UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS CARRERA DE MEDICINA CATEDRA DE INMUNOLOGIA

SEMINARIO

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS CARRERA DE MEDICINA CATEDRA DE INMUNOLOGIA

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

1 AUTORES: ORDOEZ SEBASTIAN CARRANZA SAMADA

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Inmunolgicos Debido a las dificultades al momento del diagnstico, los datos epidemiolgicos sobre Lupus no son claros, sin embargo se ha calculado una prevalencia mundial de aproximadamente 124 por 100000 habitantes, con una incidencia de casos nuevos de 1,8 a 7,6 por 100000 habitantes por ao. (2). En nuestro pas, segn datos del INEC en el 2010, aproximadamente 154 egresos hospitalarios se debieron a LES. Desde una perspectiva clnica es til distinguir entre los siguientes dos tipos de enfermedad autoinmunitaria; las enfermedades en las cuales la expresin de la autoinmunidad est restringida a rganos especficos del cuerpo: conocida como enfermedades autoinmunitaras especficas de rgano, y aquellas en las cuales resultan afectados muchos tejidos del organismo, las enfermedades autoinmunitarias generales, en las cuales se encuentra el LES. ( 5). El LES es el prototipo de una enfermedad multisistmica de origen autoinmunitario y se caracteriza por una gran variedad de anticuerpos, particularmente anticuerpos antinucleares (ANA). Es una enfermedad de inicio agudo o insidioso, de evolucin crnica, con remisiones y recadas, con frecuencia febril, que se caracteriza principalmente por lesiones en la piel, las articulaciones, el rin y las membranas serosas. ( 4). ETIOPATOGENIA El defecto fundamental del LES es el fallo de los mecanismos que mantienen la autotolerancia. Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores ambientales dan por resultado respuestas inmunitarias anormales. ( 3) Los factores que intervienen en la fisiopatogenia del LES son: Genticos Ambientales
Tabla 1. Genes asociados con LES. (Tabla tomada de: Cecil, Tratado de Medicina Interna. 24ta edicin. 2011. pp 1697).

Factores geneticos

La importante contribucin de los genes (Tabla 1) en la posibilidad de que una persona sufra LES, se demuestra con la alta concordancia de la enfermedad que hay en los gemelos monocigticos (14 a 57%). 2 Los datos disponibles indican que un aspecto comn entre los genes asociados al lupus es que confieren una mayor activacin o una alteracin en la regulacin de las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas.

Estos genes podran codificar de manera errada componentes del complemento, como C1q, C2 y C4A. La produccin alterada de los primeros componentes del complemento puede reducir la eliminacin de clulas apoptsicas o reducir la solubilidad de inmunocomplejos. ( 3) Se ha observado tambin una disminucin en protenas reguladoras del complemento como CD55, CD59, CD46, y CD35, lo cual se correlaciona 1

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) con una activacin irregular del sistema del citomegalovirus humano es altamente inmunognica en complemento. (10). los pacientes con LES y los anticuerpos contra este pptido reaccionan de forma cruzada con las protenas Variaciones de los genes del factor regulador del nucleares y de ADN de doble cadena, que son interfern 5 (IRF5) y Tyk2, ambos implicados en la autoanticuerpos altamente frecuentes en pacientes con activacin de la va del interfern Tipo I, se han LES. ( 6) asociado al diagnstico de LES en algunas poblaciones, aunque todava no se ha demostrado la expresin o Una posible asociacin entre la seropositividad EBV y funcin alteradas de los productos gnicos asociados. enfermedades autoinmunes se observ por primera vez por casualidad en 1968 en una poblacin brasilea. Se ha descrito una asociacin importante entre el LES y Desde entonces, una multitud de estudios han el polimorfismo gentico de los alotipos HLA-DR2 y HLAexplorado la inmunidad humoral contra EBV en el LES, DR3, del MHC del tipo II. (11). AR. En LES, los ttulos de anticuerpos contra los antgenos del VEB son elevados en comparacin con los Los polimorfismos en los genes del receptor para el controles sanos. (14) FCGR2A y FCGR3A ( son receptores del fragmento Fc de las IgG, presentes en la membrana de distintas clulas, especialmente de los fagocitos) , se han asociado a la nefritis del LES, posiblemente por una alteracin en la eliminacin de los inmunocomplejos. Variantes de los genes PDCD1 Y PTPN22, que codifican protenas que disminuyen la activacin del linfocito T, tambin se asocian al LES en algunas poblaciones. Las variantes genticas del TNF y posiblemente de otros genes de citocinas pueden alterar la funcin efectora inmunitaria y las respuestas inflamatorias. ( 2) Factores ambientales El predominio femenino del LES implica la participacin de factores hormonales, ms especficamente, el embarazo se asocia en 50 a 60% de los casos con una llamarada clnica de manifestaciones renales o sntomas hematolgicos. ( 13) Se han propuesto adems desencadenantes microbianos, en particular las infecciones vricas, compatibles con los sntomas sistmicos que a menudo caracterizan la primera fase de la enfermedad. El virus de Epstein-Barr ha generado un particular inters, porque la frecuencia de infeccin previa en pacientes con LES es superior a la de la poblacin en general . (2) Un pptido C-terminal de la protena pp65 de La exposicin a la luz ultravioleta, es un desencadenante bien descrito de las reactivaciones del lupus. Los posibles mecanismos que son responsables de esta observacin son el dao del ADN y la induccin de la apoptosis de las clulas cutneas, lo que da lugar a la concentracin de cidos nucleicos y protenas asociadas en vesculas de la membrana celular y a una mayor disponibilidad de estos autoantgenos para su procesamiento por las clulas presentadoras de antgeno. Datos recientes tambin apoyan una asociacin entre el consumo actual de tabaco y los anticuerpos contra el ADN bicatenario y la actividad del lupus. Ciertos frmacos, como la procainamida y la hidralazina, pueden inducir un sndrome anlogo al LES, pero los sntomas disminuyen habitualmente tras suspender el frmaco. Estas sustancias pueden favorecer la desmetilacin del ADN, lo que aumenta la disponibilidad de ADN inmunoestimulador. Se ha publicado que las sulfamidas antibiticas inducen la reactivacin del lupus en algunos pacientes. La administracin de interfern recombinante a los pacientes con neoplasias malignas sanguneas o hepatitis C, se ha asociado a la induccin de un sndrome lpico. Adems los frmacos contra el TNF 2

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) han inducido autoanticuerpos lpicos y en ocasiones el 3) linfocitos T CD4+ y CD8+ con mecanismos de lupus clnico en los pacientes con artritis reumatoide. regulacin e inhibicin ineficaces. ( 2). 4) disminucin de la tolerancia de clulas apoptsicas y La relacin entre la vitamina D y el lupus eritematoso de complejos inmunitarios. sistmico (LES) fue descrita por primera vez en 1995. Por consiguiente, antgenos, autoanticuerpos y El descubrimiento de la expresin del receptor de la complejos inmunitarios persisten por periodos vitamina D por las clulas del sistema inmunolgico ha prolongados y permiten el desarrollo de inflamacin y estimulado ms investigacin sobre las propiedades de enfermedad. ( 3). inmunomoduladoras de la vitamina D en la ltima GEN/ DEFECTO MECANISMO DE dcada. Tanto los sistemas inmunes innato y adaptativo CITOCINA AUTOINMUNIDAD tienen una amplia variedad de clulas tales como c1q Supresin Depuracin defectuosa macrfagos, clulas dendrticas, clulas T y clulas B gnica de complejos que expresan los receptores de vitamina D que puede inmunitarios y clulas responder a la forma biolgicamente activa de la apoptsicas vitamina D (1,25 - dihidroxivitamina D). c2 c4 Supresin Defectos en depuracin gnica y presentacin de La deficiencia de vitamina D es ms frecuente entre los antigenos pacientes con LES que en la poblacin general; es as CD22 Supresin Defectos en la gnica sealizacin que podemos mencionar que en nuestro pas Ecuador CD45 E613R Supresin Defectos en la se ha encontrado muy recientemente una alta gnica sealizacin prevalencia de deficiencia de vitamina D en nios que Fc RIIB Supresin Defecto en la molcula viven en Quito. Hallazgo sorprendente dado la gnica de sealizacin iluminacin solar durante todo el ao. Al parecer la piel inhibitoria triguea explicara esta deficiencia y podra sealar un Fas (lpr) Supresin Defecto en la apoptosis mayor riesgo de SLE. (Semprtegui F, et al.) gnica FasL (gld) Supresin Defecto en la apoptosis Hay pruebas convincentes para apoyar la asociacin gnica entre los niveles de vitamina D y la actividad del LES. Bcl-2 (raton Expresin Defecto en la apoptosis (15) transgnico) excesiva HLA-DR3 Presencia de Diferencias en la Factores inmunolgicos determinado capacidad de variantes genotipo de allicas para presentar Tales respuestas incluyen: MHC pptidos autoantignicos a las 1) activacin de la inmunidad innata (clulas clulas T autoreactivas dendrticas) por DNA CpG, DNA en complejos IFN- Expresin La expresin excesiva en inmunitarios y RNA en autoantgenos de RNA/ protena. excesiva la piel provoca LES TNF Expresin 2) disminucin de los umbrales de activacin de las insuficiente clulas que intervienen en la inmunidad adaptativa Tabla 2. Mecanismos de Autoinmunidad de Genes y Citocinas (linfocitos T y B antgeno especficos) implicadas en LES. (Tabla Modificada de Inmunobiologa de
Janeway. 7ma edicin 2009.).

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) En defectos de componentes del complemento, lesin instancia a el desarrollo de una enfermedad en los tejidos y rganos en el LES est mediada por el autoinmune en ratones indistinguibles de LES . (1). depsito o formacin en el mismo lugar de inmunocomplejos y la consiguiente activacin del complemento y los mecanismos inflamatorios subsecuentes. El sistema del complemento, compuesto de ms de 30 protenas que actan en concierto para proteger al cuerpo frente a microorganismos invasores, inicia la inflamacin y lesin tisular. La activacin del complemento favorece la quimiotaxis de clulas inflamatorias particularmente PMNs, y genera fragmentos proteolticos que potencian la fagocitosis, por los neutrfilos y los monocitos. Los tejidos atacados por la actividad del sistema inmunitario en el lupus, son la piel, donde los inmunocomplejos y el complemento se depositan en un patrn lineal, los glomrulos y las vlvulas cardiacas. Los mecanismos inmunitarios e inflamatorios responsables de la vasculopata del lupus son multifactoriales y no se han definido con claridad. ( 2). La causa del lupus eritematoso sistmico (LES) sigue siendo desconocida y los intentos de inducir experimentalmente LES han sido hasta el momento fallidos. Sin embargo, se ha tenido xito en la induccin de LES experimental en ratones mediante la estimulacin antignica repetida. Desde el punto de soporte de la biologa de sistemas, resultados sugieren que el LES es la consecuencia inevitable de la sobreestimulacin del sistema inmunolgico a niveles que superan el umbral crtico, o lo que llamamos la criticidad auto-organizada de los sistemas. La observacin clave es que la sobreestimulacin con cualquier antgeno, incluyendo la enterotoxina estafiloccica B (SEB), conduce al desarrollo de autoanticuerpos inductores de clulas T (aiCD4 T) CD4. Se ha observado que estas clulas se haban sometido a receptor de clulas T (TCR) de revisin, y fueron capaces de inducir una variedad de autoanticuerpos y podra inducir la diferenciacin de clulas T CD8 en los linfocitos T citotxicos (CTL) a travs de la presentacin cruzada de antgenos, y que esto conduce en ltima

Imagen 1. Fisiopatologa del LES. (Tomada de Harrison: Tratado de Medicina Interna. 18va edicin, 2011, Chapter 319).

ESPECTRO DE ANTICUERPOS EN EL LES (Tabla 3. Anexos). Algunos anticuerpos reconocen diversos componentes nucleares y citoplasmticos de la clula que no son especficos de rgano ni especie, y otros se dirigen frente a antgenos de la superficie celular de las clulas de la sangre. ( 4). Los anticuerpos antinucleares (ANA) se dirigen contra los antgenos nucleares; Hay una variedad de anticuerpos que reaccionan contra diferentes componentes de esta estructura, los ms conocidos son anti ADN, anti histonas, anti centrmero, anti RNP (ribonucleoprotenas nucleares pequeas), anti Sm, anti SS-A/Ro, anti SS-B/La y anti Scl-70. ( 7). El mtodo ms utilizado para detectar ANA es la inmunofluorescencia indirecta, que puede identificar Ac que se unen a diversos Ag nucleares como ADN, ARN y pronenas (llamados en conjunto ANA genticos). Un resultado positivo del examen por ANA, aunque muchas veces es de utilidad, no es patognomnico de enfermedad en particular y si no se interpreta en funcin de la presentacin clnica y tomando en cuenta el ttulo o la concentracin de anticuerpos presente, ms bien puede causar confusin. ( 4). 4

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) CUADRO CLNICO equivalente a ms de 3+ con tirilla reactiva. A dems se pueden encontrar moldes celulares en el examen de El Lupus Eritematoso, al ser una enfermedad sistmica, orina, ya sean: hemates, hemoglobina, granulares, presenta una amplia gama de manifestaciones clnicas a tubulares o mixtos. (2). todo nivel, las cuales en la mayora de casos (65%) comienzan entre los 20 y los 40 aos de edad. El 95% de A nivel neurolgico podemos encontrar: convulsiones, pacientes presenta en algn momento de la que no se explican por causas farmacolgicas o enfermedad, manifestaciones generales como: astenia, trastornos metablicos. En algunos casos se presenta anorexia, fiebre, prdida de peso y malestar general . una psicosis, que tampoco encuentra etiologa causal. (8). (2). Se describirn los datos clnicos que forman parte del diagnstico especfico de LES: La afeccin cutnea puede presentarse de distintas maneras, siendo variaciones de un mismo proceso patolgico, es frecuente encontrar un exantema malar, que se presenta como un eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, en forma de tenues placas, respetando los pliegues nasolabiales. Tambin puede ocurrir un exantema discoide, en forma de placas eritematosas que se muestran elevadas, con descamacin adherente, que deja una cicatriz en lesiones antiguas, con atrofia e hiperpigmentacin. Muchos pacientes presentan fotosensibilidad, evidente como exantema en las zonas expuestas a la luz solar. Las mucosas suelen presentar lceras indoloras que muchas veces pasan desapercibidas. (9) A nivel articular se presenta una artritis no erosiva que afecta a dos o ms articulaciones perifricas, y se caracteriza por dolor, tumefaccin o, incluso, derrame articular. Pueden existir algunas serositis, que presentan signos de derrame: se presenta pleuritis con dolor y roce pleurtico a la auscultacin, o pericarditis, que se demuestra a travs de roces en la auscultacin y se comprueba por electrocardiografa. Uno de los datos clnicos ms importantes es el trastorno que se presenta a nivel renal, con dao en diferentes grados. Podemos encontrar una proteinuria persistente en cantidades mayores a 500 mg/da o su El dao hematolgico se revela con: una anemia hemoltica con reticulocitosis, o una leucopenia de menos de 4000/mm3 medida en ms de dos ocasiones. Muchas veces se encuentra una linfopenia menor de 1500/ mm3 en ms de dos ocasiones. Tambin es posible encontrar una trombocitopenia menor de 100000/ mm3 sin causas farmacolgicas. (12).

Imagen 2. Mnemotcnia Diagnstico LES. (Tomada de 8. Academia de estudios MIR. MANUAL AMIR DE MEDICINA 2012.).

DIAGNOSTICO Criterios Diagnsticos (Tabla 4. Anexos.) Vamos a encontrar anemia, leucopenia, trombocitopenia elevacin de la VSG (en algunos pacientes se correlaciona con la enfermedad), aumento moderado de protena C reactiva (si aumenta mucho, se debe pensar en un proceso infeccioso asociado). El FR aparece aumentado en un 20-30% de casos (casi exclusivo de pacientes sin nefritis). Es frecuente la hipergammaglobulinemia (sobre todo IgG), puede

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) asociarse a un dficit de IgA, al igual que ocurre en la 3. Dennis L. Kasper, Eugene Braunwald, Anthony AR.(8).
S. Fauci, Stephen L. Hauser, Dan L. Longo, J. Larry Jameson and Kurt J. Isselbacher, Eds. HARRISONS PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. Ed. Mcgraw-hill. 18th Edition, 2011.

Se produce un consumo del complemento (C3, C4, CH50), siendo el C4 el ms til en la valoracin de la evolucin y del tratamiento al ser la fraccin ms sensible a modificarse. Autoanticuerpos en el LES (Tabla): la alteracin ms caracterstica (no especfica) del LES es la presencia de autoanticuerpos, fundamentalmente. ANA: Los ANA son anticuerpos que tienen como objetivo el contenido nuclear. Se encuentran en ttulos anormales en pruebas de inmunofluorescencia o ELISA. Otros anticuerpos que pueden estar presentes son: - Anticardiolipina: antifosfolpido relacionado con sndrome

4. Kumar et al: ROBBINS AND COTRAN PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE. 8va Edicin. Elsevier Saunders Editores. Barcelona, Espaa. 2011. 5.
Murphy, K. - Travers, P. - Walport, M. INMUNOBIOLOGIA DE JANEWAY. 7 edicin. Ed. Mcgraw-hill Interamericana. Mexico, 2009.

- Antieritrocito: una pequea proporcin de pacientes presentan una hemlisis franca. - Antiplaquetas: trombocitopenia. - Antilinfocito: puede tener relacin con leucopenia y alteraciones en la funcin de linfocitos T. - Antineurona: relacionado con afectacin difusa del SNC. ( 2) REFERENCIAS. 1. YUMI Miyazaki, KEN Tsumiyama, TAKASHI Yamane, MITSUHIRO Ito, SHUNICHI Shiozawa. Expansion of PD-1-Positive Effector CD4 T Cells in an Experimental Model of SLE: Contribution to the Self-Organized Criticality Theory. Kobe J. Med. Sci., Vol. 59, pp. E64-E71, 2013. 2. Goldman, Ausiello et al. CECIL: TRATADO DE MEDICINA INTERNA. 24ta edicin. Elsevier Saunders Editores. Barcelona, Espaa. 2012.

6. Cecilia Sderberg-Naucler. Autoinmunidad inducida por citomegalovirus humano en pacientes con lupus eritematoso sistmico. Arthritis Res Ther. 2012 Jan 23; 14 (1): 101. doi: 10.1186/ar3525. 7. Patarroyo m. E., f. Chalem, alvarado h. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CLASES Y SUB CLASES DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES Y SU RELACION CON LA ACTIVIDAD ANTIGAMMAGLOBULINA. Trabajo ganador del premio "SANDOZ" Mejor trabajo Institucional, III Congreso Colombiano de Medicina Interna, Agosto 14 a 17 de 1974, Medelln. 8. Academia de estudios MIR. MANUAL AMIR DE MEDICINA 2012. Cap. Reumatologa. Editorial Marban. Madrid, Espaa. pp 1148. 9. Ackerman B., et al. DERMATOLOGA. Edicin original. Marbn Libros, S.L. Madrid, Espaa. 2010. pp 368. 10. Alegretti AP, et al. DIMINISHED EXPRESSION OF COMPLEMENT REGULATORY PROTEINS ON PERIPHERAL BLOOD CELLS FROM SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS PATIENTS. Clinical and 6

SEMINARIO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CATEDRA DE INMUNOLOGIA (VERSION PREELIMINAR) Developmental Immunology. 13. Irene Iozza, Stefano Cianci, Angela Di Natale, Giovanna Garofalo, Anna Maria Giacobbe, Elsa 2012;2012:725684. doi: 10.1155/2012/725684. Giorgio, Maria Antonietta De Oronzo, Salvatore Epub 2012 Jun 12. Politi. UPDATE ON SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS PREGNANCY. Journal of 11. Relle Manfred and Schwarting Andreas. ROLE Prenatal Medicine 2010; 4 (4): 67-73 OF MHC-LINKED SUSCEPTIBILITY GENES IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN AND MURINE 14. Andreas Lossius, Jorunn N. Johansen, Oivind Torkildsen, Frode Vartdal, and Trygve Holmoy. LUPUS. Clinical and Developmental EPSTEIN-BARR VIRUS IN SYSTEMIC LUPUS Immunology. 2012; 2012: 584374. Published ERYTHEMATOSUS, RHEUMATOID ARTHRITIS online 2012 June 19. doi: AND MULTIPLE SCLEROSIS ASSOCIATION AND 10.1155/2012/584374. CAUSATION. Viruses 2012, 4, 3701-3730. 12. Rodrguez Garca J. L., et al. DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO MDICO. Edicin original. Marbn Libros, S.L. Madrid, Espaa. 2011. pp 1310. 15. Sakthiswary R, Raymond AA. The Clinical Significance of Vitamin D in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review. PLoS ONE 8(1): e55275. (2013).

ANEXOS:

Tabla 3. Ac en LES. Tabla tomada de Harrison: Tratado de Medicina Interna. 16va edicin, pp 10437.

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Tabla 4. Criterios Diagnsticos LES. Tomado de Robbins y Cotran: Bases Patolgicas de la Enfermedad. 8va edicin, pp 214.