitary-adrenal function and thyrotropin-releasing hormone tests in patients with major depressive disorder. Biol. Psychol. 2008; 78(2): 159-63. 6.- TRUCCO, M. Estrs y trastornos mentales, aspectos neurobiolgicos y psicosociales. Rev. Chil. Neuro-psiquiatr. 2002; 40 (S2): 8-19. 7.- McEWEN, B.S. Stressed or stressed out: what is the difference?. J. Psychiatry Neurosci. 2005; 30: 315-318. 8.- BELMAKER, R.H., AGAM, G. Major Depressive Disorder. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 55-68. 9.- SWAAB, D.F., BAO, A.M., LUCASSEN, P.J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. Ageing. Res. Rev. 2005; 4: 141-194. 10.- TANAKA, M., TELEGDY, G. Antidepressant-like effects of the CRF family peptides, urocortin 1, urocortin 2 and urocortin 3 in a modified forced swimming test in mice. Brain. Res. Bull. 2008; 75(5): 509-512. 11.- CHEN, C. Recent advances in small molecule antagonists of the corticotropin-releasing factor type-1 receptor-focus on pharmacology and pharmacokinetics. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 1261-82. 12.- WENIGER, S.C. et al. Stress-induced behaviours require the corticotrophin-releasing-hormone (CRH) receptor but not CRH. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. 13.- CAO, J. et al. Human mast cells express corticotrophin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion of vascular endothelial growth factor. J. Immunol. 2005; 174: 7665-7675. 14.- SPEERT, D.B., SEASHOLTZ, A.F. Corticotrophin-releasing hormone receptors and ligands in stress: whos on first?. Curr. Op. Endocrinol. & Diab. 2001; 8: 161-165. 15.- CALCAGNI, E., ELENKOV, I. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immunerelated diseases. Ann. N Y. Acad. Sci. 2006; 1069: 62-76. 16.- ELENKOV, I.J., LEZZONI, D.G., DALY, A., HARRIS, A.G., CHROUSOS, G.P. Cytokine dysregulation, inflammation and well-being. Neuroimmunomodulation. 2005; 12: 255-69. 17.- SCHIEPERS, O.J. et al. Cytoquines and major depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005; 29: 201-217. 18.- BAZZICHI, L., ROSSI, A. et al. Association between thyroid autoimmunity and fibromyalgic disease severity. Clin. Rheumatol. 2007; 26: 2115-2120. 19.- DAVIS, J.D., TREMONT, G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva Endocrinol. 2007; 32: 49-65. 20.- CARTA, M.G., LOVISELLI, A., HARDOY, M.C. et al. The link between thyroid autoimmunity (antithyroid peroxidase autoantibodies) with anxiety and mood disorders in the community: a field of interest for public health in the future. BMC Psychiatry. 2004; 4: 25. 21.- OOMEN, H.A., SCHIPPERIJN, A.J., DREXHAGE, H.A. The prevalence of affective disorder and in particular of a rapid cycling of bipolar disorder in patients with abnormal thyroid function tests. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1996; 45: 21523. 22.- BOKHARI, R., BHATARA, V.S., BANDETTINI, F., McMILLIN, J.M. Postpartum psychosis and postpartum thyroiditis. Psychoneuroendocrinology. 1998; 23: 643-50. 23.- NEMEROFF, C.B., SIMON, J.S., HAGGERTY, J.J. Jr., EVANS, D.L. Antithyroid antibodies in depressed patients. Am. J. Psychiatry. 1985; 142: 840-3. 24.- CARTA, M.G., HARDOY, M.C. et al. Association between panic disorder, major depressive disorder and celiac disease: a possible role of thyroid autoimmunity. J. Psychosom. Res. 2002; 53: 789-93. 25.- GUIMARES, J.M., de SOUZA LOPES, C., BAIMA, J., SICHIERI, R. Depression symptoms and hypothyroidism in a population-based study of middle-aged Brazilian women. Affect. Disord. 2009 Jan. 23. 26.- FOUNTOULAKIS, K.N. et al. Thyroid function in clinical subtypes of major depression, an exploratory study. BMC Psychiatry 2004; www.biomedcentral.com/1471-244X/4/6

330
27.- LIZCANO, F., RODRGUEZ, J.S. Efectos del tratamiento del hipertiroidismo e hipotiroidismo sobre la actividad del sistema del estrs. Acta Med. Colomb. 2007; 32: 39-46. 28.- ACKERMAN, L.S. Sex hormones and the genesis of autoimmunity. Arch. Dermatol. 2006; 142: 371-376. 29.- LINDQVIST, D., ISAKSSON, A., TRSKMAN-BENDZ, L., BRUNDIN, L. Salivary cortisol and suicidal behavior--a follow-up study. Psychoneuroendocrinology. 2008; 33(8): 1061-80. 30.- DE WIED, D. et al. Central nervous system effects of the neurohypophyseal hormones and related peptides. Front. Neuroendocrinol. 1993; 14: 251-302. 31.- LAND, B.B., BRUCHAS, M.R. et al. The dysphoric component of stress is encoded by activation of the dynorphin kappa-opioid system . J. Neurosci. 2008; 28(2): 407-414. 32.- SCHLE, C., BAGHAI, T.C. et al. The combined dexamethasone/CRH Test (DEX/CRH test) and prediction of acute treatment response in major depression. PLoS ONE. 2009; 4: e4324. 33.- ROSEMBAUM, J.F. Antidepressant treatment and the biology of depression. 2001. www.medscape.com