Caso Clnico Bioqumica Seccin 2 Giselle Areco, Rossana Avila, Christian Blasco, Gabriela Bobadilla 3.

.B- 2013 Adriana, una nia de 6 aos presenta eventos de gingivorragia y epistaxis frecuentes. En una ocasin desarroll un extenso hematoma tras un leve golpe. Fue examinada por el mdico de guardia quien observ palidez y prpura localizada en extremidades inferiores. La madre refiri que de un tiempo a esta parte la nia se haba mostrado dbil y permanentemente cansada. Estudio laboratorial: Hemograma Hematocrito Hemoglobina VCM Plaquetas Leucocitos 21 % 7 g/dL 58 fL 170.000 /L 9.430 /L Pruebas de la hemostasia Tiempo de protrombina (TP ) 81 % TTPA 35 seg Tiempo de trombina 18 seg Fibringeno (mg/dL) 301 Prueba del lazo + Tiempo de sangra Prolongado FSP: En la serie roja se observa aniso y poiquilocitosis; con predominio de microcitosis e hipocroma. Serie plaquetaria: se observan macroplaquetas. Glucosa Urea Creatinina Protenas totales Qumica sangunea 92 mg/dL 25 mg/dL 1,1 mg/dL 7,2 g/ dL

1) Interpretar la sintomatologa presentada por la nia. Qu sugiere respecto al trastorno de base? La paciente presenta anomalas en cuanto a los procesos fisiolgicos de la coagulacin; por lo que presenta hemorragias gingivales (mucosas) y epistaxis (nasales) frecuentes, as como tambin la prpura localizada en los miembros inferiores, desembocando esto en la anemia que presenta; lo que a su vez provoca la palidez y el cansancio continuo. 2) Interpretar los parmetros laboratoriales identificando los valores normales y aquellos que se encuentran alterados. Qu sugieren estos valores? Los valores normales para su edad y sexo oscila entre: Hemograma -Hematocrito: (37 47%). Este valor esta disminuido en el paciente, puesto que llega a 21%. -Hemoglobina: (12.5-16.5 g/dL). Este valor esta disminuido en el paciente, puesto que llega a 7 g/dL. -VCM: (82-95 fl). Este valor esta disminuido en el paciente, puesto que llega a 58 fl. -Plaquetas: (150-400 mil). Este valor esta dentro del los limites de normalidad. -Leucocitos: (hasta 10 mil). Este valor esta dentro del los limites de normalidad. De este estudio laboratorial podemos deducir que el paciente presenta una anemia, debida a las frecuentes hemorragias que presenta, efecto de los problemas de coagulacin que padece. La microcitosis e hipocroma se evidencian tambin en el valor disminuido del volumen corpuscular medio. Pruebas de Hemostasia -Tiempo de Protrombina: (70-100%). Este valor esta dentro del los limites de normalidad, 81%. - Tiempo de Trombina Total Activada: (30-40 s.). Este valor esta dentro del los limites de normalidad, 35 s. -Tiempo de Trombina: (18-22 s.). Este valor esta dentro del los limites de normalidad, 18 s. -Fibringeno: (200-400). Este valor esta dentro del los limites de normalidad, 301. -Prueba de lazo: + -Tiempo de sangra: (3-9m.). Este valor esta prolongado. De este estudio laboratorial podemos inferir que el problema de la coagulacin radica en la hemostasia primaria no as en la secundaria, dado que los valores de TP, TT, TTPA y Fibringeno son normales, mientras que el valor del tiempo de sangra esta prolongado y la prueba de lazo dio positiva.

Caso Clnico Bioqumica Seccin 2 Giselle Areco, Rossana Avila, Christian Blasco, Gabriela Bobadilla Tambin podemos decir que la anomala en la hemostasia primaria se debe a las cualidades no a la cantidad de las plaquetas, en vista a que el recuento de las mismas es normal. Qumica Sangunea -Glucosa: (60-99 mg/dL). Este valor esta dentro del los limites de normalidad, 92 mg/dL. -Urea: (5-18 mg/dL). Este valor esta aumentado, 25 mg/dL. -Creatinina: (0.3-0.7 mg/dL). Este valor esta aumentado, 1.1 mg/dL. -Protenas Totales: (10-20 mg/dL.). Este valor esta disminuido, 7.2 mg/dL. La Urea y la Creatinina estn levemente aumentadas, mientras que el valor de las protenas totales esta disminuido. 3) Cmo se relacionan entre s los diferentes parmetros y la sintomatologa? Explicar detalladamente y elaborar una sospecha diagnstica basada en las evidencias suministradas. Al presentar valores alterados en las pruebas de coagulacin dirigidas a la hemostasia primaria, tales como el tiempo de sangra y la prueba de lazo, y valores normales para las pruebas que miden la hemostasia secundaria; podemos inferir que esa es la causa de las frecuentes hemorragias y la prpura que padece el paciente. Debido a la ya explicada hemorragia frecuente vista en el paciente podemos decir que es la causa de la palidez y el cansancio persistente, que se constata con los valores disminuidos de la hemoglobina y el hematocrito. Traducindose en una anemia. La anomala en la hemostasia primaria radica en una deficiencia cualitativa de la plaquetas lo que les impide de alguna manera la correcta formacin del trombo plaquetario, en la serie plaquetaria vemos que estn presentes las megaplaquetas, hecho que orienta a un posible diagnostico ms especfico dentro de las anomalas cualitativas. Basndonos en las evidencias obtenidas tanto laboratoriales como las sintomatolgicas creemos que se trata de una Trombopata Plaquetaria. Dentro de este grupo de patologas hay tres grandes grupos las cuales se diferencian en ciertos especficas pruebas laboratoriales no as en a sintomatologas. En estas patologas los defectos consisten en la falta o dficit de ciertas protenas que imposibilitan la adhesin, la agregacin o liberacin de los grnulos de las plaquetas; desencadenando as la escasa o nula formacin del tampn plaquetario. Podra tratarse de la deficiencia de una glicoprotena, que funciona como receptor de fibringeno (IIB/IIIA), en la superficie plaquetaria, imposibilitndola correcta agregacin de las plaquetas para la formacin del trombo. Esta deficiencia se denomina Tromboastenia de Glanzmann. Podra tratarse tambin de la deficiencia de un complejo de glicoprotenas Ib/IX/V, en la superficie plaquetaria, que funciona cm receptor del factor Von Willebrand, imposibilitando la correcta adhesin de las plaquetas para la formacin del trombo. Esta deficiencia se denomina Sndrome de Bernard Soulier. Antes de llegar a inferir que se podra tratar de las patologas recin mencionadas tuvimos que descartar otras tantas, tales como: -Leucemia: en esta patologa es caracterstica diferencial que el paciente este inmunodeprimido por lo que padece de mltiples infecciones que se ven reflejadas en un nmero muy alto en el recuento de glbulos blancos. -Deficiencia de hierro: si bien explica la sintomatologa que presentan las anemia no es el problema de base y no explica los signos ni valores alterados de las pruebas laboratoriales. -Trombocitopenias: se descart porque el recuento de plaquetas es normal en nuestro paciente, aunque podr explicar varios de los valores alterados en las pruebas. El nombre en s ya sugiere la disminucin de las plaquetas que no est presente en nuestro caso. -Prpura Trombocitopnica: se descarta por la normalidad de la serie leucocitaria y el nmero normal de plaquetas.

4) Cul o cules son las posibles alteraciones moleculares que podran ser causales de tales manifestaciones? Citarlas y caracterizar bioqumicamente a las protenas mencionadas. La trombastenia de Glanzmann es un trastorno de la funcin plaquetaria causado por una anomala en los genes de las glicoprotenas IIb/IIIa. Estos genes codifican para un grupo de protenas enlazadas que normalmente se encuentran en la superficie de las plaquetas, el receptor glicoprotena IIb/IIIa (tambin

Caso Clnico Bioqumica Seccin 2 Giselle Areco, Rossana Avila, Christian Blasco, Gabriela Bobadilla llamado receptor de fibringeno). La ausencia o el funcionamiento inadecuado de este receptor provocan que las plaquetas no se adhieran entre s en el sitio de la lesin y es difcil que se forme un cogulo de sangre normal. La conversin del fibringeno en fibrina por parte de la trombina, estabilizar finalmente el trombo. La unin del fibringeno al receptor IIb/IIIa es el nico mediador de la agregacin plaquetaria y es independiente de los mecanismos de activacin plaquetaria. Por lo tanto, a la unin del fibringeno al receptor IIb/IIIa se le ha llamado la va final comn de la formacin del trombo plaquetario. El receptor de la GP IIb/IIIa pertenece a la familia de las integrinas. Es la protena ms abundante en la superficie plaquetaria, con 50 000 a 80 000 copias, otro nmero se mantiene en las reservas intracelulares. Est compuesto por 2 unidades proteicas: la subunidad a (IIb), constituida por una cadena pesada extracelular y por otra cadena ligera con 3 segmentos situados en el citoplasma, en la membrana celular y en el nivel extracelular, respectivamente; y por la subunidad b (IIIa), formada por una nica cadena con una cola intracitoplasmtica, un segmento transmembrana y otro situado fuera de la clula. Se han caracterizado los puntos de unin que se forman entre las subunidades a y b con el fibringeno y son el objetivo del desarrollo de antagonistas farmacolgicos. La Distrofia Trobocitopnica de Bernard Soulier se transmite con carcter autosmico recesivo y el trastorno subyacente es una deficiencia o disfuncin del complejo de la glicoprotena GPIb-V-IX, un receptor formado por mltiples subunidades, restringido a las plaquetas, que es necesario para la hemostasia primaria. El complejo de la glicoprotena GPIb-V-IX se une al factor de von Willebrand (vWF) permitiendo la adherencia de las plaquetas al endotelio y la formacin del tapn plaquetario cuando existe una lesin vascular. Los genes que codifican para las cuatro subunidades del receptor, GPIb alfa, GPIb beta, GPV y GPIX, se mapean en los cromosomas 17p12, 22q11.2, 3q29 y 3q21, respectivamente. Se han identificado defectos genticos en GPIb alfa, GPIb beta y GPIX, pero no en GPV. El receptor del factor de Von Willebrand es una glicoprotena de la sangre que interviene en el momento inicial de la hemostasia. Su funcin, junto con la fibronectina es permitir que las plaquetas se unan de manera estable a la superficie del vaso roto. El gen que codifica la sntesis de la unidad de factor von Willebrand se halla en el cromosoma 12. 5) Qu pruebas podran realizarse a fin de definir el diagnstico con precisin? Explicar detalladamente el fundamento de las pruebas. a)Dado que sospechamos que la agregacin en insuficiente o esta suprimida solicitaramos una prueba con diversas sustancias qumicas a fin de determinar el grado de agregacin de las plaquetas. Dependiendo de la sustancia utilizada para el estudio se podr determinar cul de las patologas pensadas presenta el paciente. La Agregometra plaquetaria Es una tcnica utilizada para estimar la cintica de la agregacin de las plaquetas por medio de turbidometria (medicin de la turbidez o densidad ptica). Es el patrn de referencia para el estudio de la funcin plaquetaria. - Mtodo ptico con plasma rico en plaquetas: Esta prueba mide en tiempo real la agregacin de las plaquetas en una muestra de plasma rico en plaquetas mediante aclaramiento ptico, para su realizacin se requiere un agregmetro (espectrofotmetro). Se realiza separando los eritrocitos y leucocitos del plasma y las plaquetas en una muestra de sangre completa, mediante centrifugacin lenta (1000 rpm) durante 15 minutos. Tambin se requiere la preparacin de una muestra de plasma pobre en plaquetas, que se obtiene por centrifugacin rpida (3000 rpm). Esta muestra de deposita en una cubeta de incubacin 37 grados centgrados, que se encuentra entre una fuente de luz y una foto celda de medicin que calcula la densidad ptica o turbidez del prp. La calibracin de la transmisin de la luz a travs del plasma pobre en plaquetas o claro, se ajusta al 100%; la transmisin de luz a travs de plasma rico en plaquetas o% turbio entonces se ajusta al 0%. Despus se agrega una de varias sustancias conocidas por su efecto agonista sobre las plaquetas, con la finalidad de inducir agregacin de las plaquetas y simular in vitro lo que sucede in vivo. Interpretacin En el trascurso de este proceso la luz pasa a travs de la cubeta con el prp y se captura por el detector foto celda en el lado opuesto. Conforme las plaquetas se agregan en respuesta antagonista, el prp se aclara y se transmite mayor cantidad de luz. La transmisin de la luz se mide en tiempo real y se grafica el porcentaje del aclaramiento de la muestra.

Caso Clnico Bioqumica Seccin 2 Giselle Areco, Rossana Avila, Christian Blasco, Gabriela Bobadilla La transmisin de la luz es directamente proporcional a la agregacin plaquetaria, es decir, a mayor agregacin plaquetaria, mayor transmisin de la luz y viceversa. -Mtodo de impedancia con sangre completa: En este mtodo se coloca la muestra de sangre en una cubeta o recipiente a 37 grados centgrados, se colocan dos electrodos de platino a distancia fija y entre los electrodos se aplica una corriente elctrica. La adicin de un agonista estimula la agregacin de las plaquetas en la superficie de los electrodos lo que impide el flujo de la corriente elctrica. Interpretacin: El aumento en la resistencia al flujo de electricidad es proporcional a la agregacin. Este mtodo elimina varias de las variables confusas en la preparacin del prp, ya que no se requiere, adems de ser ms simple y fcil de realizar. AGONISTAS ADP, Epinefrina, colgeno y fibrina Sx. Bernard Soulier + Sx. Glanzmann -

Ristocetina +

b)A modo de determinar diferencialmente el diagnostico, tambin precisamos de una citometra de flujo que mide la presencia de la glicoprotena en cuestin. Citmetro de flujo Es al aparato que es capaz de medir componentes y propiedades de clulas y organelas celulares que fluyen en una suspensin celular. Con la capacidad adicional de separar partculas selectivamente de la suspensin lquida. La CMF se puede emplear para estudiar caractersticas estructurales y funcionales de clulas o partculas en suspensin. El citmetro de flujo mide caractersticas celulares individuales de un gran nmero de clulas y adems permite medir caractersticas de poblaciones en muestras heterogneas. APLICACIONES: La CMF se ha utilizado en biomedicina con diferentes objetivos: En hematologa: contaje celular, frmula leucocitaria, contaje reticulocitario, anlisis de mdula sea. La muestra a analizar debe encontrarse en forma de suspensin monodispersa. Hay muestras como la sangre perifrica, mdula sea, o otros fluidos biolgicos, que precisan de un mnimo procesamiento; en cambio los tumores slidos o las muestras parafinadas necesitan de una disgregacin ms o menos intensa (mecnica, enzimtica, etc.). Para la lectura por citometra de flujo, las clulas son teidas con fluorocromos que se unen especficamente a un constituyente celular. Las clulas son inyectadas en un flujo lquido laminar y pasan una a una por un punto de medida iluminado con luz de alta intensidad (lser). La Citometra de Flujo es una tcnica de anlisis celular multiparamtrico cuyo fundamento se basa en hacer pasar una suspensin de partculas (generalmente clulas) alineadas y de una en una por delante de un haz de lser focalizado. Cada clula en el punto de interaccin produce una seal fluorescente que es de intensidad proporcional a su contenido en fluorocromo. Uno o varios detectores recogen la fluorescencia emitida y transforman la seal a pulsos elctricos. Tambin se recoge la luz dispersada por la clula, que es funcin del tamao, forma, y estructura de la misma. De forma esquemtica, las clulas teidas entran en la cmara de flujo de una en una y, al pasar por delante de un haz de luz de lser, emiten una luz fluorescente y dispersada, que es separada de acuerdo a su longitud de onda por apropiados filtros y espejos. Estas seales luminosas son recogidas por detectores y la informacin se integra y analiza adecuadamente por un sistema informtico. INFORMACION OBTENIDA POR CITOMETRIA DE FLUJO Bsicamente podemos obtener los siguientes datos: Tamao de la clula. Complejidad de la membrana celular. Con el uso de fluorocromos se puede detectar hasta 3 colores con un mismo laser.

Resultado

Sx. Bernard Soulier (IB/IX/V) Sx. Glanzmann (IIB/IIIA) -

Caso Clnico Bioqumica Seccin 2 Giselle Areco, Rossana Avila, Christian Blasco, Gabriela Bobadilla c)Debido a que para el Sx. De Glanzmann la prueba de retraccin del coagulo esta disminuida es nula tambin sugerimos esta prueba. Retraccin del Coagulo El tapn hemostasico de plaquetas que se forma como resultado de la hemostasia primaria, crece hasta que consigue cerrar la abertura en el vaso. Durante este tiempo, las plaquetas del tapn metabolizan glucosa y producen ATP de alta energa este inicia la contraccin de una protena de las plaquetas parecida a la actinomiosina llamada trombostenina que es la causante de la retraccin del coagulo. Esta retraccin ocurre una vez estabilizado el coagulo, por contraccin de las protenas fibrilares del citoesqueleto plaquetario, de las glicoprotenas receptoras de membrana de la propia fibrina, el coagulo que se retrae queda firmemente adherido a la pared vascular. Al contraerse el coagulo los hilos de fibrina se contraen gradualmente y expulsan el plasma del coagulo, aunque se retienen eritrocitos, plaquetas y otros elementos slidos. El plasma expulsado del coagulo tiene poco o nada de fibringeno porque se ha convertido en fibrina y se llama suero. Para que ocurra retraccin mxima del coagulo, la sangre debe poseer nmero adecuado de plaquetas. Al coagularse en forma espontnea la sangre, se forma una masa solida con todos los componentes sanguneos. Con el tiempo, la accin de las plaquetas sobre la red de fibrina retrae el coagulo reduciendo su masa. 6) Explicar el fundamento de las pruebas de agregacin plaquetaria. Qu funcin fisiolgica desempean las sustancias empleadas en esa prueba? Este estudio consiste en enfrentar a las plaquetas a diferentes agonistas que dan cuenta del funcionamiento de receptores o de estructuras internas. Las sustancias empleadas en esta prueba trasmiten seales citoplsmicas que activan el complejo IIb/IIIa, conducen a cambios de forma, haciendo posible la unin al Fibringeno y al F.v.W. que resulta en adhesin y agregacin. ADP: Su actividad est asociada a la fase de consolidacin del tampn plaquetario y a un efecto de retroalimentacin. El cido Araquidnico: permite determinar si existe alguna alteracin en las vas de sealizacin interna de la plaqueta, que termina con la expresin de receptores para fibringeno y la expulsin del contenido granular. El colgeno: acta sobre las plaquetas por unin a FVW que se une a su receptor plaquetario, la GPIb-IX, lo que provocara el fenmeno de adhesin plaquetaria. La ristocetina: permite que el FVW sea capaz de unirse a su receptor y produzca uniones entre plaquetas haciendo de puente entre una y otra, lo que se conoce como aglutinacin plaquetaria. 7) Por qu es importante realizar la prueba de agregacin plaquetaria en un caso como este? Qu sugiere su resultado? Explicar con detalle. Es importante realizar la prueba de agregacin plaquetaria porque el empleo de un conjunto de agonistas permite tener una visin amplia del funcionamiento de los receptores ms importantes, as como del funcionamiento interno de las plaquetas, establecindose las posibles causas de disfuncin plaquetaria, a fin de descartar otros diagnsticos posibles, como Sndrome de Bernard-Soulier, que se manifiesta con una sintomatologa muy similar a la Tromboastenia de Glanzmann. Pudiendo as administrar el tratamiento adecuado para l sintomatologa presentada por el paciente. Las pruebas de agregacin plaquetaria mostraron ausencia de agregacin inducida por ATP, Acido araquidnico, colgeno y presencia con ristocetina. Lo que nos confirma el diagnstico de Tromboastenia de Glanzmann, dado que solo existe agregacin en presencia de cierto agonista. 8) Qu sugieren los resultados de la prueba de agregacin plaquetaria? Justificar. Los resultados de la prueba de agregacin plaquetaria sugieren un defecto en la agregacin plaquetaria debido a la alteracin del funcionamiento de los receptores, al no producirse el adecuado proceso de activacin mediado por el complejo IIb-IIIa. Descartando posibles problemas en la adhesin que era el otro posible causante de la sintomatologa presentada. 9) Qu es la GP IIb IIIa? Describir detalladamente su estructura qumica. El complejo IIb-IIIa es una glicoprotena perteneciente a la familia de las integrinas, caracterizadas por ser receptores de adhesin que reconocen una secuencia peptdica Arginina-Glicina-Ac. Asprtico (RGD) en sus respectivos ligandos. Es un heterodmero dependiente de la presencia de calcio formado por las integrinas IIb (136 kDa) y IIIa (110 kDa), asociadas de forma no covalente. Este receptor es el ms abundante en las plaquetas, 50.000 copias en la superficie de las plaquetas no activadas y una cantidad similar en el interior (sistema canalicular y grnulos alfa).

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10) Explicar desde el punto de vista bioqumico molecular. En qu fase y de qu manera interviene esta glicoprotena en el mantenimiento de la hemostasia? La hemostasia primaria es el proceso inicial de la coagulacin y tiene el objeto de crear un tapn plaquetario en respuesta a dao al endotelio vascular y consiste en tres fases: adhesin, activacin, secrecin y agregacin plaquetaria. Cuando las plaquetas son activadas en el plasma, el complejo glicoproteico IIb-IIIa, experimenta uno o ms cambios conformacionales para unirse al fibringeno, el cual es un ligando bivalente que forma puentes de unin con las plaquetas activadas. Este receptor media la unin de las protenas de adhesin que unen los agregados plaquetarios y que asegura la formacin del trombo en los vasos sanguneos lesionados. Esta unin plaqueta-fibringeno-plaqueta inicia el proceso de agregacin del cogulo de plaquetas. Actualmente se conoce muy bien que la unin de fibringeno al complejo IIb-IIIa inicia el trfico de seales de activacin primero desde fuera hacia dentro de la plaqueta, y luego desde dentro hacia fuera, procesos que favorecen y potencian la activacin y la agregacin con otras plaquetas.

11)

Identificar el tipo de mutacin que afecta a esta protena.

Los genes de GPIIb (17 Kb, 30 exones) y de GPIIIa (46 Kb, 15 exones) se encuentran localizados en el extremo proximal del brazo largo del cromosoma 17.q 21,23 donde se produce el desequilibrio de unin. Las mutaciones encontradas que afectan a estas protenas son: deleciones, inserciones, inversiones, y mutaciones puntuales. En algunos individuos el gen de la subunidad GP IIIa, contiene un punto en la mutacin en la GP IIIa que alterna la Arginina por un residuo de glutamina.

12) De qu manera la deficiencia de este factor determina el cuadro observado? Explicar con detalle. La deficiencia de este factor determina el cuadro observado debido a que las plaquetas desempean un papel principal en la hemostasia. Las plaquetas adheridas/agregadas favorecen la activacin local de la coagulacin, desencadenando la formacin de un trombo de clulas sanguneas y fibrina que sella el vaso de forma estable. La relevancia fisiolgica de la funcin plaquetaria se manifiesta tanto en la reduccin significativa del nmero de plaquetas circulantes como en las alteraciones que afectan su funcin pueden traducirse en hemorragias, las cuales pueden ser de gran severidad y comprometer la vida de los individuos afectados. Desencadenando situaciones un tanto molestas para el paciente, dado que si bien tienen una vida normal, deben ser cuidadosos y no exponerse a situaciones de riesgo. Aunque en ese caso en las mujeres podra llegar a ser un tanto ms tedioso dado que los ciclos menstruales podran verse afectados con sangras aumentadas. 13) Crees que este paciente se beneficiara de un tratamiento con crioprecipitado? Justificar.

Este paciente no se beneficiara de un tratamiento con crioprecipitado ya que esta terapia es recomendada exclusivamente para el tratamiento de la deficiencia de fibringeno o para la deficiencia de Factor XIII, situacin no observada en este caso.

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14)

Representar el caso en un diagrama de flujo. Mutacin en Gen de GP IIb/IIIa

Alteracin en receptor de Fibringeno

Deficiencia en Agregacin Plaquetaria

Defecto Hemostasia

1ria.
Hemorragias piel y mucosas

Anemia Gingivorragia Epistaxis

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN

Recuento Plaquetario Normal

Tiempo de Sangra Alargado

Ausencia de agregacin en presencia de agonistas

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Bibliografa:
Hematologa, Fisiopatologa y diagnstico. Palomo G., Ivn. Agregometra plaquetaria: el estudio de la agregacin de las plaquetas y la disfuncin plaquetaria. Crdova Pluma, Vctor Huggo. Hemostasia y trastornos hemorrgicos. Rafecas Renau, Javier. Tromboastenia de Glanzmann. Actualizacin y revisin a propsito de un caso. Herrera, R. N. Alteraciones de las plaquetas. Etiopatogenia, clasificacin, manifestaciones clnicas, diagnstico y actitudes teraputicas. M.L. Lozano; L. Navarro-Nez http://www.bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol16_2_97/ibi12297.htm - Trastornos plaquetarios