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Zigomicosis cutnea primaria en paciente peditrica inmunocomprometida

Zigomicosis cutnea primaria en paciente peditrica inmunocomprometida


Mara Susana Romano1, Raquel Salim2 y Rosa Runco3

RESUMEN: La zigomicosis es una infeccin infrecuente causada por hongos oportunistas que pertenecen al orden Mucorales, cuya caracterstica es la invasin vascular por hifas, lo que determina trombosis, infarto y necrosis tisular. En general afecta a pacientes con enfermedades subyacentes, causando infecciones invasoras severas y a menudo fulminantes. Algunas condiciones de riesgo son: leucemias y linfomas con neutropenia prolongada, cetoacidosis diabtica, malnutricin severa, ruptura de la integridad de la barrera cutnea y terapia inmunosupresora. Se presenta un caso de zigomicosis cutnea primaria en el antebrazo, en una paciente peditrica con leucemia linfoblstica aguda de tipo B, con grave neutropenia y tratamiento con corticoides, y describimos los aspectos histolgicos y clnicos de la lesin necrtica en la zona de puncin venosa. Arch. Argent. Dermatol. 60:221-227, 2010

INTRODUCCION

Las zigomicosis constituyen una forma infrecuente y grave de infeccin por hongos filamentosos no tabicados, aerobios, saprobios y oportunistas, los Zygomycetes. Estos se subdividen en dos rdenes: Mucorales y Entomophthorales. Los primeros, frecuentemente aislados en nuestro entorno, pueden producir importante morbilidad y mortalidad; los segundos se dan en otras reas geogrficas y estn implicados en enfermedades crnicas y menos graves1-3. Los hongos del orden Mucorales son los agentes causantes de lo que clsicamente llamamos mucormicosis o zigomicosis y se distribuyen en seis familias diferentes. Los gneros y especies de la familia Mucoraceae son los que causan ms frecuentemente mucormicosis y de ellos los ms comunes son Rhizopus arrhizus (oryzae) y Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis. Otros agentes etiolgicos descritos en el hombre son: Rhizomucor pusillus, Absidia corymbifera, Cunninghamella bertholletiae y con menor frecuencia se diagnostican casos ocasionados por Saksenaea vasiformis, Mucor circinelloides, Mucor ramosissimus, Apophysomyces elegans, Cokeromyces recurvatus y Syncephalastrum racemosum2 4 5-7. En pacientes peditricos, los agentes etiolgicos identificados han sido fundamentalmente Mucorales, y espordicamente Absidia sp.4 6 8-10. Los Mucorales no forman parte de la flora microbiana
1 Ctedra de Dermatologa. Facultad de Medicina. U.N. Tucumn. 2 Ctedra de Micologa. Facultad de Bioqumica, Qumica y Farmacia. U.N. Tucumn. 3 Laboratorio de Micologa del Hospital del Nio Jess. Tucumn. Recibido: 23-11-2009. Tomo 60 n 6, Noviembre-Diciembre 2010 Aceptado para publicacin: 15-6-2010.

residente del hombre. Ocasionalmente es posible encontrarlos como agentes saprobios de la piel y mucosas de individuos sanos o de pacientes hospitalizados5 11-13. Esta cualidad, junto con su facilidad para crecer en los medios habituales para hongos, hace que los cultivos positivos constituyan, en s mismos, tan slo una sospecha de infeccin, y que sta deba ser confirmada por la demostracin de los hongos en los tejidos afectados9 14. La caracterstica epidemiolgica ms relevante de los Zygomycetes es su ubicuidad, pudiendoser encontrados en el suelo, sobre la materia orgnica en descomposicin, en vegetales, semillas y frutas, pan viejo, excretas animales o en cualquier sustrato que contenga carbohidratos, donde esporulan abundantemente y desde donde son transportados a distancia por el aire9 11 12. Han sido identificados en el medio ambiente hospitalario e incluso en los sistemas de aire acondicionado, lo que representa, al igual que Aspergillus sp, una amenaza para la poblacin de pacientes inmunocomprometidos10 15 . Las esporangiosporas pueden ser vehiculizadas en el mbito hospitalario por corrientes de aire o por objetos en contacto directo con los pacientes (gasas, vendas, una variedad de productos adhesivos usados en su ajuste y baja-lenguas de madera contaminados que pueden originar infecciones nosocomiales2 12 16-19.
CASO CLINICO Paciente de sexo femenino, de 2 aos de edad, residente en Alto Verde, Concepcin (Pcia. de Tucumn), consulta por enfermedad de 15 das de evolucin, con lesin ampollar en la regin submaxilar izquierda, tos y fiebre persistente. Es medicada con cefalexina (140 mg/kg/da) durante 9 das.

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Debido a la mala evolucin de la lesin, la fiebre persistente y disminucin del peso, se decide su internacin en el Hospital de Concepcin. El da 20 de febrero de 2008 ingresa febril, con palidez mucocutnea, poliadenopata latero-cervical, supraclavicular izquierda, axilar e inguinal y hepatoesplenomegalia. Es tratada con clindamicina y dipirona. Despus de recibir los resultados de laboratorio se diagnostica una pancitopenia febril (disminucin de la serie roja, blanca y plaquetas). Es derivada con urgencia al Hospital del Nio Jess el 22/2/2008. A su ingreso impresiona como una paciente en estado general grave, hemodinmicamente compensada, con sndrome linfoproliferativo y absceso submaxilar izquierdo de etiologa desconocida. Con diagnstico presuntivo de leucemia, se deriva a la sala de inmunodeprimidos. Presenta poliadenopatas mviles y dolorosas a la palpacin, petequias en los miembros inferiores y tumefaccin eritematosa en regin submaxilar izquierda. Es medicada con ceftazidima, amikacina y clindamicina. Sus exmenes de laboratorio iniciales mostraron: leucocitos 25.000/l; clulas blsticas 97%, linfocitos 2%, monocitos 1%, hemoglobina 6,20 g/dl, hematocrito 19,6% y plaquetas 18/l. Se observa marcada hipocroma y anisocroma. La cifra de glucosa srica se encontr dentro de valores normales; protenas totales 8,6 g/dl, urea 0,42 g/L; GPT 45 U/L. El laboratorio de Microbiologa inform: hemocultivo negativo, E. coli en urocultivo y Staphylococcus aureus en el exudado del absceso submaxilar. En el examen micolgico directo del exudado no se observaron elementos fngicos ni se aislaron hongos en los medios de cultivo especficos. A los cinco das de su hospitalizacin (27/2/08) desarrolla en el antebrazo derecho, correspondiendo a la zona de puncin venosa, una lesin indurada, eritematosa, que progresa y en cinco das se ulcera. La lesin, de 7 por 5 cm, dolorosa, trpida, irregular, de bordes policclicos e hipertrficos, con necrosis central, rodeada de piel eritematosa presentaba un fondo irregular con exudado seropurulento (Fig. 1). Se realiza toma de muestra por puncin aspiracin de la lesin y sangre que se enva para exmenes bacteriolgico y micolgico (directos y cultivos). Los hemocultivos fueron negativos. Los cultivos bacterianos fueron positivos para S. aureus meticilino resistente. En el examen micolgico directo (KOH, Giemsa y Gram) se observaron hifas hialinas cenocticas compatibles con Zygomycetes (Mucorales) resultado que fue inmediatamente informado al mdico tratante (Fig. 2). Se inicia tratamiento con antibiticos parenterales (ceftazidima y amikacina), sin presentar mejora. A las 72 hs de incubacin a 37 C en los cultivos en Agar glucosado de Sabouraud (SGA) se obtuvo el desarrollo de colonias lanosas y blanquecinas de un hongo filamentoso, hialino, con hifas cenocticas, compatible con Rhizopus sp. Respecto a este resultado se mantuvo conducta expectante. Dos das despus se recibi muestra de una escarectoma de la lesin necrtica para anlisis microbiolgico. En el examen micolgico directo nuevamente se obser-

Fig. 1: Zigomicosis cutnea primaria con necrosis.

Fig. 2: Hifas cenocticas en el examen directo (KOH 10%).

Fig. 3: Colonia de Rhizopus spp en Saboraud agar a los 7 das de incubacin a 37 C.

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varon hifas hialinas cenocticas de un Zygomycete. En los cultivos en SGA a las 72 hs de incubacin a 37 C se obtuvo, otra vez, el desarrollo de colonias lanosas y blanquecinas de un hongo filamentoso, hialino, con hifas cenocticas, semejante a Rhizopus sp. Se informaron los cultivos de hongos como positivos y, ante el diagnstico presuntivo de zigomicosis, el da 6/3/08 se realiz exresis quirrgica amplia y se inici medicacin con anfotericina B liposomal (1,5 mg/Kg/da) por vas intravenosa y tpica, ms limpiezas quirrgicas cada 3-4 das manteniendo terapia antibacteriana. El da 13/03/08 se recibi nuevo material de tejido subcutneo necrtico y msculo para estudios micolgicos e histopatolgicos. El examen directo y cultivos de la muestra de msculo fueron negativos mientras que el anlisis microscpico del tejido subcutneo volvi a revelar hifas idnticas a las muestras anteriores. Nuevamente se obtuvo cultivo puro de Rhizopus sp en todos los cultivos del tejido subcutneo. El estudio histopatolgico, a travs de tcnicas convencionales de hematoxilina-eosina y PAS, revel extensas reas de necrosis en dermis e hipodermis con presencia de abundantes hifas no septadas y anchas penetrando la dermis y los vasos sanguneos, confirmando el diagnstico micolgico. Se procedi a la ampliacin quirrgica y repeticin de las limpiezas curativas cuando se consider necesario. Como complemento de la terapia antifngica, la zona fue lavada en reiteradas oportunidades con solucin salina fisiolgica estril y topicaciones con el antifngico repitindose los aseos quirrgicos. Con diagnstico final de leucemia linfoblstica aguda Tipo BII y zigomicosis cutnea primaria, a la fecha la paciente presenta una evolucin ligeramente favorable y contina con quimioterapia especfica para LLA, tratamiento antifngico con anfotericina B y aseos quirrgicos peridicos. Por su pronstico reservado, se evala la posibilidad de su traslado a Buenos Aires. Estudios micolgicos: En el examen microscpico directo de las muestras con KOH al 10%, coloracin de Gram y Giemsa, se observaron abundantes hifas hialinas, no septadas, anchas como cintas, de 10-20 m de dimetro, con ramificaciones en ngulo recto. Las muestras fueron sembradas en Agar glucosado de Sabouraud (SGA) adicionado de penicilina (50 UI/ml) y estreptomicina (80 g/ml), e incubadas a 37 C. El diagnstico microbiolgico se bas en la observacin macro y micromorfolgica de las colonias en SGA. A partir de las 72 hs se observ en todos los tubos abundante desarrollo de un hongo de crecimiento rpido. Las colonias cubren prcticamente toda la superficie del medio de cultivo, con micelio areo denso, algodonosas, de aspecto consistente, al principio blancas, despus gris oscuras, que se fueron ennegreciendo con el transcurso de los das (Fig. 3). La observacin micromorfolgica muestra estolones y rizoides bien desarrollados, esporangiforos

Fig. 4: Esporangiforos, esporangios y rizoides de Rhizopus spp. (Guegun) 400X

Fig. 5: En la dermis profunda se logra demostrar la presencia de vasos de mediano calibre trombosados con fibrinosis, presencia de hifas micticas no tabicadas engrosadas, que se distribuyen por la periferia del mismo con gran contenido de PMN.

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pardo-oscuros que nacen de un nudo de rizoides, esporangios globosos de aspecto pulverulento y esporangiosporos esfricos marrones identificadas como Rhizopus spp (Fig. 4). Coincidentemente con este hallazgo, el diagnstico histolgico de los materiales de biopsia revel abundantes hifas cenocticas de pared gruesa compatibles con zigomicosis. DISCUSION

La presentacin clnica de la zigomicosis cutnea es variable, sin embargo los signos clave que deben advertir al clnico son la necrosis y la rapidez del curso evolutivo19. Una herida en cuyo margen aparece una necrosis progresiva en un paciente con factores de riesgo, debe orientar hacia zigomicosis. La triada constituida por necrosis cutnea, progresin veloz del cuadro, junto con los factores de riesgo del paciente, debe poner al mdico en alerta sobre un cuadro grave. La sospecha clnica de esta entidad, su estudio mediante examen directo de la escara y el procesamiento rpido del material de biopsia para estudio convencional y cultivo son determinantes parainstaurar el tratamientocon la mayor celeridad posible, lo que redundar enun mejor pronstico de esta grave enfermedad14. Como ya hemos expresado, los Zygomycetes forman parte de la biota ambiental normal de la piel y mucosas y crecen fcil y rpidamente en los medios de cultivo22. Por sto, se explica que el diagnstico de zigomicosis no se puede establecer slo por la positividad de los cultivos, sino que resulta indispensable demostrar la invasin fngica en los tejidos, para lo que se requieren procedimientos agresivos como la obtencin de biopsia de tejidos12 20. La invasin del tejido por hongos no tabicados mostrando reas de necrosis e infartos con vasculitis, trombosis y hemorragias caractersticas de esta enfermedad, constituye la prueba determinante de esta micosis7 9 19, y su cultivo es definitivo para la identificacin final14. A pesar de que el diagnstico final de la zigomicosis se basa en exmenes histopatolgicos, es necesario tener en cuenta que stos no suelen estar disponibles en forma rpida. Esta limitacin diagnstica justifica que, en algunas series, hasta el 50% de los casos slo fueron diagnosticados post mortem21 22 . Por ello, consideramos que el diagnstico depende de que se sospeche esta etiologa en determinadas situaciones clnicas. Es en estos casos en que debe valorarse el rol del laboratorio, ya que el examen micolgico directo de la escara es de gran rendimiento diagnstico y en slo unos minutos orientar hacia esta posibilidad diagnstica. En un estudio que rene datos de 50 hospitales de Espaa, el aislamiento de Zygomycetes fue muy

Fig. 6: Tcnica de PAS: se observan hifas gruesas no tabicadas, inmersas en PMN.

Fig. 7: (HE) Se observan cortes perpendiculares de las hifas, que tienen el aspecto de restos parasitarios.

Fig. 8: a mayor aumento, se observa el corte de un vaso trombosado, con presencia de hifas gruesas no tabicadas en su interior y algunas formando un manguito perifrico que acompaa al endotelio.

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bajo, demostrando que menos del 8% de los pacientes con cultivo positivo estaban realmente infectados, mientras que la gran mayora presentaban colonizacin o contaminacin de laboratorio23. An as, consideramos que, si bien la trascendencia del cultivo puede ser baja, el aislamiento de estos hongos tiene importancia si se considera el tipo de lesin y de paciente de quien procede la muestra clnica. La observacin de abundantes hifas hialinas no tabicadas junto al aislamiento de un Zygomycete debe ser la voz de alarma para el seguimiento de los pacientes de riesgo, aun cuando su carcter ambiental les permite colonizar pacientes sin causar enfermedad, o contaminar los cultivos en el propio laboratorio. Por otra parte, el diagnstico de especie hasta ahora no pareca tener mayor trascendencia clnica; sin embargo, existen diferencias significativas de susceptibilidad in vitro de los distintos gneros y especies de la familia Mucoraceae a los azoles, lo que podra traducirse dentro de los prximos aos en importantes decisiones teraputicas24 25. Como todas las especies de Mucorales presentan hifas anchas no septadas que se ramifican en ngulo recto, y adems causan invasin vascular, para su identificacin es necesario realizar cultivos. La identificacin de especies por los mtodos convencionales de laboratorio muchas veces es lenta y requiere personal con experiencia. La caracterizacin del gnero es microscpica y se basa en la presencia de hifas grandes y no tabicadas, anchas, similares a cintas, con un tamao de 10 a 20 m de dimetro y con ramificaciones que se separan de la principal en ngulos prximos a los 90, con produccin de esporangiosporas dentro de los esporangios. La variacin interespecie se da en altura, ndice de crecimiento y grado de pigmentacin. La diferenciacin entre especies se consigue cuando se estudian elementos tales como los rizoides, los estolones y las columelas. El diagnstico serolgico no es til para detectar infecciones por Zygomycetes. Estos comparten varios determinantes antignicos, lo que dificulta la distincin entre especies e incluso entre gneros. Los pacientes inmunocompetentes no tienen habitualmente la capacidad de formarlos2. Las tcnicas moleculares para la deteccin de zigomicosis invasora son escasas y se emplean fundamentalmente para determinar asignaciones taxonmicas. Aunque estas herramientas pueden ser tiles en los estudios epidemiolgicos de brotes de zigomicosis, se conoce mal su rendimiento en el diagnstico primario26 27. El tratamiento de la zigomicosis se basa en cuatro principios: diagnstico rpido, eliminacin de los factores predisponentes, debridamiento y reseccin quirrgica y tratamiento antifngico adecuado. El tratamiento quirrgico, combinado con el uso de antifngicos, resulta siempre superior al uso de antifngicos exclusivamente, con tasa de curacin de 68,6%2. Hasta ahora la anfotericina B es el frmaco de eleccin para el tratamiento

de la zigomicosis. En el caso clnico que presentamos concurran varios factores de riesgo para el desarrollo de zigomicosis cutnea: leucemia, neutropenia grave, infeccin bacteriana mixta y tratamiento inmunosupresor. Consideramos, junto a Chandra28, del Palacio20 y Runco19 que, en estos casos, los pacientes presentan una evolucin rapidsima y generalmente fulminante, por lo que es indispensable que el mdico piense en una micosis y el laboratorista est preparado para la aparicin de estos hongos patgenos oportunistas. Habitualmente, la imposibilidad de llegar a un diagnstico que permita el tratamiento oportuno de esta patologa induce a la medicacin emprica del paciente, lo que aumenta, innecesariamente, su situacin de riesgo. En estos ltimos aos se ha descrito un incremento importante en la incidencia de esta enfermedad en instituciones aisladas o unidades especficas alcanzando un 8% en pacientes con leucemia. Este aumento del nmero de casos se produce generalmente en pacientes y unidades donde se administra con exceso profilaxis antibacteriana de amplio espectro23 29. Por esta razn, consideramos que si el mdico no est alerta sobre la existencia de esta micosis, el diagnstico puede ser pasado por alto. El diagnstico precoz es crtico, si se tiene en cuenta que puede significar menor invasin y destruccin tisular, y por lo tanto, menor necesidad de exresis extensa de tejido desvitalizado, al hallarse menos hongos en el mismo. Cuanto antes se efecte el diagnstico mejor ser el pronstico, ya que, como hemos comentado antes, la zigomicosis puede poner en peligro la vida del paciente inmunodeprimido si no se detecta con urgencia y se instaura el tratamiento adecuado rpidamente. El mdico no debe olvidar que esta micosis existe y debe estar atento, especialmente cuando se trata de enfermos inmunocomprometidos, ya que la demora en el diagnstico producir un impacto desfavorable en la toma de decisiones teraputicas acertadas. Consideramos necesario que el mdico y el bioqumico conozcan el grado de afeccin y riesgo de infeccin de los pacientes con grados variables de inmunocompromiso, y busquen intencionadamente focos de infeccin por hongos potencialmente patgenos. El laboratorio de micologa debe considerar los criterios de infeccin fngica demostrada, probable o posible y constituir un apoyo fundamental en el proceso diagnstico de las infecciones fngicas invasoras.
CONCLUSIONES

La triada constituida por necrosis cutnea, gran agresividad y rpida evolucin, principalmente en pacientes inmunocomprometidos, debe poner al mdico en alerta sobre una posible patologa fngica. La sospecha clnica y los criterios de infeccin fngica probable o posible son determinantes para establecer

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el diagnstico apropiado, an frente a la negatividad del examen directo y los cultivos. Si bien la trascendencia del cultivo puede ser baja, el aislamiento de Zygomycetes tiene importancia si se consideran el tipo de lesin y de paciente. La observacin de abundantes hifas hialinas no tabicadas y el aislamiento de un Zygomycete deben ser una voz de alarma cuando se trata de enfermos inmunocomprometidos. La demora en el diagnstico produce un impacto desfavorable en la toma de decisiones teraputicas acertadas. El diagnstico y tratamiento precoz son fundamentales para mejorar el pronstico. El tratamiento de eleccin se basa en la ciruga extensa y precoz extirpando todo el tejido infectado y necrtico, drenando los abscesos y colecciones lquidas, y medicacin con anfotericina B por va endovenosa y tpica. El debridamiento quirrgico debe repetirse si se considera indispensable.
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