Ctedra de Farmacologa Aplicada Facultad de Ciencias Mdicas.

UNLP

CURSO 2012

ANTIMICROBIANOS
Dra. Karina Aguilera*, Prof. Dr. Osvaldo Farina**, Dra. Carolina Perez Duhalde* Ctedra de Farmacologa Aplicada. UNLP.
* Ayudante Diplomado **Profesor Titular

MACRLIDOS
Desde su descubrimiento, la eritromicina ha sido utilizada para las infecciones del tracto respiratorio superior y las infecciones de piel y partes blandas, generalmente en pacientes alrgicos a la penicilina. Sin embargo, su uso se ve limitado por sus efectos adversos de intolerancia gastrointestinal y por su corta vida media. Muchos aos despus de su origen, se modifica la base de eritromicina y se sintetizan dos nuevos macrlidos, claritromicina y azitromicina, con mejor actividad antimicrobiana, perfil farmacocintico y tolerabilidad. Los ketlidos son una nueva clase de macrlidos, no disponibles en nuestro medio, que difieren de los anteriores en su espectro antimicrobiano (activos contra S. pneumoniae resistente a claritromicina y azitromicina). Mecanismo de accin Inhiben la sntesis de proteica dependiente de ARN en la fase de la elongacin de la cadena. Actan en la subunidad 50S del ribosoma, unindose de forma reversible al dominio V del ribosoma 23S, donde inhiben la translocacin al bloquear el tnel de salida del polipptido. El resultado final es la disociacin del peptidil-tRNA del ribosoma. Los ketlidos se unen adems al dominio II de la subunidad lo que permite aumentar su actividad antimicrobiana a grmenes resistentes a macrlidos por alteracin del sitio de unin. La accin derivada de la inhibicin de la sntesis de protenas es bacteriosttica

Espectro til
Los macrolidos son activos contra los estreptococos, incluido a S. pneumoniae. La azitrommicina es menos activa que la eritromicina y la claritromicina para estos grmenes. Tambin son efectivos para otros patgenos respiratorios como lo son B. pertussis, H. influenzae, M. catarrhali, Chlamydophila pneumoniae, M. pneumoniae y Legionella sp. La azitromicina posee actividad contra algunas bacterias entricas como E. coli, Salmonella sp, Yersinia enterocolitica, Shigella sp y Campylobacter jejuni. La claritromicina contra H. pylori. La azitromicina y claritromicina poseen una actividad similar contra patgenos del tracto genital, como los son N. gonorrhoeae, H. ducreyi, Ureaplasma urealyticum, C. trachomatis, M. hominis y T. pallidum. Tambin comparten la misma actividad contra las micobacterias atpicas. Resistencia Existen dos mecanismos mediante los cuales los distintos grmenes son resistentes frente a los macrlidos. Debe considerarse que una cepa bacteriana puede desarrollar ms de un tipo de resistencia a la vez, lo cual crea fenotipos de resistencia complejos. Los mecanismos de resistencia se podran resumir en: Alteracin del sitio de unin: La alteracin del sitio de unin por la metilacin, mediado por genes de metilasa de eritromicina (erm), confiere alta resistencia a los macrlidos. La metilasa puede ser expresada de forma inducida o constitutiva, y la resistencia a la eritromicina confiere resistencia cruzada a la claritromicina y azitromicina. Mecanismos de eflujo: este mecanismo est mediado por genes de eflujo de macrlidos (mef) y logran una baja resistencia a los mismos.

Indicaciones. A qu pacientes y cuando? Eritromicina

Infecciones por B. pertussis

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Azitromicina
Infecciones del tracto respiratorio superior en pacientes alrgicos a la penicilina Infecciones por C. trachomatis y U. urealyticum Infecciones por gonococo Infecciones por T. pallidum en alrgicos a la penicilina Infecciones por M. avium Infecciones del tracto respiratorio superior en pacientes alrgicos a la penicilina Asociada (ms ampicilina/sulbactm) en pacientes con Neumona aguda de la Comunidad grave Neumona aguda de la comunidad no grave en pacientes alrgicos a la penicilina Infecciones por M. pneumoniae Infecciones por Legionella sp. Infecciones por C. psittaci Infeccin por H. pilory Infecciones por M. avium

Claritromicina

Seguridad. Efectos adversos

Los efectos adversos ms frecuentes son los gastrointestinales tales como el dolor abdominal, nauseas y diarrea que aparecen hasta en un 10% de los pacientes tratados con eritromicina, que se comporta como agonista de los receptores de motilina. La claritromicina y azitromicina tienen menores problemas digestivos (< 5%). En menos del 2% de los casos puede verse un aumento de las transaminasas, y ms rara vez hepatitis colestsica. Son poco freucentes el rush cutneo, fiebre o eosinofilia Es frecuente el dolor y la inflamacin en el sitio de inyeccin cuando se utiliza azitromicina o claritromicina parenteral. La eritromicina prolonga el QT, lo que puede originar arritmias graves como torsin de punta, en pacientes con enfermedades cardacas o que utilizan otros medicamentos que amplifican dicho efecto.

Conveniencia
Farmacocintica La eritromicina tiene absorcin incompleta por ser acido lbil y su absorcin se ve interferida por los alimentos, a pesar de esto resulta adecuada. A la eritromicina base se le adiciona una cubierta para evitar su destruccin, o bien se utilizan sales como las de estolato, etilsuccinato y estearato que mejoran la absorcin y evitan el efecto negativo de los alimentos. A diferencia de la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina, son ms estables y tienen mayor biodisponibilidad oral (55 y 37% respectivamente). La absorcin de las mismas no se modifica con la administracin concomitante de comidas, con excepcin de las formulaciones de liberacin extendida no disponibles en nuestro medio. Alcanzan excelentes concentraciones en los tejidos e intracelulares por su liposolubilidad. Hay que destacar que la azitromicina no logra buenas concentraciones sricas. La unin a protenas es del 60 a 70% para claritromicina y menor del 50% para azitromicina. Todos los macrolidos tienen metabolismo heptico. La eritromicina y la claritromicina lo hacen por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La eritromicina se elimina por rin sin modificar solamente el 2-5% , pero la clritromicina hasta el 40% por lo que debe ajustarse la dosis con pacientes con clearence renal menor a 30 mL/min. En los pacientes con insuficiencia heptica y funcin renal normal la claritromicina aumenta su excrecin por la va urinaria por lo que no es necesario ajustar la dosis. Dosificacin an adultos

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Eritromicina VO: 500mg cada 6hs Claritromicina IV-VO: 500mg cada 12hs Azitromicina VO: Infecciones del tracto respiratorio superior: 500mg por da, o 500 mg como dosis de carga y luego 250 mg da. Infeccin por C. trachomatis: 1g en dosis nica Infeccin por gonococo o T. pallidum: 2g en dosis nica Infeccin por H. ducreyi: 1g en nica dosis. Contraindicaciones Son pocas las situaciones que contraindican su uso. Estas son: Hipersensibilidad o alergia a los macrlidos, hecho poco frecuente. Insuficiencia heptica , especialmente el estolato de eritromicina Estolato de eritromicina en las embarazadas ya que aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. Precauciones. Embarazo y lactancia La eritromicina y la azitromicina son drogas categora B en el embarazo. Se contraindica el uso de claritromicina ya que ha sido asociada a efectos teratognicos en estudios con animales. Precaucin en pacientes con insuficiencia renal severa, ya que debe ajustarse la dosis de claritromicina. Interacciones La eritromicina y la clariromicina son oxidadas por las enzimas CYP3A4 del citocromo P450. Deben considerarse potentes inhibidores del CYP3A4, que provocan una significativa disminucin del clearence de otras drogas que se metabolizan por esta va. La combinacin con pimozida est contraindicado por los posibles efectos cardiotxicos (prolongacin del QT), y antiarrtmicos de la clase IA (quinidina) o III (amiodarona) deben ser usados con precaucin cuando se administra claritromcina. La combinacin con con ergotamina, algunas benzodiacepinas (midazolam) o estatinas (sinvastatin) deben contraindicarse. Otros frmacos como sindenafil, anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina), carbamazepina y clclosporina deben reducir sus dosis. Las interacciones con azitromicina son infrecuentes ya que esta droga no inhibe la CYP3A4.