MARCO ANTONIO BRAGA

ESTUDO COMPARATIVO DA AO DA PILOCARPINA E CEMIVELINA NA ESTIMULAO DO FLUXO SALIVAR EM HUMANOS

Monografia apresentada ao Centro de Estudos Odontolgicos So Leopoldo Mandic, para a obteno do ttulo de Especialista em Halitose.

CAMPINAS
2006

MARCO ANTONIO BRAGA

ESTUDO COMPARATIVO DA AO DA PILOCARPINA E CEMIVELINA NA ESTIMULAO DO FLUXO SALIVAR EM HUMANOS

Monografia apresentada ao Centro de Estudos Odontolgicos So Leopoldo Mandic, para a obteno do ttulo de Especialista em Halitose. Orientadora: Tarzia. Profa. Dra. Olinda

CAMPINAS
2006

Apresentao da Monografia em 02 / 05 / 2006 ao curso de Especializao em Halitose

___________________________________________________________________________ Coordenadora: Profa. Dra. Olinda Tarzia

___________________________________________________________________________ Orientadora: Profa. Dra. Olinda Tarzia

AGRADECIMENTOS

Profa. Dra. Olinda Tarzia, pela orientao e tambm por todo o conhecimento a mim transmitido.

Ao Prof. Dr. Francisco Carlos Groppo, pela anlise dos resultados e pelas informaes que ajudaram na realizao deste trabalho.

minha esposa Jane e ao meu filho Arthur, pelo incentivo e compreenso.

SUMRIO LISTA DE ILUSTRAES LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS RESUMO 1. INTRODUO 2. REVISO DA LITERATURA
2.1 Pilocarpina 2.2 Cemivelina 2.3 Saliva e fluxo salivar 2.4 Xerostomia 2.5 Xerostomia relacionada ao envelhecimento, uso de medicamentos xerostmicos e fatores psicognicos 2.6 Radioterapia 2.7 Quimioterapia e Doena Enxerto-Versus-Hospedeiro 2.8 Sndrome de Sjgren

6 7 8 9 12 12 16 16 25 39 48 59 62 80 81 81 81 84 84 86 89 96 97 98 104

3. PROPOSIO 4. MATERIAIS E MTODOS

4.1 Critrios de incluso 4.2 Critrios de excluso 4.3 Mtodos de sialometria 4.4 Forma de anlise dos resultados

5. RESULTADOS 6. DISCUSSO 7. CONCLUSO ABSTRACT REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ANEXOS

LISTA DE ILUSTRAES

TABELA 1 - Caractersticas da saliva observadas no presente estudo.

GRFICO 1 Media (erro padro) de fluido salivar (em ml/min) em funo do tempo (em minutos) de acordo com cada frmaco avaliado.

TABELA 2 Medias (desvio padro) e anlise estatstica (ANOVA e teste t LSD). Letras distintas significam diferenas estatisticamente significantes (p<0.05).

TABELA 3 Valores de fluxo salivar sob estmulo de pilocarpina 1% (ml/min).

TABELA 4 Valores de fluxo salivar sob estmulo de cemivelina (ml/min).

TABELA 5 Unio dos valores de fluxo salivar anotados nas Tabelas 3 e 4 (ml/min).

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AC ANA BMS CSV FDA FLU IL-1 IMI IQV MOC PRPs RSO SS TNF

cido ctrico Anticorpos antinucleares Burning Mouth Syndrome Compostos sulfurosos volteis US Food and Drugs Administration Fluxetina Interleucina 1 Imipramina ndice de qualidade de vida Moclobemide Protenas ricas em prolinas Reclamaes sensoriais orais Sndrome de Sjgren Fator de Crescimento Tumoral

RESUMO

A xerostomia compromete significativamente a qualidade de vida do indivduo e pode contribuir para ardncia bucal e disgeusia, aumentar a suscetibilidade a infeces, cries dentrias, gengivite, candidase a quelite angular. Foram objetivos do presente estudo comparar o efeito da pilocarpina e da cemivelina como estimulantes do fluxo salivar em voluntrios sadios e observar a correlao entre fatores como idade, peso, presso arterial e a produo de saliva estimulada ou no-estimulada. Quarenta voluntrios do sexo masculino, com idades variando entre 19 e 31 anos foram submetidos pilocarpina 1% (60 g/kg de peso, mximo 3.150 g) e numa segunda etapa cemivelina (30mg). Em cada uma das etapas foram feitas sialometrias (ml de saliva por min). As amostras de saliva foram colhidas previamente estimulao da secreo salivar, sob estimulao mecnica, aps a qual administrou-se as drogas (tempo zero), e sob estimulao mecnica e administrao das drogas aps 20, 40, 60, 80, 140 e 200 minutos, contadas a partir do tempo zero. Os resultados obtidos com os frmacos foram submetidos anlise de varincia (ANOVA) e teste t de Student (5% de significncia). A estimulao mecnica aumentou significativamente o fluxo salivar (p<0.05) no grupo da pilocarpina (de 0.330.21ml/min para 1.520.54ml/min) e cemivelina (de 0.500.27 para 1.440.51). A pilocarpina foi capaz de aumentar significativamente o fluxo apenas aps 140 minutos da administrao (p<0,05), enquanto que a cemivelina causou aumento significativo aps 80 minutos.

1. INTRODUO

A existncia de um fluxo salivar normal essencial para a manuteno da sade da cavidade bucal, pois a saliva desempenha uma funo protetora importante para os tecidos moles e duros, protegendo-os mecanicamente pela lubrificao e limpeza, protegendo contra bactrias, vrus e fungos atravs de suas propriedades antibacterianas e promovendo a remineralizao das leses de crie iniciais. A saliva desempenha tambm um importante papel relacionado fala, gustao, preparo do bolo alimentar, mastigao, deglutio, manuteno da integridade da mucosa oral e gastrintestinal, reteno de prteses totais e controle do hlito (NAGLER, 2004). Uma diminuio do fluxo salivar pode levar a uma sensao de boca seca denominada xerostomia, que pode ocorrer por razes fisiolgicas e/ou no fisiolgicas. A xerostomia fisiolgica ocorre com todas as pessoas durante o sono, perodo em que o fluxo salivar diminui drasticamente (TARZIA, 2003). Porm, so diversos os fatores que podem levar a uma diminuio do fluxo salivar, podendo-se destacar o efeito colateral de medicamentos, exocrinopatias auto-imunes (Sndrome de Sjgren), radioterapia para tratamento de tumores das regies de cabea e pescoo, quimioterapia, doena enxertoversus-hospedeiro, infeco por HIV, hepatite C, Diabetes mellitus, hipertenso, fibrose cstica, depresso, envelhecimento, diminuio da funo mastigatria, fumo, terapia cirrgica envolvendo as glndulas salivares, trauma, m formao ou ausncia das glndulas salivares (WYNN& MEILLER, 2000; DANIELS, 2000; VALICENA & ESCALONA, 2001; PORTER et al., 2004). A ocorrncia de xerostomia compromete de forma significativa a qualidade de vida do indivduo, devido ao fato de acarretar dificuldades com a mastigao, deglutio e

10

fala, e de provocar uma atrofia da mucosa bucal que pode levar a ocorrncia de mucosite e de dificuldades para reteno de prteses dentrias. Ela pode contribuir tambm para os sintomas de ardncia bucal e disgeusia, alm de aumentar a suscetibilidade a infeces, cries dentrias, gengivite, candidase e quelite angular. Todas estas conseqncias podem ser responsveis por deficincias nutricionais e dificuldades de comunicao (ANGELI & COSTA, 1995; VALICENA & ESCALONA, 2001; BERNARDI et al., 2002; NAGLER, 2004). muito importante diagnosticar e tratar a xerostomia, pois o aumento do fluxo salivar reduz ou elimina todas as complicaes orais por ela causadas. Sialogogos mastigatrios e gustatrios podem ser utilizados para este fim, mas em casos mais severos de xerostomia, se faz necessrio o uso de sialogogos farmacolgicos, sendo utilizados para esses casos, entre outros, a pilocarpina e a cemivelina (TARZIA, 2003; FOX, 2004). A pilocarpina um alcalide natural derivado de um arbusto sul-americano denominado Pilocarpus jaborandii (VIVINO, 2001). Trata-se de um parassimpatomimtico, agonista colinrgico que age atravs do sistema nervoso colinrgico para estimular a secreo glandular (BRUCE, 2003), tendo atividade agonista em todos os receptores muscarnicos (M1-M5), porm, aumentando a secreo salivar atravs da estimulao direta de receptores muscarnicos ps-ganglionares M1 e M3 nas glndulas salivares (HENDRICKSON et al., 2004). Ela encontra-se disponvel na forma de comprimidos (Salagen ), porm, a pilocarpina 1 ou 2% apresentada na forma de colrio (para esta finalidade utilizada por via oral) a mais fcil de ser utilizada, por ser mais barata, mais fcil de ser adquirida e tambm mais fcil de se ajustar a dose, devido ao fato de ser ministrada em forma de gotas (TARZIA, 2003). Da mesma forma que a pilocarpina, a cemivelina um agente colinrgico parassimpatomimtico, agonista muscarnico, porm, com maior especificidade para receptores muscarnicos M1 e M3, tendo, teoricamente, mais eficcia e menos efeitos

11

colaterais que a pilocarpina, pois a maioria dos receptores existentes nas glndulas salivares do subtipo M3 (FOX et al., 2001; HENDRICKSON et al., 2004; FOX, 2004). Os profissionais que se dispem a atuar no tratamento da xerostomia necessitam buscar conhecimento a respeito dos medicamentos que atuam na estimulao do fluxo salivar, para que possam indic-los de maneira correta, respeitando suas contra-indicaes, com conhecimento de seus efeitos colaterais e dos efeitos benficos que podem ser obtidos pelo seu uso, para que possam oferecer aos pacientes um alvio ao desconforto causado por esta condio.

12

2. REVISO DA LITERATURA

2.1 Pilocarpina

A pilocarpina (Salagen - MGI Pharma, Inc.Bloomington, MN) classificada como um parassimpatomimtico, agonista colinrgico, que estimula a secreo glandular atravs da ao no sistema nervoso colinrgico, sendo indicada para tratamento de fluxo salivar inadequado. Este pode ocorrer como conseqncia da radioterapia contra carcinomas de cabea e pescoo, sendo tambm utilizada para tratamento de xerostomia em conseqncia da Sndrome de Sjgren (SS). Pouca informao est disponvel a respeito do metabolismo e eliminao do frmaco em humanos, imaginando-se ocorrer pelas sinapses neurais e provavelmente no plasma, sendo excretada atravs da urina (BRUCE, 2003). A meia-vida para uma dose de 5mg de 0,76 horas e de 1,35 horas para uma dose de 10mg. Efeitos sobre a contagem sangunea no so conhecidos, sendo os efeitos adversos mais comumente relatados sudorese, nusea, rinite, diarria, calafrios, rubor, aumento da freqncia urinria, tontura e astenia, sendo que a incidncia dos efeitos adversos mais comuns aumenta com a dose. A dose recomendada 5mg trs ou quatro vezes ao dia, sendo a droga fabricada na forma de comprimidos para administrao oral. A dose usual oscila entre 15 a 30 mg por dia, sendo que o paciente no deve exceder dois comprimidos por dose. Por no possuir revestimento entrico, a pilocarpina pode ser triturada para administrao. A pilocarpina deve ser armazenada em local com temperatura controlada, variando entre 15C e 30C, distante do calor e da luz, pois calor e umidade podem causar decomposio da droga. Com relao interao com outras drogas, o autor coloca as recomendaes do fabricante para que a pilocarpina seja usada com cuidado em pacientes tomando beta-bloqueadores para

13

tratamento de angina e hipertenso, devido possibilidade de induo de um ritmo cardaco anormal. Pode-se esperar um efeito aditivo quando a pilocarpina administrada concomitantemente com outras drogas que apresentam um efeito parassimpatomimtico, podendo-se esperar tambm um efeito antagnico ao das drogas anticolinrgicas administradas de forma concomitante. Os agonistas colinrgicos podem apresentar efeitos no sistema nervoso central relacionados dose, devendo-se consider-los quando da necessidade de tratamento para pacientes com distrbios cognitivos e psiquitricos. So citados pelo autor como contra-indicaes para o tratamento com pilocarpina as condies de asma incontrolada, hipersensibilidade conhecida pilocarpina, situaes em que mise indesejvel, como por exemplo, irite aguda e glaucoma de ngulo fechado. Outros problemas mdicos que podem afetar o uso de pilocarpina incluem doenas da vescula biliar, doenas do corao ou vasos sanguneos, deteriorao renal, deteriorao cognitiva, doena por lcera pptica e descolamento de retina. O autor ainda destaca a necessidade de o paciente ser informado de que a pilocarpina pode causar distrbios visuais (embassamento) e deteriorao da percepo de profundidade, especialmente noite, podendo tambm causar vertigens ou tontura. Deve haver tambm o aconselhamento referente necessidade de ingesto de ao menos dois a trs litros de lquidos por dia, devido ao efeito colateral de sudorese, comumente relatado (BRUCE, 2003). BEN SLAMA & DJEMIL (2003) tambm fazem uma descrio detalhada da pilocarpina como sendo um parassimpatomimtico que reproduz os efeitos muscarnicos da acetilcolina, sendo utilizada tambm em colrios para que seja aplicada localmente nos olhos a fim de produzir mise e uma diminuio da presso intra-ocular, porm, por via geral estimula a secreo de glndulas excrinas, particularmente das salivares e sudorparas. Sendo utilizada h dcadas para o tratamento de glaucoma, seu uso foi proposto para tratamento de secura bucal a partir de 1994, sendo que, para esta finalidade, a droga utilizada por via oral.

14

Os autores colocam como alternativa ao uso da pilocarpina em forma de comprimido (Salagen) para tratamento de hipossalivao e xerostomia, a utilizao de um colrio com 2% de pilocarpina, administrado por via oral, na razo de quatro a cinco gotas quatro vezes ao dia. A pilocarpina por via oral, na dose de 5 a 10 mg trs vezes ao dia, atinge seu nvel mximo em uma hora. A meia-vida de eliminao de aproximadamente uma hora, com uma concentrao mxima mdia de 10 ng/ml e 41 ng/ml para as doses de 5 e 10 mg respectivamente. As concentraes plasmticas so mais elevadas nos idosos e a absoro oral da pilocarpina mais lenta em razo da alimentao. A pilocarpina age diretamente sobre os receptores muscarnicos do sistema nervoso parassimptico estimulando os msculos lisos de diversos rgos e tambm as glndulas excrinas. Os autores relacionam como efeitos indesejveis no tratamento com pilocarpina a hipersudorese, nusea, tremores, rinite, manifestaes sbitas e passageiras de calor, aumento da freqncia urinria, astenia, sensaes vertiginosas, cefalias, diarrias, lacrimejamento e hipertenso. Segundo os autores, as contra-indicaes para o uso da pilocarpina so a hipersensibilidade droga, asma no controlada, irite, glaucoma de ngulo fechado, amamentao e gravidez. O medicamento deve ser utilizado com precauo nas seguintes situaes: pacientes asmticos, doenas cardiovasculares, lcera pptica, doena das vias biliares, insuficincia renal, disfuno heptica, problemas cognitivos e psiquitricos, risco de desidratao e em pacientes utilizando beta-bloquedores. A pilocarpina se ope ao efeito medicamentoso anticolinrgico (atropina). Nos casos de sobre dosagem, pode-se recorrer atropina (0,5 mg a 1 mg por via subcutnea ou intravenosa) e eventualmente adrenalina (0,3 a 1 mg). Em um artigo publicado por HENDRICKSON et al. (2004), que trata sobre a toxicidade da pilocarpina no tratamento da xerostomia, encontra-se uma descrio da referida droga, classificando-a como um agente agonista muscarnico com atividade em todos os receptores muscarnicos (M1-M5), sendo um alcalide tercirio oriundo de um arbusto sul-

15

americano (Pilocarpus jaborandii). Produz efeito muscarnico central e perifrico aps 20 minutos de sua ingesto, sendo rapidamente absorvida do trato gastrintestinal. Estimulao dos receptores muscarnicos centrais pode causar confuso, agitao e apreenso. Estimulao central dos receptores M4 pode levar a tremores semelhantes a Parkinson. Estimulao dos receptores perifricos produz salivao, lacrimejamento, rinorria, bronco espasmos, broncorria, aumento da freqncia urinria, defecao, aumento da peristaltia, vmito, sudorese, mise e bradicardia. Com relao ao seu metabolismo, o autor coloca que a pilocarpina predominantemente hidrolisada nos tecidos e plasma para cido pilocrpico e que metabolismo hidroltico e oxidativo adicional pode ocorrer no fgado, sendo uma minoria da pilocarpina excretada de forma no modificada atravs da urina. A meia-vida da pilocarpina de aproximadamente 0,76 a 1,3 horas. A pilocarpina, que por muito tempo tem sido utilizada em preparados oftalmolgicos para tratamento de glaucoma, tambm utilizada atualmente para tratamento de xerostomia decorrente da radioterapia para tratamento de tumores de cabea e pescoo, SS, doena crnica enxerto-versus-hospedeiro e efeitos colaterais anticolinrgicos de opiides. O aumento da salivao decorrente da estimulao de receptores muscarnicos ps-ganglionares M1 e M3 nas glndulas salivares. A estimulao dos receptores M2 predominantes no corao responsvel pelos efeitos colaterais cardacos decorrentes do uso da pilocarpina.

16

2.2 Cemivelina

A cemivelina hidroclorada (Evoxac-Daiichi) um derivado da acetilcolina aprovado para tratamento da xerostomia nos casos de SS, com uma alta afinidade pelos receptores muscarnicos ligados no epitlio das glndulas lacrimais e salivares, com uma muito mais baixa afinidade por receptores cardacos. rapidamente absorvida no trato gastrintestinal, alcanando um pico de concentrao em aproximadamente 90 minutos, sendo metabolizada no fgado e excretada principalmente pela urina e apresentando uma meia-vida plasmtica de aproximadamente cinco horas. Os efeitos adversos relatados como os mais freqentes para a cemivelina so a sudorese excessiva e nusea, podendo ocorrer tambm rinite, diarria e distrbios visuais, especialmente noite. As contra-indicaes existem para os casos de asma no controlada, glaucoma de ngulo fechado e irite. Pode haver efeitos aditivos em conduo cardaca lenta para pacientes tomando beta-bloqueadores e tambm um efeito antagnico relacionado s drogas antimuscarnicas, tais como atropina e escopolamina. Pacientes com deficincia de atividade da enzima CYP2D6 que metaboliza a cemivelina, podem correr risco maior de efeitos adversos (CEVIMELINE..., 2000).

2.3 Saliva e fluxo salivar

SREEBNY (2000) avaliou a saliva nas condies de sade e de doena, iniciando com uma descrio do que ocorre numa situao de boca seca, citando dentre outras conseqncias dessa condio, a alterao do paladar, fala dificultada, problemas de mastigao, aumento da ocorrncia de cries, mau hlito e infeco por fungos. O autor coloca dados a respeito da prevalncia da condio de boca seca, sendo esta maior em

17

mulheres do que em homens (33,3% x 20,8%), sendo que esta prevalncia aumenta com a idade e tambm com o uso de medicamentos. Segundo um levantamento feito pelo autor, fica claro que, para cirurgies dentistas, a xerostomia no um assunto importante. Iniciando a falar sobre fluxo salivar, o autor define saliva total (aquela obtida da soma de todas as glndulas salivares) como um indicador da umidificao da boca, saliva no estimulada (em repouso) como aquela que reflete a taxa de fluxo basal, estando em nossas bocas por aproximadamente 14 horas por dia, sendo a secreo que recobre os tecidos orais, promovendo muito de sua proteo. definida tambm a saliva estimulada como sendo aquela primariamente associada com a funo alimentar da saliva, estando em nossas bocas por aproximadamente duas horas por dia. A saliva total em repouso origina-se 70% das glndulas submandibular e sublingual, 15 a 20% da partida e 5 a 8% das glndulas salivares menores. A saliva estimulada origina-se aproximadamente 45 a 50% da glndula partida. Baseado em alguns estudos, o autor coloca valores para as taxas de fluxo salivar em repouso e estimulado, classificando-se para repouso como muito baixa a taxa num valor menor que 0,1 ml/min, baixa de 0,1 a 0,25 ml/min e normal de 0,25 a 0,35 ml/min. Para a taxa de fluxo salivar em condies estimuladas, os valores colocados so: muito baixa quando menor que 0,7 ml/min, baixa de 0,7 a 1,0 ml/min e normal de 1,0 a 3,0 ml/min. Avaliando diversos estudos relacionados a fluxo salivar total e envelhecimento, o autor observa que com o avano da idade o fluxo salivar em repouso tende a diminuir, enquanto que com relao ao total de saliva estimulada, os resultados so conflitantes. Mudanas histolgicas relacionadas idade tambm so descritas no trabalho, mostrando que existem aproximadamente 20 a 40% de diminuio do volume acinar com a idade para as glndulas partida e submandibular, aumentando-se a rea ocupada por gordura e tecido fibroso, porm, no sendo observadas mudanas para os ductos. O mesmo tem sido observado para as glndulas salivares menores. Analisando individualmente as medies de fluxo salivar oriundas de cada glndula com o

18

decorrer da idade, o autor fala a respeito de estudos que apontam um declnio de 40% na taxa de fluxo salivar, tanto em repouso como estimulado, para a glndula submandibular, a ausncia de mudanas nas taxas de fluxo salivar para a glndula partida e uma mudana funcional para as glndulas salivares menores, variando de acordo com a regio da boca, sendo observado um fluxo mais baixo para as glndulas palatinas, fluxo mais alto para as glndulas bucais e linguais e um fluxo intermedirio nas glndulas labiais. Avaliando essas informaes, o autor explica a modesta diminuio do fluxo total estimulado, apesar da reduo acinar, pelo fato de a maioria dos rgos, quando estimulados, poderem compensar a perda de parnquima. Com relao xerostomia, o autor faz a colocao de que boca seca no um indicador seguro de hipofuno salivar, pois estudos concluram que certos indivduos relatam ter a boca seca sem apresentarem hiposalivao, enquanto que em outros casos observa-se o contrrio. descrito tambm o balano da saliva na cavidade bucal, com destaque para o clearence salivar, que o processo pelo qual substncias so removidas da cavidade oral, sendo fundamentais para este processo o ato de engolir e tambm o fluxo salivar. Atravs deste processo, restos de alimentos, acar, bactrias orais e agentes nocivos so removidos da boca. O processo de clearence comea com a deglutio, que num primeiro estgio (oral) voluntrio, sendo involuntrio nos estgios seguintes (farngeo e esofagiano). Aps a deglutio, existe um influxo de saliva no estimulada que distribudo atravs da boca, misturando-se com o seu contedo e diluindo-o, recobrindo tambm a membrana mucosa oral. O volume de saliva aumenta at alcanar um valor mximo, ponto em que outra deglutio ocorre, recomeando o processo. A pequena quantidade de saliva que permanece denominada saliva residual, aderindo-se como um pequeno filme nas membranas mucosas e superfcies dos dentes, fluindo para dentro dos interstcios entre os dentes, contendo dissolvidas em si algumas substncias protetoras da cavidade oral, como enzimas, peptdeos antibacterianos, anticorpos, etc. Segundo estudos citados pelo autor, o valor mdio para o

19

volume mximo de saliva foi determinado em 1,07ml e o volume mdio de saliva residual foi de 0,77 ml. Um outro estudo mostra que a espessura do filme de saliva nos dentes e na mucosa oral varia entre 0,01 e 0,07 mm, sendo que o palato e o lbio superior so os mais secos, isto , cobertos com um filme menos espesso, enquanto que o assoalho da boca e a rea posterior do dorso da lngua so as mais midas. A alegao de secura bucal depende do volume de saliva presente na mucosa oral e da taxa de evaporao de sua superfcie. O palato duro comumente a rea da boca em que primeiro sente-se a sensao de boca seca devido ao fato do mesmo conter poucas glndulas menores, ser relativamente distante dos orifcios de sada das glndulas salivares maiores e de estar mais sujeito evaporao do que as outras reas da boca. Definindo a xerostomia como um sintoma de doena, primeiramente induzida por hipofuno salivar responsvel pela diminuio da taxa de fluxo em repouso, o autor afirma que, com exceo da hiperventilao decorrente da respirao bucal, todas as possveis causas de xerostomia so condies ou doenas sistmicas e no condies locais, destacando quatro importantes causas: drogas, irradiao da regio de cabea e pescoo, SS e diminuio da mastigao. Com relao s drogas, o autor diz que uma ampla variedade de medicamentos, referidos como drogas xerostmicas, podem induzir boca seca. A hipofuno salivar ocorre tambm, quase que invariavelmente, em pacientes em que as glndulas salivares foram irradiadas devido a cncer de cabea ou pescoo, sendo, nos casos de altas doses, profunda e permanente. A SS descrita pelo autor, de forma resumida, como uma doena auto-imune, multi-sistmica e crnica, que acarreta, dentre outras, hipofuno generalizada das glndulas excrinas, com conseqente diminuio da secreo salivar. Relacionado mastigao, o autor fala sobre a vulnerabilidade das glndulas salivares diminuio da mesma, colocando como causas mais comuns para a diminuio da mastigao a perda total ou parcial dos dentes, a presena de dentadura, diminuio da fora de mordida, disfuno da articulao temporomandibular, cries extensas, doena periodontal, dor,

20

imobilizao da mandbula e consumo de dietas moles ou lquidas. A mastigao induz um aumento do fluxo salivar estimulado, facilitando a gustao, deglutio, alimentao, aumento do clearence salivar, proteo oral e esofagiana contra os cidos danosos, ajuda na remineralizao dos dentes e manuteno do pH neutro na placa bacteriana. O ato de mastigar pode ser estimulado pelo uso de alimentos consistentes ou de um elemento sialogogo, como por exemplo, goma de mascar sem acar. O autor ainda salienta a possibilidade de se utilizar a saliva para o diagnstico de vrias doenas orais e no orais, podendo utiliz-la tambm para monitorar drogas. KOSHIMUNE et al. (2003) determinou se a reduo no fluxo salivar influenciaria a produo de mau odor oral, avaliando-se a relao entre o fluxo salivar e o nvel de compostos sulfurosos volteis (CSV) na cavidade bucal e tambm entre o fluxo salivar e outros parmetros relacionados com o mau odor, tais como saburra lingual e bolsa periodontal. Os autores iniciam com uma breve exposio a respeito da origem dos CSV, atravs do metabolismo bacteriano (bactrias Gram negativas) de aminocidos provenientes de restos alimentares, clulas descamadas da mucosa bucal e leuccitos, colocando a saburra e as bolsas periodontais como as principais fontes de CSV, com relao ao perfil das bactrias. Os autores colocam tambm a diminuio do fluxo salivar como um fator de grande contribuio para a produo de mau odor bucal, pelo fato de haver, nessa situao, uma reduo do mecanismo de limpeza profunda da cavidade bucal, que predispe a flora bacteriana bucal proliferao de microrganismos Gran negativos, responsveis pelo surgimento do mau odor. Os resultados de estudos no mostraram uma correlao significativa entre o nvel de CSV na cavidade bucal e as taxas de fluxo salivar em repouso e estimulado, entretanto, os resultados revelaram que indivduos com uma taxa de fluxo salivar em repouso menor que 0,1 ml/min tinham um nvel de CSV mais alto na cavidade bucal que aqueles que apresentavam um fluxo salivar em repouso maior que 0,1 ml/min, sugerindo que

21

a extrema reduo do fluxo salivar pode ser um fator de risco para a gerao de mau odor bucal. O nvel de CSV em indivduos com uma reduo extrema no fluxo salivar estimulado (valores menores que 0,7 ml/min) no apresentavam diferena significativa em relao aos outros indivduos, sugerindo que a reduo do fluxo salivar estimulado no est associada com a gerao de CSV. Os resultados sugerem tambm que a reduo do fluxo salivar em repouso pode influenciar tambm a formao de saburra lingual e a sade periodontal, sendo o mau odor bucal causado pela interao de mltiplos fatores de risco. Baseados nos resultados, os autores concluram que em adio saburra lingual e sade periodontal, uma reduo do fluxo salivar em repouso influencia a gerao de CSV. Assim, uma extrema reduo da taxa de fluxo salivar em repouso est associada com a gerao de mau odor bucal. A eficincia mastigatria sob as condies de hipo e/ou hipersalivao foi avaliada no estudo realizado por ISHIJIMA et al. (2004). Com o propsito de induzir hiposalivao nos voluntrios, foi utilizada a atropina 0,5 mg. Para a induo de hipersalivao foi utilizada a pilocarpina 5 mg. A eficincia mastigatria aps a ingesto de atropina foi significativamente mais baixa que aquela apresentada antes da medicao. A eficincia mastigatria antes e aps a ingesto de pilocarpina no mudou significativamente. Baseados nos resultados, os autores concluram que a reduo da secreo salivar causa reduo da funo mastigatria, entendendo-se ento que a saliva desempenha um importante papel com relao a esta funo. DAWES (2004), em seu trabalho, acessando valores determinados em outros estudos realizados, procurou determinar quanta saliva suficiente para evitar-se a xerostomia. Ele define a xerostomia como uma sensao subjetiva de boca seca, ocorrendo quando o fluxo salivar menor que a taxa de fluido perdida da boca por evaporao e por absoro de gua atravs da mucosa bucal. A evaporao pode ocorrer somente durante a respirao bucal e poderia alcanar um valor mximo de 0,21 ml/min, embora normalmente seja muito menor. O

22

autor coloca tambm que a saliva tem um sexto da presso osmtica do fluido extracelular, criando assim um gradiente atravs da mucosa, responsvel pela absoro de gua salivar. A absoro mxima calculada em 0,19 ml/min, caindo para zero quando a saliva torna-se isotnica. Os fluidos entram na boca atravs dos ductos das vrias glndulas salivares e so perdidos por meio da deglutio, evaporao e absoro atravs da mucosa oral. Usualmente, a taxa de fluxo que entra na boca excede a saliva perdida. A saliva que permanece na boca aps a deglutio denominada saliva residual, estando presente no filme que recobre a mucosa bucal e os dentes. A espessura do filme de saliva varia de acordo com a regio, sendo observada a menor espessura no palato duro (menor que 10 um), podendo rapidamente ser reduzida a zero devido evaporao causada pela respirao bucal e tambm pela absoro atravs da mucosa oral, resultando em xerostomia. O autor conclui que, na prtica, uma taxa de fluxo salivar no estimulado de, ao menos, 0,1 a 0,3 ml/min provavelmente seja suficiente para evitar a xerostomia. HERSHKOVICH & NAGLER (2004) desempenharam anlise gustatria e anlise salivar em pacientes com sndrome de ardncia bucal (burning mouth syndrome -BMS), xerostomia ou distrbios da gustao, comparando-os com um grupo controle. A anlise salivar incluiu taxa de fluxo, anlises bioqumica e imunolgica. A anlise de gosto incluiu medidas de distrbios de acuidade em detectar as quatro sensaes bsicas de gosto (doce, amargo, azedo e salgado) em vrias concentraes. Na introduo do trabalho, os autores descrevem o papel da saliva com relao percepo do gosto, dizendo que no incio do processo, a saliva age como um solvente para as substncias relacionadas com o gosto, com as mesmas difundindo-se nos receptores gustativos. Durante esse processo, alguns constituintes salivares interagem com as substncias relacionadas ao gosto, como por exemplo, algumas protenas salivares que podem ligar-se com substncias para o gosto amargo. Alguns constituintes da saliva podem estimular continuamente os receptores

23

gustativos, resultando em alteraes da sensibilidade gustativa. A saliva protege os receptores gustativos de danos causados pelo ressecamento ou por infeces bacterianas e tambm da atrofia por desuso via uma diminuio no transporte de estmulos gustativos para o local dos receptores. Os resultados do estudo mostram que o fluxo salivar mdio nos pacientes com queixa foi similar nos trs grupos, sendo mais baixo que no grupo controle, entretanto, as diferenas no foram estatisticamente significativas. A anlise sialoqumica mostrou que a composio da saliva dos trs grupos estudados estava alterada e muito similar com relao a todos os parmetros bioqumicos e imunolgicos envolvidos, exceto para cido rico e potssio, que estavam similares ao controle. A anlise gustativa mostrou que 21% dos pacientes do grupo controle demonstraram distrbios relacionados ao gosto, enquanto que nos trs grupos estudados, o percentual de pacientes que demonstraram um ou mais distrbios relacionados ao gosto foi significativamente mais alto e muito similar. O mais relevante resultado deste estudo a grande similaridade das anlises salivar e gustativa nos trs grupos estudados, sendo significativamente diferente do resultado das anlises obtidas do grupo controle. Os resultados obtidos no estudo, sustentados por outros estudos j realizados e citados pelos autores, consideram a sugesto de que BMS est relacionada com a ativao de mecanismos perifricos de gosto. Assim, BMS idioptica, alteraes do gosto e xerostomia com etiologia no estabelecida podem ser diferentes expresses da mesma neuropatia oral, apenas representando uma desordem de trajetria da dor perifrica. Os autores concluem que os resultados do estudo demonstram que concomitantes anlises salivares e gustativas so conclusivas em distinguir indivduos controle de pacientes que reclamam de BMS, alteraes ligadas ao gosto e/ou xerostomia, podendo fornecer uma importante ferramenta de diagnstico para o tratamento clnico desses pacientes, podendo tambm sugerir um possvel mecanismo de entendimento da neuropatia local para essas reclamaes.

24

Em um estudo envolvendo 159 voluntrios, FENOLL-PALOMARES et al. (2004) tiveram por objetivo analisar a taxa de fluxo salivar, o pH e a capacidade tampo da secreo salivar basal em um grupo de indivduos sos e sua relao com a idade e sexo, assim como com outras variveis individuais como obesidade, tabagismo e ingesto de lcool. Os resultados obtidos mostram que a idade mais avanada condiciona a uma diminuio significativa do fluxo salivar. Os indivduos mais jovens, com idade inferior a 44 anos, apresentaram uma taxa de fluxo salivar maior que aquela apresentada pelos indivduos com idade superior a 44 anos. O fluxo salivar mostrou-se maior para os homens do que para as mulheres e a capacidade tampo da saliva mostrou uma correlao positiva com o fluxo salivar e uma menor concentrao de bicarbonato para as mulheres. As variveis individuais avaliadas (obesidade, tabagismo e consumo de lcool) no exerceram influncia sobre as caractersticas salivares de fluxo e capacidade tampo. DODDS et al. (2005) fizeram uma reviso sobre saliva e seus benefcios para a sade, abordando crie dental, idade, doenas sistmicas e secreo salivar. Os autores fazem uma exposio sobre a composio salivar, descrevendo a secreo salivar primria como um plasma ultra filtrado que isotnico, sendo que a reabsoro de cloro e sdio no sistema de ductos resulta em uma secreo final marcadamente hipotnica. Abordando os constituintes orgnicos da saliva, eles fazem um apanhado a respeito de suas protenas, como sendo uma ampla variedade de protenas nicas, com funo biolgica de particular importncia para a sade bucal. Muitas dessas protenas contm altos nveis de prolina, sendo ento designadas protenas ricas em prolina (PRPs). As PRPs cidas so encontradas na pelcula adquirida do esmalte. A protena estaterina permite que a saliva mantenha seu estado de supersaturao com relao a clcio e fosfato. A histatina tem um importante efeito anticandidase. A mucina, pelo seu alto grau de glicosilao e potencial para hidratao previne ressecamento, sendo que suas propriedades viscoelsticas promovem lubrificao. A mucina tambm pode ligar-se com

25

toxinas, aglutinar bactrias, interagir com clulas do hospedeiro e um importante componente da pelcula adquirida. Sugere-se que a mucina tambm protege o esfago na doena do refluxo gastroesofgico. Outras protenas antimicrobianas da saliva so lisozima, lactoferrina, peroxidase e imunoglobulina A (IgA). Com relao mastigao e fluxo salivar, os autores apresentam uma srie de estudos que sugerem que o aumento da mastigao pode aumentar a secreo salivar, enquanto que a reduo no esforo mastigatrio tem um efeito reverso. No que diz respeito composio salivar e crie, os autores classificam como fundamental a influncia da saliva no processo de crie devido ao fato da saliva afetar de alguma forma os dentes, placa e substrato. A interao entre saliva e crie manifesta-se atravs da taxa de fluxo e clearence, pH e capacidade tampo, homeostase clcio-fosfato e efeitos sobre o metabolismo das bactrias e tambm adsoro para os tecidos orais. Ao falar sobre saliva e idade, os autores, baseados em resultados de diversos estudos, apontam para um declnio da secreo salivar com o aumento da idade da populao em geral. Ao final, os autores abordam os efeitos de drogas sobre a funo salivar, colocando que existem evidncias de que com o aumento do nmero de medicamentos tomados por um indivduo h uma correspondente diminuio da secreo salivar. Com relao aos efeitos da radiao sobre o fluxo salivar, feita uma descrio dos pacientes que receberam radioterapia para tratamento de cncer de cabea e pescoo como pessoas com baixo fluxo salivar e alta atividade de crie, conseqentes da destruio das clulas acinares, que so bastante sensveis radiao.

2.4 Xerostomia

26

ANGELI & COSTA (1995), em seu artigo sobre xerostomia (do grego xeros = seco), definem esta condio como um sintoma subjetivo de secura na boca, que inclui diminuio da quantidade de saliva na cavidade oral. Os mesmos consideram a xerostomia como um sintoma frequentemente encontrado, porm pouco considerado por profissionais e por pacientes. Numa descrio da fisiologia do tecido glandular salivar, encontramos as observaes de que so secretados entre 800 e 1500 ml de saliva a cada dia e que, em virtude da alta atividade das glndulas salivares, o aporte sanguneo para as mesmas muito elevado, estimando-se que o fluxo sanguneo para um grama de tecido glandular sob condies mximas de atividade secretora seja 10 vezes maior que o fluxo correspondente para um grama de tecido muscular em alta atividade. A saliva contm dois tipos de secreo proteica, sendo uma serosa, rica em amilase salivar e produzida predominantemente pelas partidas, e outra mucosa, contendo mucina e produzida pelas glndulas sublinguais e menores. As submandibulares produzem um tipo misto de secreo. Com relao s causas da xerostomia, os autores, baseados em estudos existentes, colocam como controversa a diminuio do fluxo salivar relacionada idade e apresentam tambm como outras causas a utilizao de drogas que inibem a produo de saliva (antiparxonianos, antiemticos, antipsicticos, antiulcerosos, antidiarreicos e antiasmticos), doenas autoimunes (SS como a mais prevalente), irradiao das glndulas salivares, fatores metablicos (Diabetes mellitus, hemorragias, choque e insuficincias cardaca e renal), fatores psicognicos (tanto pelo stress como pelo uso de drogas antipsicticas), fatores nutricionais (deficincia de ferro e hipovitaminose A, acarretando mudanas degenerativas no tecido glandular) e outros fatores (respirao e condies que acarretam obstruo nasal). A ocorrncia de xerostomia produz um enorme impacto sobre a qualidade de vida do paciente devido a diversas complicaes resultantes desta condio. Frente a esta observao, os autores citam como complicaes da xerostomia dificuldades com a mastigao, deglutio e fala, mucosa atrofiada e dolorosa, aumento da

27

incidncia de ulceraes na mucosa e cries dentrias, dificuldade na utilizao de prteses dentrias e complicaes infecciosas. Com relao ao manejo ambulatorial da xerostomia, os autores relatam a necessidade de tratamento das causas bsicas da mesma, buscando aumentar o fluxo salivar e, na impossibilidade, promover a umidificao da cavidade bucal atravs de substitutos da saliva. Como terapia estimulatria, indica-se a ingesto de alimentos que exijam a mastigao, encurtando-se os horrios entre as refeies e o uso de gomas de mascar nos intervalos entre as mesmas (estimulao mecnica). Indica-se tambm a utilizao de alimentos de teor cido (estimulao gustatria). Outro mtodo de estimulao proposto pelos autores o medicamentoso, indicando-se para isso a pilocarpina, encontrada com facilidade na frmula de colrios oftlmicos em concentraes de 1%, 2% e 4%. Outra substncia citada pelos autores para este fim o betanecol, comumente utilizado como estimulador da motilidade gastrintestinal em casos de leo paraltico no obstrutivo ou como estimulador da mico em casos de bexiga neurognica. O uso de anlogos da saliva est indicado quando a funo glandular no pode ser estimulada ou quando a estimulao atingida no for suficiente. Se a xerostomia for decorrente do uso de medicamentos xerostmicos, indica-se a suspenso do uso dos mesmos, diminuio das doses ou substituio por outras drogas com menor efeito anticolinrgico. O paciente deve ser orientado tambm para no utilizar alimentos que possam irritar a mucosa oral e a redobrar os cuidados referentes higiene oral. Como acabamos de ver, nos casos de hiposalivao se faz necessrio estimularmos a secreo salivar, sendo que para isso podemos lanar mo de estmulos mecnicos, gustatrios e farmacolgicos. O estudo realizado por DURN et al. (1998) comparou a resposta da secreo salivar produzida por cido ctrico (AC) quela produzida pela pilocarpina. Os autores tiveram por objetivo caracterizar a secreo salivar em resposta a diversos protocolos de estimulao por AC, assim como a qualidade da saliva total produzida. A estimulao com AC foi ministrada mediante quatro a cinco pinceladas com algodo no

28

dorso e bordas da lngua em um tempo padro de 10 s. Pilocarpina foi ministrada em soluo por via oral. Como resultado a uma estimulao simples com AC 2%, observou-se que a quantidade de saliva secretada aumentou quase que instantaneamente, alcanando o pico em 30 s. O retorno da atividade secretora a nveis basais ocorreu antes de 2 min, depois do qual o fluxo salivar basal permaneceu sem alterao por ao menos 90 min. A concentrao de material orgnico na saliva no variou significativamente em nenhuma etapa da resposta a estimulao por AC. Frente a estimulaes persistentes por AC 2% a intervalos de 30 s durante 2 min, manteve-se elevado e invariado o fluxo mximo que ocorreu na resposta estimulao simples. Depois da ltima estimulao observou-se um rpido decrscimo do fluxo salivar a nveis basais (antes de 1 min). A concentrao de material orgnico salivar manteve-se inalterada. Quando realizaram estimulaes mltiplas espaadas, com estimulaes sucessivas em intervalos de 8 min, cada estmulo com AC produziu salivao de acordo com uma cronologia idntica quela observada na resposta a uma simples estimulao. Numa avaliao da relao dose-resposta, as concentraes da soluo de AC estiveram num intervalo entre 1-8%, sendo que as aplicaes das distintas doses ocorreram em intervalos de 8 min, primeiro em ordem crescente e depois em ordem decrescente. Observou-se um progressivo aumento da resposta com a aplicao seqencial de doses de AC crescentes, e do mesmo modo, observou-se uma diminuio na resposta secretora com a aplicao seqencial de doses decrescentes de AC. Quando se administrou uma dose de pilocarpina oral variando entre 1-4 mg, o perfil da resposta mudou totalmente, apresentando quatro etapas distintas: a) aumento quase instantneo da salivao e uma diminuio marcante aps 5 min da estimulao; b) perodo de fluxo salivar normal que se estendeu por 15 min depois de realizada a estimulao; c) aumento sustentado do fluxo salivar a partir dos 15 min, at alcanar um plateau observado at o minuto 40 e d) diminuio rpida do fluxo salivar depois de 40 min. A concentrao de material orgnico salivar no sofreu variao. Concluindo, a

29

estimulao simples por AC caracterizou-se por um rpido incio e breve durao. No caso das estimulaes simples espaadas, em nenhuma das reiteraes, o mximo da secreo foi superior ao observado na estimulao precedente, o que sugere a independncia entre um ciclo estmulo-resposta e o seguinte. A no alterao da composio orgnica da saliva frente estimulao por AC sugere que foram mantidos coordenados os processos envolvidos na produo da saliva. AC foi de ao rpida e curta durao, provavelmente por mecanismo reflexo, enquanto a pilocarpina oral produziu uma resposta muito mais prolongada. A resposta a pilocarpina ocorre numa primeira onda, provavelmente em resposta ao sabor amargo do frmaco, e numa segunda onda devido ao da pilocarpina a nvel de ramos parassimpticos do sistema nervoso autnomo. WYNN & MEILLER (2000), em seu artigo, revisam os produtos indicados para a condio de xerostomia disponveis no comrcio e discutem o uso da pilocarpina (Salagen ) e da cemivelina (Evoxac). Os autores enumeram diversas causas da xerostomia, semelhantes s descritas em artigos j revisados, acrescentando a infeco por HIV quando as alteraes virais esto presentes nas glndulas salivares. Eles falam tambm da pilocarpina como uma droga indicada para o tratamento da xerostomia causada por radioterapia em pacientes com cncer em cabea ou pescoo e para o tratamento de xerostomia em pacientes com SS, fazendo em seguida uma ampla descrio da droga, semelhante aquelas por ns j registradas. Sobre a cemivelina, fala-se de sua indicao para tratamento de sintomas de boca seca em pacientes com SS e tambm apresentam uma descrio da droga. Com relao ao tratamento da xerostomia, os autores dizem que o papel do clnico primeiro realizar um diagnstico diferencial e assegurar-se de que outras condies no esto presentes simultaneamente, como por exemplo, sndrome de ardncia bucal, alta incidncia de cries e secura nos olhos, freqentes na SS. Alm do uso dos estimulantes farmacolgicos para o fluxo salivar, o uso dos substitutos para saliva so, quando indicados, altamente recomendados. O tratamento

30

tambm requer, por parte do cirurgio dentista, terapia com flor para a preveno de crie em decorrncia da condio de boca seca e orientaes ao paciente com relao a um excelente desempenho com relao higiene oral. No artigo de DANIELS (2000), encontramos uma espcie de roteiro para diagnstico e tratamento da xerostomia e de suas conseqncias. O autor prope que se comece o processo de diagnstico pela realizao de uma anamnese, onde tomamos conhecimento e fazemos uma anlise das drogas que o paciente est utilizando, para que avaliemos quais possam estar contribuindo para a ocorrncia da hiposalivao. Outras informaes como a respeito da necessidade do paciente ter que beber para ajudar a engolir alimentos secos, reclamaes de mudanas na sensao de gosto, dificuldades para engolir, dificuldades com o uso de dentadura, queimao da mucosa oral e intolerncia aos alimentos condimentados esto frequentemente associadas com xerostomia e algumas delas com candidase eritematosa. Com relao ao exame fsico, devemos atentar para um aumento bilateral das glndulas salivares maiores, atravs da visualizao e palpao, sendo este aumento de consistncia firme. Os sinais intra-orais so a presena de pouca ou nenhuma saliva no assoalho da boca, mucosa ressecada, cries dentrias iniciando-se a nvel de gengiva e progredindo para todos os nveis dos dentes, sinais de candidase eritematosa crnica causando uma colorao vermelha e dor de queimao, eritema e atrofia das papilas filiformes e tambm quelite angular. Cultura de fungos pode confirmar o diagnstico de candidase. Os testes diagnsticos descritos pelo autor so: a) bipsia de glndulas salivares labiais, apresentando uma sialodenite linfoctica focal; b) medida de fluxo salivar; c) cintilografia salivar seqencial e d) sialografia de contraste, que fornece uma excelente imagem do parnquima da glndula. O tratamento dos componentes orais deve envolver o tratamento das cries dentrias atravs de orientaes referentes dieta, higiene oral, aplicaes regulares de flor e restauraes dentais. Estimulao do fluxo salivar, fisiolgica ou farmacolgica, deve

31

ser realizada, utilizando-se para estimulao fisiolgica estmulos gustatrios e mastigatrios, e para estimulao farmacolgica as drogas parassimpatomimticas pilocarpina ou cemivelina. Para o tratamento da candidase oral, em casos de leve ou moderada hiposalivao, pode-se utilizar o fluconasol ou outra droga antifngica sistmica. Nos casos de hiposalivao severa, o tratamento tem melhor resultado com formas tpicas de drogas antifngicas, utilizando-se comprimidos vaginas de Nistatina 100.000 U. As prteses dos pacientes devem sofrer desinfeco durante a noite. Substitutos da saliva podem ser teis para pacientes com severa hiposalivao crnica. As drogas prescritas para os pacientes devem ser regularmente revistas para identificarem-se aquelas com maior efeito colateral contribuinte para a diminuio do fluxo salivar. O assunto xerostomia e manejo teraputico do paciente tambm so abordados por VALICENA & ESCALONA (2001), sendo que deste artigo constam muitas das informaes por ns mencionadas anteriormente. Como um aditivo a essas informaes, podemos colocar, referente etiologia da xerostomia, que os diversos agentes etiolgicos podem modificar a secreo salivar por diferentes mecanismos, incluindo a interrupo da funo dos nervos autnomos, interferncia com as clulas dos ductos ou clulas acinares das glndulas salivares, citotoxicidade, efeitos indiretos como vasoconstrio ou vasodilatao, balano de fluidos e eletrlitos e tambm por trauma fsico das glndulas salivares ou nervos. Os autores relacionam como medicamentos xerostmicos os analgsicos, anticonvulsivantes,

antihistamnicos, antihipertensivos, antiemticos, antiparkinsonianos, antiespasmdicos, anorexgenos, diurticos, descongestionantes, expectorantes, relaxantes musculares e psicotrpicos, sendo que o efeito xerostmico produzido por um medicamento pode ser potencializado quando se combina com outro. Eles incluem tambm na lista de fatores causadores de hiposalivao os traumas em nvel de glndulas salivares produzidos em acidentes, na zona da face ou pescoo, assim como cirurgias para remoo de tumores,

32

podendo produzir perda de inervao, danos ao parnquima ou aos ductos excretores das glndulas salivares e podendo tambm comprometer a irrigao sangunea. Com relao aos exames para diagnstico, os autores incluem tambm o ultra-som, a ressonncia magntica e a tomografia computadorizada. A respeito das medidas preventivas a serem utilizadas pelos pacientes, uma colocao interessante existente no artigo diz respeito utilizao de umidificadores de ambiente na residncia, principalmente noite, para ajudar no alvio da secura da garganta e da lngua. Para o tratamento da quelite angular, os autores recomendam o uso de nistatina em creme trs a quatro vezes ao dia. Para a estimulao farmacolgica do fluxo salivar, os autores tambm indicam o uso da pilocarpina. ATKINSON & BAUM (2001) abordam o mesmo assunto dos dois artigos revistos anteriormente, citando causas e o tratamento da xerostomia da mesma forma que o abordado at aqui. Os autores tambm dizem que o tratamento de pacientes com permanncia de tecido acinar funcional possvel com secretogogos parassimpatomimticos, sendo a pilocarpina a primeira droga aprovada nos USA para este fim. Recentemente, o US Food and Drugs Administration (FDA) aprovou um segundo secretogogo, a cemivelina, sendo esta uma droga mais especfica, com preferncia pela ativao dos receptores muscarnicos do subtipo M3, existentes nas glndulas salivares. Segundo os autores, em geral, os agentes estimulantes do fluxo salivar no so dirigidos para o processo inflamatrio que caracteriza a SS ou para a carncia de clulas acinares funcionais aps a radioterapia, tendo sucesso muito limitado naqueles casos de disfuno salivar avanada. Com relao a terapias futuras para o tratamento da hiposalivao, os autores falam sobre a existncia de estudos no sentido de utilizar-se terapia gentica para reparar danos s glndulas salivares por irradiao ou por doenas auto-imunes. Outra forma de tratamento seria a coleta de tecido salivar autgeno de um indivduo antes da radioterapia e reimplant-lo em uma matris apropriada para induzir recrescimento e reparao aps o tratamento radioterpico. Com base no genoma humano,

33

correntes estudos europeus esto examinando a gentica da SS. Entendendo-se a gentica bsica da SS poder-se-ia conduzir para um precoce e mais preciso diagnstico para esta condio. BERNARDI et al. (2002) fazem uma abordagem geral a respeito da xerostomia, falando sobre as suas causas, conseqncias e modalidades de tratamento. Descrevem a pilocarpina como um dos medicamentos mais utilizados com o propsito de se estimular o fluxo salivar, ressaltando as suas contra-indicaes e as situaes em que a mesma deva ser usada com precauo, fazendo com que a administrao sistmica seja um tanto perigosa. Devido a essas contra-indicaes e precaues, os autores colocam como essencial uma abordagem para o estudo da eficcia e potenciais efeitos colaterais da administrao de pilocarpina tpica, usada para melhorar o fluxo salivar, devido possibilidade de utilizaremse menores dosagens que poderiam mostrar um efeito local direto com mnima manifestao sistmica. O estudo duplo-cego, ao acaso, placebo controlado realizado pelos autores, teve por objetivo investigar os efeitos da pilocarpina em diferentes concentraes, aplicada como enxaguante bucal, no fluxo salivar de voluntrios sadios, procurando tambm determinar possveis efeitos colaterais secundrios a esta via de administrao. Os resultados demonstraram que a lavagem da boca com 10 ml de soluo de pilocarpina 1 e 2% foi capaz de induzir uma significativa e dose-dependente elevao do fluxo salivar, percebida subjetivamente e objetivamente, sem modificar o nvel de presso sangunea ou ritmo cardaco dos voluntrios sadios. Por outro lado, foi determinado que rubor facial, palpitaes e disfuno torcica foram positivamente correlatados com os efeitos sialogogos. A etiologia e o tratamento da xerostomia foi revista por PORTER et al. (2004), num artigo que se inicia pela definio desta condio e, em seguida, se descreve sua etiologia, colocando-se como causas iatrognicas o consumo de drogas com efeitos colaterais xerostmicos, radioterapia, quimioterapia e doena enxerto-versus-hospedeiro. Ao comentar

34

sobre radioterapia, os autores fazem uma interessante colocao a respeito de outras fontes de irradiao, tais como o iodo radioativo usado para tratamento de doenas da tireide, podendo tambm causar danos s glndulas salivares. Como agentes etiolgicos relacionados com desordens das glndulas salivares, os autores descrevem a SS, que ser abordada de forma mais detalhada adiante, a sarcoidose, a doena por HIV e a infeco por HCV. A sarcoidose descrita como uma doena crnica que pode causar xerostomia e aumento nas glndulas salivares em 9% dos pacientes afetados. Pacientes com sarcoidose tem, principalmente, envolvimentos pulmonares e de pele, sendo que os envolvimentos pulmonares so fatores determinantes na diferenciao da sarcoidose com a SS, alm de outras caractersticas laboratoriais, clnicas e radiolgicas da doena. Doenas das glndulas salivares podem envolver 4 a 8% de adultos e crianas com infeco por HIV. As principais caractersticas clnicas da doena da glndula salivar na infeco por HIV so: doena das glndulas salivares com xerostomia e aumento das glndulas associadas; Sarcoma de Kaposi causando aumento das glndulas salivares; linfoma no-Hodgkin; linfadenopatia intraglandular e sialodenite supurativa aguda. A doena da glndula salivar por HIV imita as caractersticas clnicas da SS, mas existem diferenas histopatolgicas e sorolgicas entre as duas doenas. Diferentemente de outras hepatites virais, HCV frequentemente gera um amplo espectro de manifestaes extra-hepticas que incluem doena das glndulas salivares. Xerostomia o sintoma predominante na doena das glndulas salivares associada ao HCV. As caractersticas histolgicas desta manifestao so similares, porm no idnticas aquelas da SS, sendo encontrado um menor grau de inflamao nos casos de HCV. Outras viroses, tais como Epstein-Barr, tem estado envolvidas com a xerostomia. As abordagens referentes ao diagnstico e tratamento da xerostomia existentes nesse artigo so semelhantes aquelas j descritas anteriormente nessa reviso de literatura, salientando-se que os autores tambm indicam a utilizao da pilocarpina e da cemivelina, dentre outros, como agentes sistmicos

35

utilizados no tratamento da xerostomia, ressaltando-se que os efeitos de contrao de msculos lisos, motilidade dos tratos gastrintestinal e urinrio, vescula biliar, ductos biliares e brnquios tm desencorajado alguns clnicos a utilizarem a pilocarpina. FOX (2004), num artigo que trata sobre terapias para melhoria da salivao, tambm aborda as propriedades da saliva, as condies que levam hiposalivao e suas conseqncias. O autor divide as abordagens teraputicas em tpicas ou locais e em terapias sistmicas. Ao abordar as terapias locais, alm daquelas comuns aos outros artigos, o autor d um relativo destaque acupuntura, citando alguns estudos clnicos sobre a acupuntura utilizada para tratamento de xerostomia associada com SS, radioterapia e a causas no especficas. Ao falar sobre as terapias sistmicas, o autor destaca a pilocarpina como sendo a droga com maiores evidncias clnicas relativas estimulao salivar. O autor tambm descreve a cemivelina como uma droga utilizada para este fim. Um caso de toxicidade pelo uso de comprimidos de pilocarpina utilizados no tratamento da xerostomia em uma paciente com SS est relatado no artigo de HENDRICKSON et al. (2004). Segundo os autores, toxicidade pilocarpina raramente tem sido relatada na literatura mdica, porm, neste caso, a paciente, que recebeu uma prescrio de quatro comprimidos ao dia, tinha ingerido quatro comprimidos de pilocarpina 5mg sete horas antes da chegada ao servio de emergncia. Meia hora aps a ingesto do medicamento, ela relatava ou apresentava como alteraes, a presena de sudorese, clicas intermitentes e dor abdominal difusa. Nas seis horas seguintes desenvolveu salivao excessiva, lacrimejamento, vmito, ansiedade, tremor e profunda diarria lquida. Durante o curso da avaliao, houve uma diminuio do ritmo cardaco e da presso arterial. A paciente foi tratada com a administrao intravenosa de atropina (0,5 mg). O desenvolvimento de toxicidade neste caso foi diretamente relacionado com um erro de comunicao verbal entre o profissional e a paciente. A paciente recebeu instrues verbais para tomar quatro

36

comprimidos ao dia e, embora na prescrio e no frasco estivesse escrita a forma correta de consumir-se o medicamento, a paciente interpretou erradamente esta instruo verbal como sendo consumir quatro comprimidos pela manh ao invs de um comprimido a cada seis horas. Assim, os autores concluem ser importante uma adequada comunicao entre profissional e paciente, to bem como a vigilncia para diminuir erros de dosagem. ATKINSON et al. (2005) descreve de forma detalhada a xerostomia, sua etiologia, conseqncias e modalidades de tratamento. Suas informaes so, em grande parte, coincidentes com as dos outros artigos at aqui revisados, porm, algumas informaes a respeito da funo de determinados constituintes da saliva devem ser destacadas. Os autores descrevem as protenas salivares peroxidase, lisozima e lactoferrina como antibacterianas, limitando o crescimento de bactrias cariognicas. A histatina tem potentes propriedades antifngicas que limitam o crescimento de fungos na cavidade oral. A lisozima tambm contribui para as propriedades antifngicas da saliva. As imunoglobulinas A e M tambm apresentam ao protetora, sendo produzidas localmente por clulas B dentro da glndula salivar e incluem-se no grupo das que agem contra as bactrias cariognicas. Com relao ao tratamento da xerostomia, uma das medidas preventivas propostas pelos autores, com referncia ao uso de medicamentos xerostmicos, a alterao do momento do dia em que se tomam os referidos medicamentos, porque, devido diminuio do fluxo salivar a noite, tomar um medicamento que tambm diminui o fluxo e causa xerostomia torna-se muito mais confortvel no perodo da manh ou dividindo-se as doses. Uma das formas de estimulao local da salivao citadas pelos autores a estimulao eltrica. Com referncia a estimulao sistmica, tambm so indicadas a pilocarpina e a cemivelina. Todos os artigos at agora revisados abordam a etiologia da xerostomia e suas conseqncias. Alguns desses fatores etiolgicos sero comentados adiante, em sees especficas, em razo da freqncia com que atuam para a ocorrncia da hiposalivao e

37

tambm por serem amplamente estudados, fornecendo, por conseqncia, uma grande quantidade de artigos publicados. ENBERG et al. (2001) estudaram os efeitos do consumo agudo de lcool sobre as taxas de secreo de saliva total estimulada, sobre a taxa de secreo de saliva total em repouso e sobre selecionadas protenas salivares e eletrlitos, em voluntrios sadios no usurios de lcool. Os resultados sugerem que o consumo agudo de lcool prejudica a secreo da saliva total estimulada e tambm afeta sua composio. A ingesto de uma nica alta dose de etanol causa uma diminuio da taxa de saliva total estimulada, nas concentraes de sdio e clcio e na atividade da amilase. Em relao taxa secretada, a diminuio da taxa de fluxo tambm resulta em uma prejudicada secreo de protena total, amilase, sdio, potssio, clcio e fosfato. Os resultados sugerem tambm que o consumo agudo de lcool pode causar disfuno temporria nas clulas dos ductos estriados (observada pela mudana na concentrao de eletrlitos) e nas clulas acinares (observada pela reduo na atividade da amilase nas glndulas salivares). A anlise dos eletrlitos indica que a atividade de reabsoro dos ductos salivares pode estar diminuda na presena de altas concentraes de lcool. A amilase sintetizada primariamente nas clulas acinares, no havendo contribuio para a amilase via sulco gengival, portanto, a amilase salivar um bom indicador da funo das glndulas salivares, demonstrando os efeitos da sade em geral ou de outros fatores, tais como o consumo de lcool, sobre a funo glandular. Os autores concluem que o consumo agudo de lcool causa uma diminuio na taxa de fluxo salivar estimulado e que esta diminuio resulta numa secreo prejudicada de protena total e amilase, to bem como na diminuio da secreo de eletrlitos. LIN et al. (2003) descrevem os efeitos do estgio inicial da doena por HIV sobre a funo das glndulas salivares em um grupo HIV+ bem definido. A influncia dos medicamentos xerostmicos tomados pelos pacientes sobre a funo das glndulas salivares

38

avaliada, numa tentativa de diferenciao entre os efeitos que podem ocorrer em decorrncia das drogas xerostmicas ou da prpria doena. A anlise dos dados mostrou que as taxas de fluxo para saliva total no estimulada, submandibular/sublingual no estimulada, partida estimulada e submandibular/sublingual estimulada diminuram nos estgios iniciais da infeco por HIV. No se observou somente a funo secretora reduzida das glndulas salivares nesses pacientes HIV+, observando-se tambm a alterao da composio da saliva. As diferenas nas concentraes de eletrlitos entre o grupo HIV+ e o grupo controle esto relacionadas taxa de fluxo. Albumina e IgA estavam aumentadas para a salivao estimulada da partida e da submandibular/sublingual nos HIV+. Embora as concentraes de muitos componentes possam estar aumentadas nos HIV+, devido reduo na taxa de fluxo, a quantidade entregue na cavidade bucal por unidade de tempo est reduzida, incluindo-se nessa situao a lisozima, capacidade antioxidante total e cido rico para a saliva estimulada da partida e submandibular/sublingual. A secreo de histatina relativa saliva estimulada submandibular/sublingual tambm estava reduzida. O nico componente mostrando uma taxa de secreo aumentada foi o IgA na saliva estimulada da submandibular/sublingual. Outro aspecto desse estudo foi determinar se as alteraes na funo das glndulas salivares estavam relacionadas com o uso de medicamentos xerostmicos, mas os resultados sugerem que o uso de tais medicamentos ou de medicaes em geral no mascara os efeitos da doena sobre as glndulas. Outra explicao pode ser o efeito da doena sobre as glndulas mascarando os efeitos do uso de medicamentos. Os autores concluem que os pacientes HIV+ tem alteraes tanto no fluxo como na composio da secreo das glndulas salivares, e que estas mudanas ocorrem nos estgios iniciais da doena. Uma vez que a disfuno salivar ocorre nos estgios iniciais da doena, um regime profiltico mais vigoroso poderia ser benfico para estes pacientes, no sentido de prevenirem-se as doenas orais associadas com a reduzida funo das glndulas salivares.

39

2.5 Xerostomia relacionada ao envelhecimento, uso de medicamentos xerostmicos e a fatores psicognicos

THOMSON et al. (2000) realizaram um estudo em que se props examinar a associao entre boca seca e cinco anos de exposio a medicamentos que comumente so utilizados por pessoas idosas no institucionalizadas, sendo permitido o uso de mltiplas medicaes. Entre os medicamentos mais usados no basal e durante os cinco anos estavam os antidepressivos e preparaes cardacas, analgsicos, uso profiltico dirio de aspirina, psicoterpicos, antidepressivos, hipoglicemiantes, terapia de reposio hormonal, drogas antilcera, agentes hipolipidmicos e bronco dilatadores. Concluiu-se que diferentes tipos de medicaes e combinaes esto associadas com a secura bucal. Em seu trabalho, MACIEL (2002) estudou a ocorrncia de hiposalivao e xerostomia e sua relao com o uso de medicamentos em idosos de baixa renda e no institucionalizados. Para este estudo, foram selecionados 40 idosos que foram divididos em dois grupos de 20, cada qual contendo 10 voluntrios do gnero masculino e 10 do gnero feminino. Um dos grupos era constitudo por idosos que faziam uso de medicamentos com potencial para reduzir o fluxo salivar e o outro por idosos que no tomavam nenhuma medicao hiposalivatria. Os medicamentos com efeito hiposalivatrio que eram usados pelos voluntrios eram os antihipertensivos, antidepressivos, quimioterpicos,

antiinflamatrios e diurticos, sendo que os mais utilizados eram os antidepressivos. Com base nos resultados, o autor concluiu que o efeito sobre as glndulas salivares, dos medicamentos acima citados, existente, sendo mais acentuado para idosos do sexo feminino. Foi observado tambm que no existe relao entre os sintomas de xerostomia e a reduo do fluxo salivar integral em repouso, que nos idosos inexiste relao entre a evoluo da idade e

40

a reduo da saliva integral em repouso e que a taxa de fluxo salivar integral em repouso menor nas mulheres do que nos homens, independente de outras variveis. NAGLER (2004), revisando os resultados de diversos estudos, nos fornece informaes a respeito do fluxo salivar e processo de envelhecimento, falando de aspectos clnicos intra e extra-orais da hiposalivao e tambm sobre aspectos histolgicos das glndulas salivares com o envelhecimento, sendo que essas informaes so coincidentes com outras por ns j relatadas. Com relao anlise sialomtrica, o autor faz a colocao de que a taxa de fluxo salivar em mulheres saudveis menor do que a em homens saudveis, sendo que aps uma apropriada estimulao, a taxa de fluxo salivar de todas as glndulas salivares maiores encontra-se dentro de uma faixa normal. Isso sugere que em idosos saudveis as glndulas salivares ainda apresentam capacidade suficiente para manter a umidade dos tecidos da cavidade oral, podendo, porm, ser necessria uma estimulao extra. Assim sendo, na maioria dos casos, as causas de reclamaes de xerostomia esto relacionadas com outros fatores e no com a idade. Com relao anlise sialoqumica, o autor diz que a maioria dos estudos relata uma reduo em vrios componentes da saliva, entre eles a reduo em sua capacidade protetora. Estudos relacionados com as glndulas maiores revelaram que, com a idade, a secreo de mucina tambm reduzida. Estudos referentes partida concluram que, com a idade, no ocorrem significativas mudanas na saliva parotdea em indivduos normais. A concentrao de eletrlitos e ons da saliva, em indivduos saudveis, no diminui ou aumenta com o passar da idade. O autor tambm fala sobre os mecanismos de envolvimento salivar no processo de envelhecimento, citando a desidratao com uma ocorrncia comum em pessoas idosas, a fora da mastigao que pode diminuir com a idade, a falta de satisfao relacionada com a gustao em pacientes idosos, a alta taxa de medicamentos consumida por pessoas idosas, o nmero de doenas sistmicas que podem afetar esses pacientes, a eventual necessidade de quimioterapia para tratamento de cncer e

41

outras fontes de radiao, ou seja, iodo radioativo para tratamento de cncer da glndula tireide podendo causar disfuno das glndulas salivares. NAGLER & HERSHOKVICH (2005) realizaram um estudo que teve por objetivo examinar o perfil do fluxo salivar e sua composio, em um relativamente amplo nmero de indivduos com idade entre 18 e 90 anos, sendo os resultados correlacionados com doena e/ou consumo de drogas e reclamaes sensoriais orais (RSO). O estudo foi dividido em duas sees, sendo ento um estudo idade longitudinal e um estudo idade-comparao (idosos versus jovens). Somente indivduos livres de doenas que causam xerostomia foram includos no estudo. Alguns dos indivduos idosos sofriam de doenas relacionadas idade, tais como hipertenso, e estavam sendo tratados com drogas indicadas para o caso, porm, no faziam uso de drogas antidepressivas e anticolinrgicas. No estudo comparativo, o grupo dos idosos foi dividido em dois subgrupos, sendo um subgrupo formado por idosos consumindo medicaes e o outro por idosos que no estavam consumindo medicaes. Anlises sialomtricas e sialoqumicas foram desempenhadas e foram feitas as comparaes necessrias. Foi observado que nas pessoas idosas ocorre uma reduo e tambm uma alterao da secreo salivar em comparao com as pessoas jovens. Metade das pessoas idosas tinha RSOs relacionadas a gosto, BMS ou xerostomia, sendo que essas queixas eram mais prevalentes em idosos que estavam usando medicamentos do que em idosos que no usavam. Com relao composio, observa-se que a concentrao da maioria dos componentes salivares estava aumentada nos idosos, podendo ser justificado pelo fato da secreo aquosa estar afetada. Entretanto, a quantidade total da maioria dos componentes salivares secretados por pessoas idosas encontrava-se diminuda em comparao com a quantidade secretada pelos indivduos mais jovens, em virtude do fluxo salivar diminudo nos idosos, tornando limitadas s funes protetoras da saliva para esses pacientes. Os resultados no mostraram diferenas na composio salivar ou taxa de fluxo entre pacientes idosos que

42

consumiam medicamentos e os que no consumiam, concluindo-se que as alteraes salivares estavam diretamente relacionadas com a idade, ao invs de doena e/ou uso de drogas. Os autores colocam que estudos demonstraram no haver reduo relacionada idade para a taxa de fluxo salivar estimulada de glndula partida, no entanto, diferentes resultados foram demonstrados em estudos examinando a glndula submandibular. Com base nessas informaes, os autores concluem que a partida menos afetada pela idade que a submandibular, explicando assim a aparente diferena entre o impacto da idade sobre a saliva coletada em condies de repouso comparada com a coletada em condies estimuladas, uma vez que em condio de repouso predomina a secreo da glndula submandibular, enquanto que na condio estimulada predomina a secreo da glndula partida. Isso justifica o fato da capacidade reservada das glndulas de resposta a estmulos estar mantida nos idosos quando submetidas a estmulos fortes. Entretanto, quando um fator inibitrio, tal como uma doena ou uso de drogas somado idade, o mecanismo de secreo salivar pode no dar conta da necessidade requerida. Finalizando, os autores acreditam que a severa reduo na funo salivar e a extensa alterao em sua composio, demonstradas nesse estudo, para a secreo salivar em repouso, esto relacionadas idade, sendo secundrios os efeitos de doenas e/ou drogas, porm, os efeitos de drogas sobre RSOs so extensos. Assim, quando drogas no esto envolvidas, parece haver uma capacidade compensatria que previne a ocorrncia de RSO. BERGDAHL & BERGDAHL (2000) avaliaram a associao de medicao, ansiedade, depresso e stress com o fluxo salivar no estimulado e secura bucal subjetiva, em uma populao no hospitalizada, com idade entre 20 e 69 anos. Os resultados confirmaram que medicao e fatores psicolgicos esto associados com hiposalivao e secura bucal subjetiva, desempenhando um papel crucial na etiologia dessas condies. Nesse estudo, com relao ao aumento da idade, mostrou-se que indivduos sob medicao tm taxas de fluxo

43

significativamente mais baixas que os indivduos saudveis, sendo que este resultado mostrase em concordncia com outros estudos revisados pelos autores. Outros resultados mostram que alguns indivduos com hiposalivao no tinham secura bucal subjetiva, enquanto outros relataram a secura bucal subjetiva mesmo tendo fluxo salivar estimulado com valores superior a 0,1 ml/min, podendo haver diferenas substanciais entre as tendncias desses indivduos em relatar diferentes sintomas, podendo-se explicar a ausncia de secura bucal no grupo com hiposalivao atravs de uma negao de sintomas, no s de secura bucal subjetiva, mas tambm para sintomas afetivos, tais como stress e ansiedade. Os autores concluem que medicao desempenha um importante papel na reduo do fluxo salivar no estimulado, enquanto que fatores psicolgicos, tais como depresso, ansiedade e stress fazem o mesmo com relao secura bucal subjetiva. Assim, medicao e fatores psicolgicos podem ter um efeito recproco na reduo do fluxo salivar e causarem secura oral subjetiva. MELLO (2003) estudou a depresso e suas implicaes na prtica odontolgica, particularmente sobre a atitude negativa dos indivduos deprimidos com relao a prticas de preveno e tambm do reconhecido sintoma comum da depresso relacionado ao aumento do desejo de carboidratos, estando a depresso frequentemente associada com a deteriorao da sensao de gosto e tambm com a sensao de boca seca, diminuio do fluxo salivar e um pH salivar mais baixo. Todos esses fatores aumentam o risco desses pacientes a uma contagem mais elevada de Lactobacilos na cavidade oral. Outras colocaes dizem respeito ao fato da depresso estar associada com a funo imune comprometida, aumentando tambm o risco de doena periodontal para esses indivduos. Pacientes que sofrem de depresso, com maior freqncia, so fumantes, fumando mais cigarros do que os outros fumantes e associando ao fumo um aumento do consumo de acar no ch ou caf. Outra colocao do autor refere-se ao fato da depresso a da ansiedade serem comumente observadas em pacientes com lquen plano oral. Sobre os medicamentos antidepressivos utilizados no

44

tratamento da depresso, o autor fala a respeito dos efeitos indesejveis de maior relevncia para o cirurgio dentista, que so a secura bucal, bruxismo e disgeusia. Os mais antigos antidepressivos tricclicos podem produzir aumento do desejo por carboidratos. BOSCH et al. (2003) realizaram um estudo para investigar os efeitos do stress sobre a aderncia e coaderncia de microrganismos mediada pela saliva. Para tal, foram selecionadas bactrias que interagem com protenas secretadas, sendo ento escolhidos trs tipos de Streptococus viridans presentes na placa dental. Outra bactria testada foi o Helicobacter pylori, o agente causador das lceras gstrica e duodenal, para a qual a cavidade bucal pode funcionar como uma porta de entrada. Tambm foi testada a coaderncia entre o fungo Candida albicans e o S. gordonii. Todos os voluntrios para o estudo foram submetidos a dois fatores de stress em laboratrio e a uma condio de controle. Os resultados mostraram que houve uma boa evidncia ligando o stress s doenas infecciosas, pois a pelcula formada por saliva secretada durante o stress agudo promoveu a aderncia de estreptococos orais e do H. pylori, sendo que os efeitos dependeram do tipo de stress utilizado e do tipo de bactria que foi avaliada. Foi observada tambm a diminuio da coaderncia mediada pela saliva entre o S. gordonii e o fungo Candida albicans. Os efeitos de aderncia e coaderncias sob stress foram independentes das mudanas de taxa de fluxo salivar, porm correlacionados com mudanas na composio das protenas salivares, podendo ento, esses resultados, segundo os autores, apresentarem um novo mecanismo que pode explicar a alterao da microflora na mucosa bucal, vista em humanos e animais, sob vrias formas de alteraes psicolgicas. Ao final, os autores concluram que o relacionamento entre stress e suscetibilidade s infeces pode ter, como fator contribuinte, as mudanas induzidas pelo stress sobre a aderncia e coaderncia microbiana. KOPITTKE et al. (2005) estudou os efeitos de antidepressivos sobre fluxo salivar no estimulado e estimulado. Esses agentes esto entre os que mais induzem mudanas na

45

secreo salivar, sendo que os antidepressivos so, hoje em dia, os psicoativos mais frequentemente prescritos, com um percentual entre 30 e 60% dos pacientes usurios da droga referindo xerostomia como um importante efeito colateral. A reduo do fluxo salivar pode variar entre pacientes que receberam diferentes classes de antidepressivos. O estudo analisou e comparou os efeitos de diferentes drogas antidepressivas sobre o fluxo salivar no estimulado e estimulado, to bem como os seus efeitos sobre os componentes da saliva, usando um modelo pr-clnico. Quarenta ratos foram divididos em quatro grupos com 10 animais cada. Cada um dos grupos recebeu um tipo de tratamento, sendo eles: soluo salina, imipramina (IMI) 10 mg/ml, fluxetina (FLU) 20mg/ml ou moclobemida (MOC) 30 mg/ml. Numa primeira avaliao realizou-se um tratamento subagudo, administrando-se as drogas 24, 5 e 1 hora antes da coleta de saliva. Aps a avaliao subaguda foi realizado um tratamento crnico, com os animais recebendo as mesmas drogas uma vez ao dia, por 14 dias, at a prxima coleta de saliva. A mesma escala intensiva de administrao das drogas foi dada no 15 dia, antes do teste de avaliao crnica. Uma hora aps a ltima dose de antidepressivo, os animais foram sedados e foi realizada uma coleta de saliva em repouso por um minuto. Setenta e cinco minutos aps a ltima dose de antidepressivos, 0,1 mg/kg de pilocarpina foi administrada subcutaneamente e aps 10 minutos o procedimento de coleta de saliva foi repetido (utilizando-se bolas de algodo). Vinte minutos aps a administrao da pilocarpina, saliva foi coletada para a anlise bioqumica. Aps este primeiro dia de testes, os ratos receberam por 14 dias as doses referentes ao tratamento crnico, sendo que no 15 dia eles foram submetidos aos mesmos procedimentos acima descritos para a coleta de saliva. Como resultado observou-se uma diminuio do fluxo salivar no estimulado atravs do tratamento subagudo com IMI 10mg/kg. O fluxo salivar estimulado por pilocarpina foi

significativamente aumentado pelo tratamento agudo com IMI, FLU e MOC em comparao com o grupo controle. A mesma tendncia dos efeitos sobre a salivao no estimulada e

46

estimulada por pilocarpina foi vista aps o tratamento crnico com antidepressivos. A nica mudana na constituio salivar induzida por antidepressivos foi em clcio e fosfato, aumentando-se os nveis desses ons. Os autores concluram que o agente antidepressivo IMI diminui a salivao, enquanto FLU e MOC s induzem uma tendncia em diminuir a salivao, mas por outro lado, ocorreu uma potencializao tipo interao entre a pilocarpina e os antidepressivos que aumentou a salivao. MERCADANTE et al. (2000) realizaram um estudo que teve por objetivo determinar o papel da pilocarpina em reduzir a xerostomia devido opiides usados para tratamento de dor em pacientes com cncer avanado. Pacientes com cncer avanado, que tinham desenvolvido significativa xerostomia aps iniciarem tratamento com opiides fortes, foram includos no estudo. Dentre os critrios de excluso, estavam a prvia realizao de tratamento quimioterpico e de radioterapia. Todos os pacientes foram tratados com pilocarpina colrio 2%, administrando-se 5 mg por via oral trs vezes ao dia, por uma semana. O opiide mais comumente utilizado era a morfina. A pilocarpina foi bem tolerada e no foram observados efeitos adversos, com significativa intensidade, atribudos mesma. A pilocarpina teve um efeito rpido, com seu pico de concentrao plasmtica sendo alcanado dentro de aproximadamente uma hora e com seus efeitos podendo prolongar-se aps a descontinuidade da droga. A xerostomia e outros sintomas relacionados ao opiide, potencialmente influenciados pela pilocarpina, tais como constipao, sonolncia, nusea e vmito diminuram no decorrer da semana de tratamento. GTRICK et al. (2004), atravs de seu estudo, procuraram estabelecer se a pilocarpina por via oral restabelece a secreo salivar em casos de secura bucal induzida por drogas. Sessenta e cinco voluntrios foram envolvidos em um estudo duplo-cego, ao acaso, controlado, para determinar a eficcia da pilocarpina em indivduos sadios pr-tratados com opiides (tramadol). Saliva no estimulada foi colhida para determinao do nvel basal (dia

47

1) e aps isso foi administrado tramadol (50 mg trs vezes ao dia nos dias 2 e 3), sendo os voluntrios colocados em trs grupos: a) grupo controle, no tendo sido dado nenhum tratamento; b) grupo pilocarpina, em que foi dado um comprimido de 5 mg de pilocarpina e c) grupo placebo, onde foi administrado apenas placebo. No terceiro dia, foram realizadas medidas de fluxo salivar para determinao dos efeitos do tramadol e em seguida administrados os tratamentos, dando-se pilocarpina e placebo para os grupos pilocarpina e placebo respectivamente, e apenas gua para o grupo controle. Quinze minutos aps a administrao dos tratamentos, foram iniciadas, para os trs grupos, medidas de fluxo salivar em repouso por cinco minutos, com intervalos de 15 minutos entre uma medida e outra. Os resultados mostraram que as caractersticas do nvel basal no diferiram entre os trs grupos, que o tramadol baixou a secreo para o mesmo nvel nos trs grupos e que a pilocarpina aumentou o fluxo salivar acima do observado com o placebo. Assim, os autores concluram que a pilocarpina pode restabelecer o fluxo salivar nos casos de secura bucal por estados farmacolgicos e que regimes de baixas doses podem ser suficientes para restaurar a secreo. CHAMBERS et al. (2005) estudaram o uso de analgsicos opiides com a ocorrncia de xerostomia, a xerostomia relacionada com um aumento da contagem de Streptococus mutans e suas conseqncias, envolvendo tambm a utilizao da pilocarpina para o aumento do fluxo salivar, com a conseqente diminuio da contagem do microrganismo. Esse estudo teve o propsito de avaliar as taxas de fluxo salivar e a contagem de Streptococus mutans na cavidade oral, em um grupo de pacientes xerostmicos com cncer, que estavam utilizando analgsicos opiides para manejo da dor crnica e que tambm estavam recebendo pilocarpina para a melhora da funo salivar e alvio do desconforto oral. Os autores avaliaram a contagem de Streptococus mutans em 28 pacientes com cncer e recebendo tratamento crnico com analgsicos devido ocorrncia de dor. Todos os pacientes receberam doses escalonadas de pilocarpina em comprimidos (Salagen )

48

de 2,5 mg para 5 mg ou de 5 mg para 7,5 mg por 6 semanas, seguindo-se a administrao de placebo por duas semanas. Saliva total estimulada e contagem de Streptococus mutans foram avaliadas no pr-tratamento, aps trs semanas, seis semanas e oito semanas. Os resultados mostraram que ao final de seis semanas, 96% dos 28 pacientes envolvidos no estudo apresentavam uma resposta positiva pilocarpina, segundo uma avaliao feita 30 minutos ps-dose. Os nveis de Streptococus mutans foram mais baixos em 17 pacientes, mais altos em seis pacientes e no detectados antes ou aps a terapia com pilocarpina em cinco pacientes. A pilocarpina foi bem tolerada nesse estudo. Ao final, os autores concluram que os nveis de Strpetococus mutans nesse grupo de pacientes foram algo dependentes da taxa de fluxo salivar, da presena ou ausncia de dentes naturais e da presena ou ausncia de leses de crie. A alta contagem de Streptococus mutans foi comparvel quelas observadas em estudos prvios de pacientes irradiados devido a cncer de cabea e pescoo, que apresentavam xerostomia profunda e requereram intervenes preventivas para cries dentrias. Aps a terapia com pilocarpina, as taxas de fluxo salivar melhoraram em 96% dos pacientes e as contagens de Streptococus mutans foram mais baixas em 74% dos pacientes que o apresentavam.

2.6 Radioterapia

OCONNELL (2000) argumentou que a radioterapia a principal modalidade de tratamento para muitos tumores de cabea e pescoo, sendo inevitvel o envolvimento das glndulas salivares maiores no campo de radiao, em conseqncia da localizao de determinados tumores e de seu espalhamento para os linfonodos regionais. A dose teraputica

49

para o local do tumor frequentemente de 50 a 70 Gy, com 40 a 50 Gy dirigidos para os lifonodos adjacentes, sendo utilizados diferentes protocolos para o tratamento. Quando as glndulas salivares esto dentro do campo de radiao, observa-se a ocorrncia de hipofuno salivar. A diminuio da secreo salivar ocorre dentro da primeira semana de tratamento radioterpico, tornando-se progressiva durante o tratamento. Em conseqncia, a saliva tornase espessa e viscosa. A recuperao da funo salivar depende da quantidade de tecido no afetado, da capacidade de recuperao dos cinos e do mecanismo compensatrio das glndulas no afetadas. Com relao s alteraes induzidas na composio da saliva, o autor diz que as mesmas so atribudas aos danos nos cinos serosos e tambm perda de reabsoro de eletrlitos pelos ductos. Mudanas histolgicas ocorrem em conseqncia da radiao nas glndulas salivares, sendo comentado pelo autor que uma reao inflamatria aguda ocorre nos cinos serosos dentro de horas aps a radiao, com subseqente e progressiva perda de cinos serosos e depois de cinos mucosos. A atrofia da glndula, com perda de tecido acinar, continua depois de cessada a radiao. O nmero reduzido de cinos serosos e a inflamao crnica persistente levam reposio por tecido fibroso dentro do parnquima das glndulas. O sistema de ductos parece manter-se intacto, apesar da presena de inflamao periductal. As clulas das glndulas salivares so bem diferenciadas, com baixo ndice mittico, parecendo que elas sejam mais radiossensveis que outras clulas diferenciadas. Os danos por radiao ocorrem mais rapidamente nos cinos serosos que nos cinos mucosos e ductos, podendo explicar o maior efeito deletrio da radiao sobre as glndulas partidas. Com relao aos mecanismos moleculares dos danos por radiao, o autor diz que foi sugerido que a presena de metais transicionais dentro dos grnulos secretores serosos promove a formao de radicais livres, cuja produo pode explicar a aumentada radiossensitividade das clulas das glndulas salivares serosas. Os autores incluem

50

a pilocarpina como uma das formas de preveno e tratamento da xerostomia induzida pela radioterapia. O artigo de AMERONGEN & VEERMAN (2003) trata dos vrios mtodos disponveis para o alvio dos sintomas da xerostomia associada a cncer, envolvendo a estimulao da atividade residual das glndulas salivares atravs de mastigao, estmulos gustatrios e agentes farmacolgicos, dentre os quais so includas a pilocarpina e a cemivelina. Nos casos em que as glndulas salivares no respondem estimulao, a umidificao dos tecidos da cavidade oral pode ser melhorada por meio de enxaguantes e substitutos da saliva. BRUCE (2004), em seu artigo, rev a xerostomia, um dos mais comuns efeitos colaterais da radioterapia, e as estratgias de tratamento utilizadas frente a esta condio. Segundo o autor, a maioria dos pacientes recebendo radioterapia para a regio de cabea e pescoo experimentaro algum tipo de complicao oral, sendo a xerostomia um dos mais severos sintomas experimentados pelos pacientes que receberam esse tipo de tratamento. Muitos dos sintomas experimentados por esses pacientes so agudos, resolvendo-se com o tempo, entretanto, a xerostomia pode tornar-se um problema ao longo da vida. Com relao ao tratamento radioterpico, as informaes constantes desse artigo so bastante coincidentes com aquelas por ns j citadas. O autor faz recomendaes referentes avaliao e tratamento das complicaes orais resultantes da xerostomia, semelhantes quelas tambm j citadas nessa reviso da literatura. Com relao ao tratamento da xerostomia induzida pela radioterapia, o autor recomenda o uso de estimulao mecnica e gustatria, alm de orientaes aos pacientes para que os mesmos evitem qualquer coisa que possa irritar ou ressecar a mucosa oral, como por exemplo, tabaco, lcool, bebidas gasosas, cafena, condimentos e alimentos cidos. Enxaguantes que no contenham lcool so os indicados para esta condio. Alguns pacientes necessitam utilizar lubrificantes da mucosa oral. O uso

51

de estimulantes de fluxo salivar recomendado quando existe funo residual das glndulas salivares, sendo a pilocarpina a droga indicada para este fim. Sobre a pilocarpina, o autor faz uma ampla exposio, cujas informaes so semelhantes aquelas por ns j citadas. O artigo aborda tambm a utilizao de agentes citoprotetores, indicados para uso antes da terapia citotxica com radioterapia ou quimioterapia, e tambm a utilizao de acupuntura com a finalidade de estimular-se o fluxo salivar. A cemivelina citada pelo autor como um estimulador do fluxo salivar aprovado para o tratamento de xerostomia por SS, estando sendo avaliado para a utilizao no tratamento da xerostomia por radioterapia. RINGASH et al. (2005) selecionaram pacientes vtimas de cncer de cabea e pescoo que seriam submetidos a tratamento radioterpico, para avaliar, atravs de questionrios especficos, o ndice de qualidade de vida (IQV) e a xerostomia. Tanto o IQV como a xerostomia foram avaliados antes do inicio do tratamento para a determinao do nvel basal. Avaliaes do IQV foram realizadas para as sete semanas subseqentes ao incio da radioterapia e um, trs e seis meses aps h stima semana. A xerostomia foi avaliada um, trs e seis meses aps a stima semana de tratamento radioterpico. Os resultados do IQV mostraram uma diminuio significativa aps sete semanas do incio do tratamento radioterpico, sendo que o mesmo havia sido encerrado na sexta semana. As avaliaes feitas um, trs e seis meses aps o trmino da radioterapia mostraram que o IQV foi subindo at que com seis meses estava igual ao nvel basal. As avaliaes para a xerostomia um, trs e seis meses aps o trmino do tratamento radioterpico mostraram valores aproximados entre si e significativamente mais baixos que o nvel basal. Os autores explicaram, levando-se em conta particularidades dos testes de avaliao, pois o nvel basal no reflete a qualidade de vida ideal, devido ao fato dos pacientes poderem estar sintomticos devido presena da doena. Assim, um resultado similar ao nvel basal aps os seis meses pode refletir uma troca de alguns problemas, como por exemplo, dor, preocupao e nutrio pobre por outros, como a

52

xerostomia. possvel tambm que o questionrio de avaliao da qualidade de vida para pacientes com cncer de cabea e pescoo no mea adequadamente a xerostomia ou que no coloque peso suficiente para esta condio. Os autores concluram que a qualidade de vida recupera-se para o nvel basal aps o tratamento radioterpico, apesar da persistncia da xerostomia, ou por uma mudana nas respostas ou porque a xerostomia com ausncia de mucosite aguda tenha uma influncia relativamente pequena no total da qualidade de vida. MATEOS et al. (2001) realizaram um estudo para determinar a utilidade da pilocarpina em pacientes com tumores irradiados em cabea e pescoo, usando o mtodo de cintilografia semiquantitativa para medir a funo glandular secretora e excretora. Os pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo P, cujos pacientes receberam 5 mg de pilocarpina trs vezes ao dia, iniciando uma hora antes da radioterapia e continuando atravs do primeiro ano de acompanhamento e o Grupo NP, cujos pacientes receberam radioterapia sem pilocarpina, sendo utilizados como grupo controle. Ambos os grupos foram monitorados pelo primeiro ano aps o tratamento. Todos os pacientes foram tratados com radioterapia em altas doses (mdia de ambos os grupos de 70 Gy, variando entre 40 e 72 Gy). Uma escala analgica visual para testar a secura bucal sofrida pelos pacientes e uma cintilografia das glndulas salivares foram obtidas de cada paciente antes do incio da radioterapia. A realizao da cintilografia antes do tratamento e durante um ano de acompanhamento pstratamento, revelaram uma rpida e intensa diminuio funcional nas glndulas partida e submandibular, imediatamente aps o tratamento radioterpico. A funo excretora total caiu, trs meses aps o tratamento, para 17% do valor de referncia para o Grupo NP e para 18% para o Grupo P, no se recuperando durante o acompanhamento. A incidncia de xerostomia medida pela escala analgica visual foi irregular atravs do estudo, com uma tendncia de tornar-se estabilizada, enquanto a funo das glndulas salivares mostrou uma rpida deteriorao e recuperao no significativa. Os autores concluram que a cintilografia uma

53

tcnica til para avaliar objetivamente a funo das glndulas salivares em pacientes com tumores irradiados em cabea e pescoo, sendo til tambm para testar a resposta pilocarpina. Com base nos resultados obtidos, os autores concluram tambm que o uso da pilocarpina durante o tratamento radioterpico no melhorou significativamente a funo das glndulas salivares, a despeito de melhores resultados. Baseados em relatos de que o tratamento com pilocarpina durante a radioterapia para cncer de cabea e pescoo est associado com a diminuio da xerostomia ps-radiao, ASARI et al. (2001) realizaram um estudo para avaliar como o tratamento com pilocarpina antes da irradiao pode afetar a resposta das glndulas salivares s administraes subseqentes de pilocarpina. Foram tambm investigados os efeitos da pilocarpina sobre a secreo salivar e sobre a constituio da saliva, utilizando-se ratos como modelos de xerostomia induzida por irradiao, induzida por dose nica ou repetidas irradiaes por raios-x. Pilocarpina foi administrada por via oral 90 minutos antes de cada sesso de irradiao, sendo que, nos casos de irradiaes repetidas, isso aconteceu por trs dias. Sete dias aps, o volume de saliva, atividade da amilase e concentrao de protenas da saliva secretada da glndula partida direita foram medidas antes e depois de uma subseqente administrao de pilocarpina intra-duodenal. Como resultado, observou-se que em ratos irradiados no pr-tratados houve, tanto para o volume total de saliva como para a taxa de fluxo estimulado pela pilocarpina, uma significativa reduo. Nos ratos irradiados prtratados com pilocarpina, aps a estimulao com a pilocarpina intra-duodenal, a funo salivar foi aumentada para um nvel que dependeu da dose de pilocarpina utilizada no prtratamento. No houve diferena para amilase ou concentrao de protenas entre os ratos irradiados pr-tratados com pilocarpina e os irradiados no pr-tratados. Tanto para os ratos expostos a uma nica dose de irradiao como para os expostos a repetidas doses, foi observada uma diminuio do peso da glndula partida, porm tal alterao foi menos

54

evidente para a glndula submandibular. Esta mudana de peso no foi afetada pelo prtratamento com pilocarpina. A irradiao causou uma diminuio no peso corporal devido a seus efeitos txicos, tendo sido constatado que o pr-tratamento com pilocarpina no teve efeito sobre as mudanas de peso corporal. Os autores, baseados na observao dos aparentes efeitos protetores funcionais da pilocarpina nos modelos de xerostomia, que aumenta o volume de saliva, sem nenhuma mudana na constituio da mesma, concluram ser bastante sugestivo que a pilocarpina pode exercer efeitos protetores funcionais contra a xerostomia que ocorre em decorrncia da radioterapia, atravs de uma estimulao da secreo salivar. LICHT et al. (2002) procuraram avaliar se a pilocarpina utilizada profilaticamente em pacientes a serem irradiados em virtude da existncia de cncer em cabea e pescoo, com a finalidade de proteger as glndulas salivares, poderia afetar a resposta do tumor ao tratamento radioterpico. Aps testarem os efeitos da pilocarpina sobre clulas clonognicas sobreviventes in vitro e de tambm avaliarem os efeitos de uma nica dose de pilocarpina, suficiente para proteger as glndulas salivares, administrada uma hora antes da irradiao com uma nica dose de 35 Gy, aplicada em ratos com tumores crescendo subcutaneamente, concluram que o pr-tratamento com pilocarpina, descrito previamente como protetor das glndulas salivares contra os efeitos da radiao, no protege as clulas do tumor ou tumores. HORIOT et al. (2000) realizaram um estudo comparativo que teve por objetivo correlacionar a resposta pilocarpina aos parmetros de radioterapia, a saber, o volume irradiado e a dose recebida pelas glndulas salivares maiores, se acima ou abaixo de 50 Gy. Eles buscaram entender o respectivo papel das glndulas salivares maiores e ectpicas na melhora da xerostomia devido ao da pilocarpina e tambm avaliar o interesse em continuar a prescrio de pilocarpina de 12 para 24 semanas. Os pacientes foram divididos em dois grupos, dependendo dos parmetros de radioterapia, sendo o grupo 1 considerado desfavorvel e composto por pacientes com a totalidade das glndulas maiores irradiadas por

55

mais que 50 Gy, enquanto que o grupo 2, considerado favorvel, foi composto por pacientes que tiveram uma parte significativa das glndulas salivares maiores no irradiada ou com uma dose de menos que 50 Gy. Aos pacientes prescreveu-se 5 mg de pilocarpina por via oral, trs vezes ao dia, por 12 semanas. No caso de no haver boa resposta, mas com boa tolerncia, uma escala para um aumento dirio da dose, com uma dose adicional diria de 5 mg aps a quarta e oitava semanas de tratamento, foi considerada. Aps 12 semanas, os pacientes que responderam seriam inscritos numa prescrio adicional de 12 semanas, para avaliar a manuteno e a possibilidade de melhora do tempo de resposta. Foram includos no estudo pacientes tratados de cncer de cabea e pescoo ou linfoma, com sintomas de xerostomia, de 18 anos de idade ou mais e recebendo uma mnima dose de radioterapia de 40 Gy. O impacto da xerostomia sobre a qualidade de vida foi avaliado, antes da incluso no estudo, atravs de um questionrio, revelando que esta condio era considerada moderada por 33% dos avaliados, importante por 55% e muito importante por 11%. Ao final do estudo, os autores concluram que a toxicidade aguda levou interrupo do tratamento em 9% dos pacientes, tendo ocorrido principalmente sudorese, diarria, nusea e vmito. Toxicidade severa no foi observada. Outras concluses referem-se ao fato da pilocarpina ter diminudo os sintomas de xerostomia e melhorado a qualidade de vida em aproximadamente dois teros dos pacientes e tambm da resposta pilocarpina no poder ser prognosticada com relao aos parmetros dose/volume de radioterapia, mostrando ter ocorrido primeiramente pela estimulao das glndulas salivares ectpicas presentes fora do volume irradiado, explicando assim o porqu de pacientes com todas as glndulas salivares maiores destrudas poderem tambm beneficiarse do tratamento com a pilocarpina. Isso faz com que apenas uma moderada melhora alcanada por determinados pacientes seja considerada como uma significativa melhora em sua qualidade de vida.

56

RODE et al. (2001) utilizaram a pilocarpina em um estudo para comparar a influncia da mesma com a da biperidina (parassimpatoltico), sobre os valores de pH, clcio, fosfato e concentrao de bicarbonato na saliva, durante e aps a radioterapia para cncer de cabea e pescoo. Os autores baseiam-se em estudos, que mostram ser melhor usar agentes que inibem a funo glandular do que os que a estimulam, devido ao fato de um parnquima glandular inativo, durante o tratamento radioterpico, ser menos suscetvel aos danos causados pela radioterapia do que um parnquima ativo. Os resultados encontrados sugerem que a inibio da salivao durante a irradiao e sua estimulao aps a mesma ter sido concluda, contribuiu para melhor preservao da salivao e para a melhor qualidade da saliva em termos de seu valor de pH, quantidade de clcio, fosfato e bicarbonato. LEEK & ALBERTSSON (2002) observaram a estimulao da funo salivar remanescente por cpsulas de pilocarpina administradas por via oral. Quarenta pacientes tratados com radioterapia para tumores de cabea e pescoo, com uma abordagem curativa, foram envolvidos no estudo, sendo que, depois de completado o tratamento e tambm no acompanhamento, houve xerostomia com pelo menos um ano de durao. Os pacientes foram tratados com pilocarpina, por via oral, atravs de cpsulas de 5 mg administradas trs vezes ao dia, por trs meses. Medidas de fluxo salivar estimulado e no estimulado foram feitas antes do tratamento, aps um e trs meses. Alvio subjetivo dos sintomas foi medido ao mesmo tempo, atravs de uma escala analgica visual. Outros parmetros analisados foram xerostomia, dor, problemas com a fala, mastigao e disfagia. Uma anlise dos resultados subjetivos mostrou que a pilocarpina aumentou significativamente as taxas de fluxo nesse grupo de pacientes, com seu efeito j sendo observado durante o primeiro ms de terapia, sendo tambm sustentado durante todo o estudo. A anlise dos resultados subjetivos mostrou que 21 dos 40 participantes relataram melhora dos sintomas orais aps o tratamento com a pilocarpina. Essa melhora j ocorreu durante a primeira semana, sendo que os pacientes

57

tambm relataram um aumento da salivao aps cada cpsula. Houve uma significativa melhora para os sintomas de xerostomia e dor. Os indivduos com as mais severas hipofunes salivares apresentaram uma resposta objetiva modesta, porm, mostraram as mais pronunciadas melhoras subjetivas, mostrando que em pacientes com a maior disfuno, um pouco de saliva j muito significativo. Os autores concluram que os resultados obtidos justificam o uso da pilocarpina para pacientes com xerostomia ps-radiao, entretanto, existindo limitaes para a sua utilidade, devido ao fato de nem todos os pacientes responderem. FRYDRYCH et al. (2002) realizaram um estudo duplo-cego, ao acaso, com o propsito de investigar se a pilocarpina dissolvida em saliva artificial e administrada em um spray bucal seria efetiva em aliviar os sintomas orais da xerostomia induzida por radiao. Vinte e trs pacientes com hiposalivao induzida por radioterapia em cabea e pescoo, realizada ao menos seis meses antes do incio da investigao, utilizando-se doses maiores que 50Gy, foram recrutados para este estudo. Inicialmente, foi pedido aos voluntrios para preencherem um questionrio a respeito da severidade dos sintomas associados s suas xerostomias. Uma escala analgica visual foi utilizada para o relato subjetivo da secura bucal. A presena de tecido funcional nas glndulas salivares foi determinada pela obteno das taxas de fluxo salivar basal. Foram feitas culturas de cndida da superfcie dorsal da lngua. Os participantes foram colocados ou num grupo denominado grupo pilocarpina ou no grupo placebo. O spray de pilocarpina foi preparado pela adio de 15 ml de pilocarpina colrio 4% em 75 ml de Oralube. O spray placebo continha 90 ml de Oralube. A reavaliao dos parmetros foi realizada aps oito semanas. A avaliao dos questionrios e da escala analgica visual no revelaram nenhuma diferena significativa na melhora dos sintomas de boca seca entre o grupo pilocarpina e o grupo placebo, a despeito do fato de que alguns pacientes usando a pilocarpina estavam muito satisfeitos com os resultados e no desejavam

58

parar de usar o spray. Foram relatados alguns efeitos colaterais pilocarpina. Todos os pacientes usando a pilocarpina cujas taxas de fluxo salivar basal no eram zero demonstraram melhora nas taxas de fluxo salivar, tanto estimulado como no estimulado. Com apenas uma exceo, os pacientes tomando pilocarpina, cujas taxas de fluxo salivar eram zero, permaneceram assim. Somente um paciente utilizando o placebo demonstrou melhora nas taxas de fluxo salivar estimulado e no estimulado. Melhoras na contagem de cndida foram notadas em trs pacientes usando a pilocarpina e em um paciente usando o placebo. Segundo os autores, os resultados obtidos indicam que, frente existncia de tecido salivar funcional residual, a utilizao de pilocarpina, como formulada nesse estudo, eficiente. Um estudo cruzado realizado por GORSKY et al. (2004), com o propsito de comparar a eficcia da pilocarpina com a do betanecol em pacientes com xerostomia por conseqncia de radioterapia, envolveu 42 pacientes com documentada hiposalivao, para os quais foram prescrito pilocarpina ou betanecol por duas a trs semanas. O aumento na saliva total em repouso ou na saliva total estimulada, com cada uma das medicaes independentemente, foi limitado. Aumento estatisticamente significativo na saliva total em repouso foi observado para ambas as medicaes, mas no foi observado um aumento estatisticamente significativo na saliva total estimulada. Melhora subjetiva relatada para produo de saliva e umidificao da boca foi observada em pacientes utilizando as medicaes, sugerindo assim que a melhora subjetiva dos sintomas de boca seca est relacionada com a produo de saliva em repouso e no coma produo de saliva estimulada. No houve diferenas significativas entre os efeitos adversos relatados para as duas medicaes prescritas. O resultado do estudo confirmou que o uso de ambas, pilocarpina e betanecol, podem reduzir os relatos subjetivos de xerostomia ps-radiao, atravs da percepo de que pequenos aumentos no fluxo salivar em repouso podem ter um efeito positivo na sade bucal, nas sensaes subjetivas e na qualidade de vida.

59

2.7 Quimioterapia e Doena Crnica Enxerto-Versus-Hospedeiro

ZUMAETA et al. (1999), em uma reviso da literatura, colocam que os quimioterpicos tm a propriedade de inibir a capacidade secretora das glndulas salivares, induzindo xerostomia, sendo que este efeito de reduo do fluxo salivar reversvel, com o fluxo podendo voltar ao normal aps o trmino do tratamento. A saliva assume uma caracterstica viscosa, em decorrncia da rpida reduo do fluxo, que ocorre em at dois dias. Em seu estudo, os autores tm por objetivo, avaliar a velocidade do fluxo salivar e a capacidade tampo de crianas nas fases ativa e de descanso da quimioterapia, comparando o desempenho do medidor de pH (pHmetro) com o mtodo que utiliza uma fita medidora de pH. Para o estudo, foram selecionadas 13 crianas que apresentavam diagnstico de cncer e estavam sendo submetidas apenas quimioterapia. Para registrar a velocidade do fluxo salivar utilizou-se a estimulao mecnica atravs da mastigao de um pedao de parafina por cinco minutos. A avaliao do pH foi realizada inicialmente atravs do pHmetro e posteriormente atravs da fita medidora de pH. De acordo com os dados observados, sete pacientes apresentavam hiposalivao (fluxo salivar menor que 0,7 ml/min), sendo que trs deles apresentavam-na de forma severa (variando de 0,22 a 0,44 ml/min). Os maiores e menores valores da velocidade de fluxo salivar foram obtidos na fase de descanso da terapia. Valores normais tambm foram encontrados na fase ativa do tratamento. A capacidade tampo, para todos os pacientes, apresentava-se normal, com valores variando de 6,0 a 8,0 com a fita de pH e de 5,99 a 7,68 com o pHmetro. A comparao entre os dois mtodos, no mesmo paciente, mostrou diferena pouco significativa. Baseados nos resultados, os autores concluram que apesar de 53,8% dos pacientes apresentarem hiposalivao, no houve nenhum caso de xerostomia. Outra concluso a de que a quimioterapia no foi capaz de reduzir o pH da saliva em nenhuma das fases da terapia, tendo a comparao entre as medidas de pH com fita

60

e pHmetro mostrado que possvel substituir um mtodo mais sofisticado por um mtodo mais simples, sem perda de eficcia. AWIDI et al. (2001) realizaram um estudo duplo-cego e cruzado para avaliar a efetividade da pilocarpina oral na preveno ou melhora da mucosite, quando utilizada profilaticamente, para pacientes com cncer que receberam somente quimioterapia, sem radiao. Trinta e dois pacientes foram includos no estudo. Pilocarpina e placebo foram fornecidos na forma de comprimidos de 5 mg. Os pacientes iniciaram o uso da pilocarpina uma hora antes da quimioterapia e continuaram com um comprimido a cada oito horas, por um total de sete dias. Os resultados indicaram a efetividade da pilocarpina oral na preveno da mucosite, to bem como em reduzir a severidade da mucosite quando ela apareceu. Houve um total de oito tratamentos em que efeitos colaterais foram detectados, sendo trs tratamentos com placebo e cinco com pilocarpina. Fatores que podiam influenciar a preveno da mucosite foram evitados durante a primeira semana ps-quimioterapia, por isso, os autores acreditaram que a reduzida incidncia de mucosite foi devido ao tratamento oral com pilocarpina. Os autores colocam que parece que a mucina e outros constituintes salivares desempenham um papel protetor na preveno da mucosite induzida por quimioterapia, o que explicaria a efetividade da pilocarpina, devido ao fato da mesma estimular a produo de saliva atravs pelas glndulas salivares menores, que produzem aproximadamente 70% do total da mucina da saliva. Concluindo, baseados nos resultados do estudo, os autores acreditam que a pilocarpina oral um tratamento efetivo e seguro na preveno da mucosite oral em doses padronizadas de quimioterapia e que deveria ser usado em todos os protocolos associados com uma alta incidncia de mucosite oral. NAGLER & NAGLER (2001), na introduo de seu artigo, definem a doena crnica enxerto-versus-hospedeiro como uma entidade clnica complexa, que pode ocorrer aps transplante de medula ssea, sendo uma doena modulada por linfcitos-T autorreativos

61

que infiltram vrios rgos e tecidos alvo, incluindo a mucosa oral e as glndulas salivares. Recentemente, os autores demonstraram que esta infiltrao de linfcitos-T nas glndulas salivares maiores acompanhada por concomitante perda de funo, expressada por uma reduo no fluxo salivar, tanto nas condies de repouso como na estimulada. Esta reduo no fluxo salivar pode gerar uma grande quantidade de conseqncias danosas, responsveis por um grande desconforto para o paciente, porm, isso pode ser amenizado atravs da estimulao do fluxo salivar, podendo-se, para este fim, ser utilizada a pilocarpina. Entretanto, um aumento da taxa de fluxo salivar pode no ser suficiente, devendo tambm ser acompanhado por uma restaurao da composio normal da saliva. O estudo realizado pelos autores, teve como propsito medir a composio bioqumica e imunolgica da saliva de pacientes com doena crnica enxerto-versus-hospedeiro, antes e depois da administrao da pilocarpina (30 mg/dia) e tambm avaliar a capacidade da pilocarpina em melhorar ou normalizar as alteraes bioqumicas e imunolgicas encontrada na saliva desses pacientes. Seis pacientes com doena crnica enxerto-versus-hospedeiro diagnosticada participaram desse estudo. Os rgos envolvidos incluam glndulas salivares, mucosa, pele e olhos nos seis pacientes, sendo que um deles tambm tinha envolvimento do fgado. Oito voluntrios saudveis serviam como controle. A anlise sialoqumica mediu as concentraes de sdio, potssio, magnsio, clcio, fosfato, protena total, albumina, IgA, IgG e EGF. A anlise dos dados mostrou que a composio bioqumica e imunolgica da saliva estava alterada nos pacientes doentes, com uma significativamente mais alta concentrao para sdio, magnsio, EGF, protena total, albumina e IgG, tanto na condio de repouso como na estimulada, se comparada com o grupo controle. Essas concentraes alteradas podem comprometer qualitativamente a capacidade funcional da saliva. As concentraes dos outros trs eletrlitos (potssio, clcio e fosfato) foram similares entre os pacientes e o grupo controle. Como sugerido previamente pelos autores, a significativa elevao de EGF, protena total, albumina

62

e IgG, podem resultar de danos diretos induzidos pela doena crnica enxerto-versushospedeiro ao parnquima das glndulas, podendo tambm resultar da transudao de soro componentes atravs de danos no epitlio oral e gengiva inflamados, tambm em conseqncia da doena. O estudo constatou tambm que duas semanas de administrao de pilocarpina (Salagen) 30 mg/dia resultaram num aumento do fluxo salivar. Realmente, no foi constatado somente que o efeito da pilocarpina sobre a taxa de fluxo salivar foi mximo em duas semanas, retornando-o ao nvel normal, mas tambm que todas as alteraes induzidas na composio salivar foram revertidas. Este resultado mostra que a pilocarpina oral no s causou um aumento no fluxo salivar, mas tambm normalizou as alteraes bioqumicas e imunolgicas induzidas pela doena. Os autores concluram que esta reverso das alteraes quantitativas e qualitativas induzidas pela doena, restaurou a bioqumica normal da saliva e suas caractersticas protetoras imunolgicas e antibacteianas, caractersticas essas que so de grande importncia para os pacientes com doena crnica enxerto-versus-hospedeiro, em virtude de sua pesada imunossupresso e da suscetibilidade a episdios em que necessitam derrotar as infeces a que eles esto propensos.

2.8 Sndrome de Sjgren

FOX et al. (2000), numa reviso a respeito da SS, dizem que se trata da segunda mais comum doena reumtica auto-imune, superada apenas pela artrite reumatide e superando o lpus eritematoso sistmico. Os autores colocam algumas dificuldades para o diagnstico da SS, devido ao fato de sua distino com a fibromialgia ser frequentemente muito difcil, devido relativa alta freqncia positiva de anticorpos antinucleares na

63

populao clinicamente normal e tambm a dificuldade de se interpretar a avaliao do patologista para uma bipsia de glndula salivar menor. Sintomas oculares podem estar presentes em pacientes com hepatite C no diagnosticada e em pacientes HIV+ e, alm disso, o aumento do nmero de horas trabalhadas em frente a um computador, o que acarreta uma diminuio da taxa de piscadas, em um ambiente com baixa umidade, pode provocar secura nos olhos. Sintomas oculares podem estar presentes tambm em usurios de lentes de contato. As manifestaes orais descritas pelos autores so aquelas decorrentes da hiposalivao, tendo sido descritas anteriormente em nossa reviso da literatura. Algumas manifestaes extra glandulares que podem ocorrer em pacientes com SS so descritas pelos autores e incluem leses heterogneas de pele, doena pulmonar subclnica, manifestaes cardiovasculares, ocorrncia de diarria lquida e perda de audio imuno-modulada. FOX & MICHELSON (2000) fazem uma abordagem abrangente sobre a SS, dizendo que se trata de uma doena auto-imune sistmica, caracterizada pela reclamao do paciente de olhos secos e de boca seca (sintomas sicca), que so associadas com achados objetivos de ceratoconjuntivite sicca e auto-anticorpos caractersticos ou bipsia de glndulas salivares menores. Na SS secundria encontramos outras doenas auto-imunes bem definidas associadas aos sintomas sicca, tais como artrite reumatide, lpus eritematoso sistmico, esclerose sistmica progressiva, polimiosite ou cirrose biliar. Na SS primria, o paciente no satisfaz critrios para as desordens auto-imunes descritas acima, porm, os sintomas sicca podem estar associados com outras manifestaes extra glandulares. Devido ao fato da secura, uma marca bastante caracterstica da SS, poder resultar de muitas outras causas, o seu diagnstico pode ser difcil. Outras desordens, tais como depresso, uso de drogas com efeito anticolinrgico, infeces (hepatite C ou retroviroses) e neuropatias autnomas podem causar sintomas sicca. Algumas anomalias oculares podem imitar a certoconjuntivite sicca, tais como blefarite e roscea. As manifestaes orais decorrentes da hiposalivao tambm no so

64

especficas para a SS. Com relao especificidade de anticorpos antinucleares (ANA) para SS, percebe-se que a grande maioria dos pacientes com a doena ser ANA positivo, porm, somente uma pequena proporo de pacientes ANA positivo ter SS. Alm das manifestaes orais caractersticas da hiposalivao e das manifestaes oculares referentes secura ocular, os pacientes com SS podem apresentar manifestaes sistmicas dermatolgicas, pulmonares, renais, fadiga e fibromialgia, disfuno cognitiva e depresso. Uma das mais srias manifestaes sistmicas da SS o linfoma, sendo que esses pacientes apresentam um risco muito mais alto para desenvolv-lo e transformaes malignas podem ocorrer. Com relao patogenia dos sintomas sicca na SS, os autores dizem que os mesmos so atribudos infiltrao linfoctica glandular, resultando na destruio ou atrofia dos tecidos glandulares, porm, s aproximadamente 30% das glndulas esto infiltradas com clulas mononucleares em pacientes com reclamao de ressecamento significante. Fatores imunes tambm exercem um profundo efeito no mecanismo de secreo glandular. Citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1) foram encontrados como causa de uma acentuada queda na liberao de acetilcolina pelos nervos autnomos e no sinal ps-receptor em resposta acetilcolina. Ento, observa-se que a influencia da infiltrao linfoctica pode agir diminuindo o nmero de unidades secretoras devido a danos-mediados s clulas das glndulas e tambm liberando, juntamente com as prprias clulas acinares, citocinas que prejudicam a funo secretora das glndulas atravs da estimulao dos nervos autnomos. Ocorre tambm a secreo de anticorpos que influenciam a resposta de receptores muscarnicos M3. Na seqncia, os autores descrevem a pilocarpina como um agonista para os receptores muscarnicos M3, que pode ser utilizado para promover estimulao do fluxo salivar em pacientes com SS. colocado tambm que estudos prvios demonstram que os efeitos da pilocarpina so mais marcantes sobre a salivao do que sobre a estimulao lacrimal, sendo indicada ento somente para o tratamento de boca seca. A cemivelina tambm

65

descrita como um agente agonista muscarnico M3 aprovado para o tratamento da secura bucal decorrente da SS, sendo que sua baixa afinidade para receptores muscarnicos M2 (presentes no corao e tecidos pulmonares) sugere um benefcio terico para o uso da mesma, pois a estimulao dos receptores M2 est associada aos mais srios efeitos colaterais do tratamento. A meia-vida da cemivelina maior que a da pilocarpina, em adio, a cemivelina por ser mais especfica para receptores M3, apresenta um maior tempo de ocupao para esses receptores, sugerindo que a estimulao pela cemivelina poderia durar mais tempo que a da pilocarpina, tendo um efeito mais graduado, minimizando assim alguns efeitos colaterais ocorridos pelo uso da pilocarpina. O artigo de AL-HASHIMI (2001) uma grande reviso a respeito da SS, tratando de uma forma bem abrangente de suas manifestaes clnicas, patogenia, critrios de diagnstico, avaliao do paciente com SS, importncia da saliva para a manuteno da sade bucal e tratamento dos seus componentes orais. O autor coloca a SS como uma doena inflamatria crnica das glndulas excrinas, com uma ampla gama de envolvimentos extra glandulares. O envolvimento das glndulas excrinas no est limitado s glndulas salivares e lacrimais, envolvendo tambm as glndulas dos sistemas respiratrio e gastrintestinal, vagina e pele. As manifestaes extra glandulares podem envolver articulaes, fgado, rins e sistema nervoso. A SS descrita como uma doena de mulheres idosas e de meia-idade, embora tenha sido tambm relatada em crianas e adolescentes, sendo encontrada mais em mulheres do que em homens, numa proporo de 9:1. Com relao patogenia da SS, vrias informaes constantes desse artigo so coincidentes com aquelas por ns citadas anteriormente, porm, o autor coloca que um modelo para a patogenia da doena sugere um processo de duas fases, ou seja, no imune e imune. Na fase no imune uma anormalidade gentica ou uma infeco provocaria morte celular do epitlio glandular por apoptose acelerada e os subprodutos das clulas mortas agiriam como antgenos, provocando uma

66

resposta auto-imune. Na fase imune, este processo inflamatrio imune-mediado danificaria as glndulas alvo ou outros rgos. Outra colocao diz respeito ao fato de que pessoas com uma histria familiar de SS so de maior risco para o desenvolvimento da doena, sugerindo assim uma possvel predisposio gentica para a mesma. O fato da SS ocorrer mais frequentemente em mulheres que em homens sugere uma influncia dos hormnios sexuais na patogenia da doena. Com relao avaliao do paciente com SS, o autor escreve sobre a necessidade de se avaliar os envolvimentos orais, histria do paciente e realizao de exames fsicos, da mesma forma como descrito anteriormente nessa reviso da literatura para pacientes xerostmicos de forma genrica. Com relao realizao de testes diagnsticos para SS, o autor salienta a necessidade de realizao de bipsia de glndulas salivares labiais, cujos achados histolgicos so graduados de acordo com o nmero de focos por cada 4 mm, sendo que um grupo de 50 ou mais linfcitos considerado um foco. O achado de pelo menos um foco a cada 4 mm consistente com o diagnstico de SS, contanto que outros critrios de diagnstico estejam satisfeitos. Outros testes diagnsticos para os componentes orais da SS incluem a sialometria, eletroforese salivar (no disponvel para uso comercial no momento), sialografia de contraste, cintilografia seqencial das glndulas salivares e ultra-sonografia. Com relao aos envolvimentos oftlmicos, os pacientes geralmente reclamam de secura, sensao de areia nos olhos, queimao ou coceira, sendo que os olhos podem ser sensveis as correntes de ar e luz. A maioria dos pacientes tem histria prvia de uso de substitutos para lgrima. No que diz respeito aos envolvimentos sistmicos, alguns freqentes achados sorolgicos so: nveis de imunoglobulina sorolgica elevados, nvel anormal de enzimas do fgado, contagem anormal de clulas do sangue (leucopenia, linfocitose ou trombocitopenia) e nveis detectveis de anticorpos, em particular ANA, RF, anti-Ro/anti-SS-A e anti-La/antiSS-B. As condies que devem ser excludas (diagnstico diferencial) antes de se estabelecer o diagnstico da SS so sarcoidose, HIV+, hepatite C, amiloidose primria e secundria,

67

radioterapia para cncer de cabea e pescoo, doena crnica enxerto-versus-hospedeiro, uso de medicaes com efeito colateral xerostmico e Diabetes mellitus. Para o tratamento da xerostomia decorrente da SS, o autor indica procedimentos semelhantes aos por ns j citados, quando se abordou o tratamento para pacientes xerostmicos por razes diversas, sendo tambm indicada a estimulao farmacolgica atravs da pilocarpina e da cemivelina. Em sua concluso, o autor diz que os dentistas so, provavelmente, os primeiros profissionais de sade a encontrarem os sinais iniciais da SS, devendo ento, estarem familiarizados com as manifestaes da doena e estarem tambm preparados para desempenharem um papel ativo no diagnstico e tratamento de suas complicaes orais. FOX et al. (2001) fazem uma ampla e abrangente exposio e reviso a respeito da SS, mais focada sua patogenia, descrevendo como os nervos aferentes oriundos da mucosa bucal viajam at uma rea do sistema nervoso central chamada ncleo salivatrio, que tambm recebe impulsos dos mais altos centros corticais. Os impulsos, no centro salivatrio, so integrados e sinais eferentes so enviados para vasos sanguneos (via nervos adrenrgicos) e para as glndulas salivares (via nervos colinrgicos). Os autores fazem uma observao a respeito da importncia dos centros corticais no controle da salivao, tornando-se evidente, na maneira reversvel com que certos medicamentos de ao central (drogas antihipertensivas, clonidina ou antidepressivos tricclicos) induzem sintomas de secura bucal atravs de sua ao. Com relao patogenia da SS, os autores fazem uma detalhada exposio do que ocorre nas glndulas salivares de pacientes que apresentam esta doena, envolvendo a infiltrao de linfcitos T, o processo de inflamao crnica e a liberao de citocinas, inibindo a estimulao das clulas acinares remanescentes. feita tambm uma detalhada descrio dos receptores muscarnicos e do envolvimento dos mesmos na patogenia da SS, destacando-se o fato de que os linfcitos podem inibir a resposta secretora atravs da produo de anticorpos diretos contra os receptores muscarnicos M3. Este artigo aborda

68

tambm os agentes agonistas muscarnicos utilizados para tratamento de pacientes com SS, descrevendo a pilocarpina e a cemivelina. Os autores dizem que esses agentes alm de produzirem benfico efeito de estimular a secreo aquosa atravs de sua ligao com os receptores muscarnicos M3, podem ter efeitos benficos adicionais, sugeridos por estudos recentes, tais como preveno da apoptose ou a interferncia com efeitos deletrios das citocinas pr-inflamatrias, atravs de sua ao nos receptores muscarnicos M1. Os autores apresentam uma srie de estudos que comprovam a efetividade da pilocarpina em estimular o fluxo salivar de pacientes com SS, porm, mostrando-se menos eficiente em estimular a secreo das glndulas lacrimais. A cemivelina tambm descrita, sendo apresentados estudos que comprovam a sua efetividade. A cemivelina colocada como uma droga originalmente designada para estimular receptores muscarnicos M1, porm, precoces descobertas de sua capacidade para estimular salivao durante estudos fase II de Doena de Alzeimer, levaram ao reconhecimento de sua capacidade para estimular tanto receptores M3 como os M1, e sua subseqente utilizao no tratamento de SS. Numa comparao entre a pilocarpina e a cemivelina, os autores dizem que estudos para a comparao clnica direta entre as duas drogas, em pacientes com SS, ainda no esto disponveis, mas que evidente a meia-vida plasmtica mais longa da cemivelina. A sudorese representa a maior limitao no uso da pilocarpina e da cemivelina em pacientes com SS, podendo ser mais facilmente controlada em pacientes tomando a cemivelina. Isso pode ser conseguido pela simples reduo da dose, permitindo uma aceitvel resposta para o paciente em termos de salivao, sem induzir sudorese, devido a um incio de ao mais gradual e a uma maior durao de seus efeitos clnicos. Reclamaes cognitivas so freqentes entre pacientes com SS, induzindo frequentemente problemas com memria e concentrao. Se essas disfunes cognitivas representam hipofunes colinrgicas no sistema nervoso central, tais efeitos podem ser

69

tratados, a princpio, com a utilizao de um agonista muscarnico M1, podendo a cemivelina ter a capacidade de melhorar esta disfuno. Uma abrangente reviso da literatura a respeito da SS apresentada no artigo de WALL et al. (2002). As informaes constantes deste artigo coincidem com aquelas mencionadas em artigos revisados anteriormente, sendo que os autores tambm incluem a indicao do uso de pilocarpina e cemivelina para a estimulao do fluxo salivar em pacientes com SS. VENABLES (2004) tambm apresenta uma reviso a respeito da SS, dizendo que se trata de uma doena relativamente recente e que, embora existissem casos relatados desde o sculo XIX, apenas aps 1933, quando Sjgren descreveu 19 casos, esta doena foi estabelecida como uma entidade. A SS abraa ao menos trs especialidades: oftalmologia, odontologia e reumatologia. uma doena frequentemente no diagnosticada e, at recentemente, os tratamentos tendiam a ser somente sintomticos. A forma de apresentao mais comum da SS atravs das exocrinopatias, afetando principalmente as glndulas salivares e lacrimais. Entretanto, outras glndulas excrinas podem ser afetadas, provocando secura de pele, cabelos e da secreo vaginal. O envolvimento do trato gastrintestinal leva esofagite ou gastrite, devido perda de secreo muco-protetora, com alguns pacientes tambm reclamando de constipao, que pode ser atribuda a muco alterado no clon e reto. O autor faz uma descrio a respeito de algumas caractersticas sistmicas da doena, abordando os sintomas constitucionais, artrite, cistite intersticial, envolvimentos neurolgicos, vasculopatias, pneumunite intersticial, doena renal, bloqueio cardaco congnito, linfoma e anormalidades sorolgicas. Outras caractersticas e conseqncias da SS descritas pelo autor so semelhantes quelas por ns j citadas anteriormente. As modalidades de tratamento sugeridas pelo autor incluem cuidados gerais, uso de substitutos de lgrima e saliva e tambm a utilizao de sialogogos sistmicos, sendo indicados para este fim a pilocarpina e a

70

cemivelina. O autor sugere ser til iniciar-se o tratamento com pilocarpina atravs de uma dose baixa (5 mg ao dia), aumentando a dose para 5 mg duas vezes ao dia aps uma semana, seguindo esta estratgia de aumento de dose at atingir-se 5 mg quatro vezes ao dia. MIGNOGNA et al. (2005), baseados em alguns estudos envolvendo pacientes com SS, relatando claramente que algumas caractersticas clnicas orais, decorrentes da disfuno das glndulas salivares, poderiam ocorrer muito tempo antes dos desenvolvimentos dos sintomas de xerostomia, realizaram uma reviso para avaliar dados disponveis e, de acordo com esses dados, sugeriram que a tradicional intocvel associao entre SS e xerostomia/hiposalivao poderia, provavelmente, ser reconsiderada. As manifestaes acima citadas incluem alteraes sialoqumicas, aumento das glndulas salivares no acompanhado por secura bucal, perda precoce de dentes e sialorria. Mudanas sialoqumicas, refletindo um ataque auto-imune sobre as clulas secretoras, podem preceder por vrios meses a hipofuno das glndulas salivares. O reconhecimento destas mudanas poderia representar um auxlio e uma ferramenta entre os critrios de diagnstico de SS, permitindo a deteco precoce de desordens em pacientes reclamando de xerostomia, porm, sem evidncias de hiposalivao. As mudanas composicionais poderiam tambm representar um achado til para o diagnstico de pacientes sem hiposalivao e xerostomia, porm, sujeitos a terem SS devido a outros sinais e sintomas. Os autores tiveram acesso a vrios relatos baseados na ocorrncia de inchao da partida semelhante aos sintomas de SS, porm, com xerostomia ou hiposalivao ausentes. Em geral, o incio desses inchaos foi observado quase que exclusivamente em crianas e adolescentes que tiveram inchaos recorrentes da partida por vrios anos antes do aparecimento dos sintomas de boca seca. A ocorrncia do inchao da partida nos estgios iniciais destes pacientes com SS tem uma grande importncia clnica e tambm no prognstico da doena, pois inchao da partida e idades mais jovens, em alguns estudos, tem sido associados com caractersticas imunolgicas e clnicas relevantes, tais como a

71

prevalncia de severas doenas sistmicas. Com relao perda precoce de dentes, os autores sugerem que, para todos os pacientes com repentino aumento da atividade de crie, na ausncia de boca seca induzida por uso de drogas, comportamentos relativos higiene oral alterados ou regime de dieta incorreto, a possibilidade da presena de SS fosse investigada. Este aumento da atividade de cries dentrias poderia refletir um envolvimento sub-clnico das glndulas salivares, resultando em mudanas na bioqumica da saliva, muito antes do desenvolvimento da hiposalivao, mudanas essas que envolvem pH e capacidade tampo da saliva. Os autores citam estudos previamente realizados pelos mesmos, descrevendo pacientes que apresentavam caractersticas histolgicas e laboratoriais significativas da ocorrncia de SS, porm, com uma salivao excessiva, mas que aps oito meses desenvolveram gradualmente sintomas de boca seca e olhos secos. Eles concluram que a sialorria pode representar, em certos casos, uma caracterstica clnica inicial da SS, tendo por hiptese o fato de que a infiltrao linfoctica, em suas fases iniciais, pode causar, via secreo de citocinas, uma alterao da funo das glndulas salivares que pode ser expressa pelo aumento do fluxo salivar. A subseqente destruio dos cinos pode levar xerostomia com a reduo da secreo salivar. Os autores colocam que os sintomas de xerostomia, de acordo com alguns relatos, aparecem somente quando o fluxo salivar est reduzido a aproximadamente 50%, e como a histria da SS acompanhada por uma progressiva perda de tecido salivar acinar, plausvel que a xerostomia poderia estar ausente dos estgios iniciais da doena. Assim, os estudos acompanhados pelos autores nesta reviso destacam algumas caractersticas clnicas iniciais da SS que podem ocorrer muito tempo antes do desenvolvimento dos sintomas de xerostomia, podendo ajudar a identificar pacientes com SS inicial, para potencialmente planejarem-se futuros estudos preventivos. AL-HASHIMI & TAYLOR (2001) descrevem simultaneamente os dois medicamento aprovados pelo FDA para tratamento de xerostomia em pacientes com SS, ou

72

seja, a pilocarpina e a cemivelina. Os medicamentos so descritos como colinrgicos, agonistas parassimpticos, que agem como a acetilcolina liberada pelos nervos parassimpticos, interagindo com receptores especficos localizados na membrana celular das clulas acinares salivares para desencadearem a liberao de clcio armazenado dentro das clulas. Este rpido aumento de clcio dentro do citoplasma inicia uma seqncia de fluxo de ons que resultam na secreo de saliva primria dentro da luz dos ductos salivares, sendo o contedo eletroltico desta saliva primria ento modificado em seu movimento atravs do sistema de ductos. Os autores prosseguem fornecendo informaes referentes dosagem, absoro, distribuio, metabolismo e excreo, contra-indicaes e precaues, interaes com drogas e efeitos adversos para as duas drogas, da mesma forma que o j descrito no incio dessa reviso da literatura. VIVINO (2001) faz uma ampla reviso referente ao uso de pilocarpina em comprimidos no tratamento de pacientes com SS e inicia dizendo que a maior inovao neste campo, nos ltimos anos, foi a idia de se usar sialogogos no tratamento desta doena. O autor apresenta vrios estudos que avaliam a pilocarpina e conclui que os efeitos da mesma podem, s vezes, demorar por trs a cinco horas, porm, sem uma continuidade dos efeitos para o dia seguinte, sendo uma medicao que basicamente s funciona enquanto o paciente a toma, havendo um retorno ao nvel basal quando o tratamento interrompido. Portanto, a pilocarpina (Salagen) deve ser tomada como uma droga de uso dirio. O autor coloca tambm que estudos relacionados ao uso da pilocarpina em radioterapia mostram que o Salagen poder causar sudorese, sendo esta classificada como um efeito colateral. Entretanto, para pacientes com SS, que tem a pela seca, isso pode, na verdade, funcionar como um efeito teraputico. Outra colocao diz respeito ao fato de que estudos a respeito da secura de pele, secura vaginal, secura da cavidade nasal e a capacidade dos pacientes em expectorar muco tambm melhoram significativamente com o uso do Salagen. Baseado na

73

publicao desses dados e em sua experincia clnica, o autor conclui que esta droga um medicamento para a secura de todo o corpo e no s para o tratamento da secura bucal, sendo muito til para uma doena como a SS. O Salagen mostrou ser um medicamento relativamente seguro, com muito poucos efeitos colaterais, sendo os mesmos associados com os efeitos colinrgicos. No foi demonstrada tolerncia ao Salagen . Com relao ao tratamento da candidase em pacientes com SS, o autor diz que os estudos sugerem que, em adio ao uso dos medicamentos antifngicos, um sialogogo pode ser til para o tratamento e preveno da candidase oral recorrente nesses pacientes. O autor faz uma observao a respeito do fato de que apesar da maioria dos pacientes responderem pilocarpina, nem todos os pacientes respondem, sugerindo o desenvolvimento de melhores mtodos para identificar aqueles pacientes que respondem melhor e os que respondem menos ao medicamento, pois a durao dos sintomas no um bom fator de previso para resposta terapia. Ao final, o autor conclui que existe uma abundante quantidade de dados que suportam a afirmao de que o tratamento de pacientes com SS atravs da pilocarpina (Salagen ) em doses de 20 mg/dia, ou mais alta, pode produzir benefcios objetivos e sintomticos para xerostomia. O tratamento deve ter a durao de dois a trs meses para que a medicao funcione. A pilocarpina parece promover no s alivio sintomtico para a secura bucal, mas tambm para a pele seca e outros ressecamentos. O tratamento com pilocarpina iniciado precocemente nos casos de SS apresenta, alm do alvio dos sintomas de secura bucal, um efeito preventivo das complicaes dos ressecamentos nos tecidos. Aps a concluso, num espao reservado discusso do tema, o autor faz duas importantes colocaes, sendo a primeira referente ao uso de pilocarpina como tratamento de mulheres com SS que se apresentam grvidas, sendo colocado que devido ausncia de estudos referentes ao uso do medicamento em mulheres grvidas ou amamentando, a corrente recomendao no sentido da descontinuidade do uso do medicamento antes da paciente querer engravidar, e reinicia-lo aps ela ter concludo a

74

amamentao. A segunda colocao diz respeito necessidade de aguardar-se, no mnimo, seis semanas antes da observao da melhora dos sintomas de xerostomia, uma vez que o fluxo salivar aumenta 30 minutos aps a primeira dose, sendo colocado pelo autor que quando o paciente reclama de boca seca em um determinado dia, isso no s reflete a quantidade de saliva presente na boca naquele dia, mas tambm os efeitos crnicos da desidratao dos tecidos e todas as mudanas que ocorrem na boca, efeitos esses que levam algumas semanas para serem revertidos. ROSAS et al (2002) realizaram um estudo para examinar a funo salivar em pacientes com SS primria por avaliao do fluxo estimulado e no estimulado, usando uma soluo de pilocarpina a 5%, a fim de definir sua utilidade clnica na avaliao da xerostomia em pacientes com SS primria, to bem como correlacionar estes fluxos com as caractersticas clnicas, imunolgicas e histolgicas dos pacientes com SS. Nesse estudo, foram investigadas as caractersticas clnicas de 60 pacientes com SS primria. Todos os pacientes tiveram os seus fluxos salivares totais no estimulados (basal) medidos por 15 minutos, sendo que os casos em que se observou um volume de saliva menor ou igual a 1,5 ml foram considerados anormais. O fluxo salivar estimulado foi medido em 46 dos 50 pacientes com basal menor ou igual a 1,5 ml, porque quatro pacientes no consentiram receber pilocarpina oral aps tomarem conhecimento de seus possveis efeitos colaterais. Em uma segunda visita, foram medidos os fluxos salivares estimulados aps a estimulao com 0,1 ml de soluo oftlmica de pilocarpina a 5% (5 mg de pilocarpina) administrada sublingualmente. Em uma terceira visita, o fluxo salivar estimulado foi medido aps a administrao oral de um comprimido de 50 mg de anetholetritiohine. Todo fluxo salivar estimulado foi medido uma, duas e trs horas aps o estmulo. Os diferentes padres de cintilografia foram classificados como classe I (normal), classe II (leve ou moderado envolvimento), classe III (severo envolvimento) e classe IV (muito severo envolvimento). Testes laboratoriais foram realizados para determinar

75

anticorpos antinucleares (ANA), precipitao de anticorpos para os antgenos antinucleares Ro/SS-A e La/SS-B e fator reumatide (RF). Foram determinados tambm fator complemento (C3 e C4) e crioglobulina sorolgica. Os resultados mostraram um fluxo salivar basal menor que 1,5 ml em 83% dos pacientes com SS primria, sendo encontrada uma boa correlao com os resultados da cintilografia da partida, pois nenhum paciente com fluxo salivar basal normal mostrou um resultado patolgico na cintilografia (classes III e IV). Entretanto, quase 50% dos pacientes com SS e fluxo salivar basal baixo tiveram resultado da cintilografia da partida classes III e IV. Sabe-se, porm, que o fluxo salivar basal pode depender da idade, do momento do dia em que se faz o exame, do uso de drogas e de diferentes condies mdicas e psicolgicas. Os autores dizem que os resultados encontrados confirmam a utilidade da medida do fluxo basal no diagnostico da SS, considerando-o um teste simples e til para o diagnstico da xerostomia em pacientes com SS primria, mostrando uma boa correlao com outros testes que requerem equipamento especial, tais como a cintilografia da partida. A medida do fluxo estimulado por pilocarpina parece ser til na avaliao do prognstico do paciente. O fluxo parotdeo estimulado correlaciona-se com os resultados da bipsia das glndulas salivares menores labiais. No estudo, foi observado um aumento significativo do fluxo salivar estimulado com pilocarpina em comparao com o obtido com a anetholetritihoine. Este aumento permaneceu significativo at uma, duas e trs horas aps o estmulo com a pilocarpina, que foi confirmado pela avaliao subjetiva dos pacientes, medida por uma escala analgica visual. Apenas 22 dos 46 pacientes com baixo fluxo basal apresentaram fluxo estimulado acima de 1,5 ml, sendo que esses pacientes mostraram uma durao mais curta dos sintomas sicca, uma freqncia mais baixa de marcadores imunolgicos positivos, graus mais leves de padres de cintilografia e de infiltrado linfoctico em bipsias de glndulas menores. Os autores concluram que estes pacientes, provavelmente, mantm uma capacidade residual em suas glndulas salivares, em oposio aos outros 24

76

pacientes que no responderam ao estmulo, apresentando uma durao mais longa da evoluo dos sintomas sicca, com mais severo envolvimento das glndulas salivares menores. Os pacientes que responderam ao estmulo com pilocarpina tiveram suas funes residuais estimuladas, com uma importante melhora do fluxo salivar, que resultou numa melhora sintomtica global da xerostomia. Segundo os autores, a existncia de capacidade funcional residual nas glndulas salivares em pacientes com SS pode ser definida por uma boa resposta do fluxo salivar estimulado por pilocarpina. Dos pacientes envolvidos no estudo, somente 2 (3%) mostraram efeitos colaterais menores. Ao final, os autores chegaram concluso que a taxa de fluxo salivar estimulado das glndulas salivares maiores, quando determinada sob condies padronizadas, pode ser uma medida til da inflamao das glndulas salivares na SS primria e tambm um auxlio no diagnstico. Um estudo para avaliar a eficcia objetiva e subjetiva da pilocarpina oral em pacientes afetados por SS primria com xerostomia e xeroftalmia intensas, no havendo apresentado melhora com o tratamento substitutivo convencional, foi realizado por SOLANS et al. (2004). Antes da descrio do estudo, os autores fazem uma interessante observao a respeito da SS, referente ao fato de calcular-se que esta condio afeta aproximadamente 0,5 a 4,8% da populao geral adulta e ao redor de 5% se considerarmos a populao acima de 55 anos, com um claro predomnio no sexo feminino. Para o estudo, foram includos pacientes afetados por SS com afeco glandular objetiva avanada e/ou sintomatologia oral e ocular intensas, que no haviam melhorado com tratamento sintomtico. Para todos os pacientes realizaram-se provas objetivas para determinar-se o grau de afeco glandular no incio do tratamento e seis meses aps o incio. Tambm se avaliou o grau de afeco atravs das provas subjetivas por intermdio de um questionrio de sintomas, no incio do tratamento, seis semanas e seis meses aps o incio do mesmo. Foi utilizada pilocarpina oral (Salagen ) em comprimidos de 5 mg trs a quatro vezes ao dia. A eficcia global do tratamento foi avaliada

77

comparando-se os resultados obtidos nas provas subjetivas e objetivas realizadas nos seis meses de tratamento com as obtidas na situao basal. Os resultados mostraram que 57,5% dos pacientes relataram melhora significativa da xerostomia subjetiva e 35% relataram melhora significativa da xeroftalmia subjetiva. Durante o tratamento diminuiu

significativamente o nmero de pacientes que referiram o surgimento de aftas orais (de 50% para 20%) e tambm sua freqncia. Do mesmo modo diminuiu significativamente o nmero de pacientes que referiram episdios de parotidite (de 20% para 5%). Dos pacientes, 50% referiram melhora da secura nasal e/ou cutnea. A melhora subjetiva foi maior entre os casos de afeces graves. Dos pacientes, 50% relataram melhora na qualidade de vida. Aos seis meses de tratamento, foram efetuadas novas provas objetivas para avaliao da funo glandular, tendo sido observada melhora objetiva da funo salivar em 35% dos casos e da funo lacrimal em 30%. Os efeitos adversos mais freqentes foram o aumento moderado da sudorese em 20% dos pacientes e o aumento da freqncia miccional em 12,5%. Este estudo revelou que a administrao de pilocarpina oral (15 a 20 mg ao dia divididas em trs tomadas) foi efetiva na melhora sintomtica da xerostomia e da xeroftalmia em um grande percentual de pacientes com SS primria, porm, uma maior porcentagem de pacientes relatou maior melhora para a xerostomia do que para a xeroftalmia. Dos pacientes, 37% com afeco glandular grave ou nula funo, experimentaram melhora dos sintomas, porm, a dose necessria de pilocarpina foi superior (20 mg/dia), demonstrando que tambm pacientes com afeces glandulares graves podem beneficiar-se do tratamento com agentes colinrgicos. O estudo no demonstrou uma grande concordncia entre a melhora subjetiva, referida pelos pacientes nos seis meses de tratamento, com os resultados obtidos nas avaliaes objetivas, observando-se uma maior discordncia nos valores de xerostomia e uma maior concordncia nos valores da xeroftalmia. Os autores colocam como um inconveniente para o tratamento

78

com pilocarpina oral a sua curta vida mdia, que limita seus efeitos benficos a um curto perodo e obriga sua administrao a cada quatro ou seis horas. O estudo realizado por PETRONE et al. (2002) teve por objetivo avaliar a eficcia de duas dosagens de cemivelina em pacientes com SS, apresentando xerostomia e ceratoconjuntivite sicca (15 mg e 30 mg trs vezes ao dia), comparada com placebo, baseado na avaliao global subjetiva da secura bucal e dos olhos dos pacientes, bem como em seus sintomas especficos de secura bucal e secura dos olhos. Os sinais objetivos incluram fluxo total de lgrima, medida pelo teste Schimer, e o fluxo salivar total. Durante o perodo de 12 semanas do estudo, a segurana das duas doses de cemivelina comparadas com o placebo tambm foi avaliada. O estudo duplo-cego, ao acaso, placebo controlado, designou casualmente pacientes para receberem placebo, 15 mg de cemivelina trs vezes ao dia e 30 mg de cemivelina trs vezes ao dia. Os pacientes foram avaliados para determinao de um valor basal e, durante o estudo, para uma avaliao global de secura bucal, ocular e total, bem como para avaliaes subjetivas de sintomas especficos de secura bucal e secura ocular. Saliva total e fluxo lacrimal tambm foram medidos. Os resultados mostraram que o uso de cemivelina por 12 semanas esteve associado com melhoras significativas dos sintomas dos pacientes com SS, incluindo melhoras significativas em xeroftalmia e ceratoconjuntivite sicca. A dose de 30 mg de cemivelina trs vezes ao dia promoveu melhora substantiva em quase todos os parmetros testados, e a dosagem de 15 mg trs vezes ao dia aliviou alguns dos sintomas. Comparada aos pacientes que receberam placebo, o grupo de pacientes que recebeu 30 mg de cemivelina mostrou, em todos os casos, maior alvio dos sintomas. Os achados da escala analgica visual mostraram eficcia aumentada em pacientes recebendo a dose de 30 mg de cemivelina, comparada com os que receberam a dose de 15 mg. Ambas as doses de cemivelina pareceram ser bem toleradas e o nmero e tipo de efeitos adversos nos grupos recebendo cemivelina no foi diferente daqueles do grupo placebo. A concluso dos autores

79

de que a cemivelina na dose de 30 mg trs vezes ao dia resultou em significativa melhora nos sintomas de xerostomia e ceratoconjuntivite sicca, em pacientes com SS. A dosagem de 15 mg aliviou alguns sintomas e ambas as dosagens foram bem toleradas. Um estudo duplo-cego, ao acaso, placebo controlado foi realizado por FIFE et al. (2002) com o objetivo de avaliar a segurana e a eficcia da cemivelina no tratamento da xerostomia em pacientes com SS. Um grupo de pacientes foi selecionado para participar do estudo, sendo os mesmos portadores de SS primria ou secundria, com associada disfuno das glndulas salivares. Um grupo de pacientes recebeu 30 mg de cemivelina trs vezes ao dia, outro 60 mg trs vezes ao dia e o outro grupo recebeu placebo. Os participantes do estudo retornaram para avaliaes aps duas, quatro e seis semanas. A cada visita, incluindo a visita para determinao dos valores basais, avaliaes subjetivas e objetivas foram feitas antes a aps a dose. As avaliaes subjetivas foram determinadas por uma avaliao global do paciente e por escala analgica visual. Tambm foram realizadas medidas objetivas do fluxo salivar. Os resultados mostraram que a cemivelina bastante efetiva em melhorar os sintomas de boca seca em pacientes com SS. Para todas as avaliaes, os grupos cemivelina tiveram maior aumento no fluxo salivar que o grupo placebo. A dose de 30 mg de cemivelina trs vezes ao dia foi bem tolerada e promoveu um substancial alvio durante o estudo. Embora ambas as dosagens de cemivelina tivessem promovido melhora sintomtica, a dose de 60 mg trs vezes ao dia esteve associada com um aumento na ocorrncia de efeitos adversos, particularmente desordens do trato gastrintestinal. Os resultados fizeram com que os autores conclussem que a cemivelina tem efeitos teraputicos no tratamento da xerostomia em pacientes com SS.

80

3. PROPOSIO
Foi objetivo do presente estudo comparar o efeito da pilocarpina e da cemivelina como estimulantes do fluxo salivar em voluntrios sadios.

81

4. MATERIAIS E MTODOS

Este estudo envolveu a participao de 40 voluntrios, todos do sexo masculino, com idades variando entre 19 e 31 anos, pesos variando entre 62 e 108 kg, pulso mdio de 70 batimentos/min, presso arterial mdia sistlica de 126 mmHg e distlica de 71 mmHg. Aps a aprovao pelo Comit de tica em Pesquisa do CPO So Leopoldo Mandic (Anexo 01), os voluntrios que assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 02), conforme resoluo n.o 196/96 do CONEP/MS foram includos no estudo. Todos foram informados e orientados quanto aos procedimentos a serem realizados, ressaltando que no seriam executados procedimentos de risco e da no obrigatoriedade da permanncia no experimento.

4.1 Critrios de incluso Homens com idade entre 18 e 50 anos; Peso variando 15 % do peso considerado normal, levando-se em considerao a altura e estrutura fsica; Classificados como sadios durante a anamnese mdica; Aptido em fornecer consentimento por escrito; No fizeram uso de nenhum frmaco pelo menos 1 ms antes do incio do estudo.

4.2 Critrios de excluso Histrico de hipersensibilidade aos frmacos em estudo (reao normal ao frmaco ou idiossincrsica); Qualquer evidncia de disfuno orgnica ou desvio clinicamente significativo do normal,

82

em determinaes fsicas ou clnicas; Histria de qualquer doena psiquitrica que pudesse comprometer a capacidade de fornecer consentimento por escrito; Histria de doena gastrintestinal, heptica, renal, cardiovascular, pulmonar, neurolgica ou hematolgica, diabetes ou glaucoma; Consumo de mais de 20 cigarros por dia, ou que tivessem dificuldade de abster-se de fumar durante o perodo de estudo; Histria de dependncia de drogas ou consumo abusivo de lcool; Utilizao de frmacos indutores enzimticos dentro de 30 dias ou qualquer medicao sistmica (incluindo OTC) dentro de 14 dias antes do incio do estudo; Participao de qualquer estudo clnico nas 6 semanas que antecederam o estudo;

O material necessrio para a pesquisa envolveu: - Planilha para coleta de dados; - 02 frascos de boca larga com mais ou menos 20 ml de capacidade para cada voluntrio; - 01 balana Mettler; - Pea de silicone (sialogogo mastigatrio) para cada voluntrio; - Pilocarpina 1% em quantidade necessria para uso em aproximadamente 40 voluntrios; - Cemivelina (Evoxac - Daiichi); - 01 cronmetro. A pesquisa foi dividida em duas etapas. Na primeira etapa foi avaliada a ao da pilocarpina e na segunda etapa a ao da cemivelina. Em cada uma das etapas foram feitas sialometrias, isto , medidas do fluxo salivar quantificando-se o volume de saliva produzido

83

por minuto, em cada um dos 40 participantes da pesquisa (antes e aps o uso do medicamento). Inicialmente foi realizado o preenchimento de uma ficha clnica, onde constavam os dados pessoais e anamnese do voluntrio. Aps a explicao ao voluntrio a respeito da metodologia a ser utilizada, e a seguir a solicitao de concordncia do mesmo em participar da pesquisa, atravs da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Na primeira etapa, foi realizada a sialometria de repouso, ou seja, sem estimulao da secreo de saliva (tempo -5) e, na seqncia, foi feita a sialometria para medir o fluxo salivar sob estmulo mecnico, cuja medida foi considerada como tempo zero. A estimulao mecnica foi realizada por meio da mastigao de uma pea de silicone de aproximadamente 0,7 g (sialogogo mastigatrio). A viscosidade, a turbidez e a colorao da saliva colhida previamente estimulao farmacolgica foram avaliadas, sendo que a seguir, os voluntrios utilizaram a pilocarpina a 1% adicionada a 30 ml de gua, ajustando-se a dose em uma gota para cada 7,5kg de peso at um mximo de 7 gotas (3.150 g). A aplicao do sialogogo farmacolgico foi feita respeitando-se, pelo menos, jejum de uma hora e meia. Vinte minutos aps a ingesto do medicamento realizou-se novamente a sialometria com estmulo mecnico, sendo realizadas sialometrias 20, 40, 60, 80, 140 e 200 minutos, contadas a partir do tempo zero. A segunda etapa foi realizada sete dias aps a primeira e nos mesmos horrios e condies, substituindo-se a pilocarpina por uma cpsula gelatinosa de cemivelina (Evoxac ) 30 mg.

84

4.3 Mtodos de sialometria Para a medida do fluxo salivar foi utilizado o mtodo de medida do fluxo salivar descrito por THYLSTRUP & FEJERSKOV (1988). A sialometria de repouso foi medida com o voluntrio sentado de forma relaxada, sendo que foi solicitado aos mesmos que deglutissem a saliva que se achava na boca e que, a partir de ento, sem forar a salivao, passassem a cuspir num frasco (boca larga de 20 ml) toda a saliva que se formasse espontaneamente. A ltima colheita se deu 5 minutos aps. Todos os frascos foram inicialmente numerados e pesados, utilizando-se para isso uma balana Mettler, realizando-se novas pesagens aps cada coleta de saliva. Para a quantificao da saliva, foi determinada a diferena de peso entre o mesmo frasco contendo saliva e vazio (resultado expresso em gramas). Para a converso do resultado em mililitros, em virtude da densidade da saliva, considerou-se 1 g de saliva igual a 1 ml. O volume obtido foi expresso em mililitros de saliva por minuto (fluxo salivar). A sialometria sob estmulo mecnico foi realizada com o voluntrio sentado de forma relaxada, sendo que foi solicitado aos mesmos que deglutissem a saliva que se achava na boca e que, a partir de ento, iniciassem a mastigao do sialogogo (pea de silicone) e passasse a cuspir num frasco (boca larga de 20 ml) toda a saliva que se formasse. A ltima colheita se deu 5 minutos aps e o volume encontrado foi medido utilizando-se a mesma metodologia descrita para a sialometria de repouso. O volume obtido foi expresso em mililitros de saliva por minuto (fluxo salivar).

4.4 Forma de anlise dos resultados Os resultados obtidos com ambos os frmacos foram submetidos anlise estatstica atravs do programa Bioestat for Windows (verso 1.0, Fundao Mamiramu,

85

Belm, Brazil). A anlise estatstica utilizada foi a Anlise de Varincia (ANOVA) e teste t de Student - LSD, com nvel de significncia de 5%.

86

5. RESULTADOS
A TAB. 1 mostra as caractersticas da saliva colhida previamente estimulao observadas no presente estudo. TABELA 1 - Caractersticas da saliva observadas no presente estudo de acordo com o nmero de voluntrios que as apresentam. Nmero de voluntrios Caracterstica Viscosidade Turbidez Alta 19 08 Moderada 10 21 Baixa 11 11

Apenas um voluntrio apresentou saliva com colorao ligeiramente avermelhada, fato que foi atribudo presena de leve sangramento gengival. O GRF. 1 mostra o fluido salivar induzido pelos frmacos em funo do tempo.
2.50
Administrao dos frmacos Pilocarpina Cemivelina

Fluido salivar (em mL/min)

2.00 1.50

1.00 0.50

0.00 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Tempo (em minutos)

GRFICO 1 - Mdia (erro padro) do fluido salivar (em ml/min) em funo do tempo (em minutos) de acordo com cada frmaco avaliado.

87

Os dados individuais referentes s sialometrias encontram-se disponveis no Anexo 3. A TAB. 2 mostra as mdias e anlise estatstica considerando os dois frmacos em estudo. TABELA 2 - Mdias (desvio padro) e anlise estatstica (ANOVA e teste t LSD). Te Pilocarpina Cemivelina mpo Estatstica* Estatstica* Fluxo (ml/min) Fluxo (ml/min) (min) -5 0 20 40 60 80 140 200 0.33 (0.21) 1.52 (0.54) 1.46 (0.52) 1.42 (0.54) 1.55 (0.61) 1.62 (0.57) 1.73 (0.59) 1.73 (0.64) a b b b b,d b,d d,f d,f 0.50 (0.27) 1.44 (0.51) 1.43 (0.50) 1.48 (0.66) 1.59 (0.65) 1.64 (0.70) 1.89 (0.55) 1.95 (0.59) a b b b,e b,d d,e c,f c

*Letras distintas significam diferenas estatisticamente significantes (p<0.05). Como pode ser observado na TAB. 2, no houve diferenas estatisticamente significantes (ANOVA e teste t LSD, p>0.05) entre as mdias de fluxo salivar previamente estimulao (tempo -5) entre os dois tratamentos. Entretanto, estes diferiram de todos os demais, indicando que a estimulao previamente administrao dos frmacos causou aumento significativo do fluxo salivar. A pilocarpina induziu aumento significativo (ANOVA e teste t LSD, p<0.05) do fluxo salivar aps 140 minutos, persistindo aos 200 minutos, em relao aos tempos 0, 20 e 40 minutos. Este resultado indica que a pilocarpina foi eficaz em aumentar o fluxo salivar at 40 minutos aps a sua administrao, sendo que, j aos 60 minutos, o fluxo se estabilizou.

88

J a cemivelina induziu aumento significativo (ANOVA e teste t LSD, p<0.01) do fluxo salivar aps 140 minutos, persistindo aos 200 minutos, em relao aos tempos 0, 20, 40, 60 e 80 minutos. Este resultado indica que a cemivelina foi eficaz em aumentar gradativamente o fluxo salivar a partir de 40 minutos aps a sua administrao, continuando a aument-lo pelo restante do perodo. A comparao entre os dois frmacos revela uma atividade superior (ANOVA e teste t LSD, p<0.05) da cemivelina sobre o fluxo salivar, a partir de 80 minutos.

89

6. DISCUSSO

A xerostomia uma condio que sujeita o indivduo portador a uma srie de conseqncias danosas, de ordem local ou geral, causando uma diminuio em sua qualidade de vida. So vrios os fatores que concorrem para a sua ocorrncia, por isso, o tratamento inclui diferentes abordagens, podendo-se atuar diretamente na busca da resoluo das complicaes decorrentes da xerostomia e tambm para o restabelecimento de um fluxo salivar normal. A estimulao do fluxo salivar pode ser alcanada de diferentes maneiras, dentre as quais est a utilizao de medicamentos com a capacidade de estimular a secreo salivar. Ambos os frmacos utilizados no presente estudo (pilocarpina e cemivelina) so aprovados pela agncia americana de controle (Food and Drugs Administration FDA) para estimulao do fluxo salivar, sendo a pilocarpina aprovada para tratamento da xerostomia decorrente de radioterapia e SS, enquanto que a cemivelina obteve sua aprovao mais recentemente para o tratamento da xerostomia relacionada SS (CEVIMELINE..., 2000; ATKINSON et al., 2005). A pilocarpina um agente agonista muscarnico com atividade em todos os receptores muscarnicos que, quando utilizada por via geral, estimula a secreo das glndulas excrinas, estimulando, por conseqncia, a secreo salivar (BRUCE, 2003; BEN SLAMA & DJEMIL, 2003; HENDRICKSON et al., 2004), sendo seu uso eficaz para este fim e, por isso, utilizada no presente estudo. Vrios estudos foram realizados no sentido de se avaliar a ao estimuladora da pilocarpina sobre o fluxo salivar. DURN et al. (1998) compararam a estimulao com cido ctrico ou com a pilocarpina, observando um aumento sustentado do fluxo salivar com

90

pilocarpina 1 a 4 mg, a partir de 15 minutos aps o estmulo, at alcanar um plateau aos 40 minutos, diminuindo rapidamente aps os 40 minutos. MERCADANTE et al. (2000) realizaram um estudo para determinar o papel da pilocarpina em reduzir a xerostomia induzida pelo uso de opiides, tratando os pacientes com 5 mg de pilocarpina por via oral, trs vezes ao dia, observando que a xerostomia e outros sintomas relacionados aos opiides e influenciados pela pilocarpina, diminuram no decorrer da semana de tratamento. GTRICK et al. (2004) observaram que a pilocarpina administrada por via oral restabelece a secreo salivar em casos de xerostomia induzida por drogas, aumentando o fluxo salivar, resultados estes similares aos observados no presente estudo. CHAMBER et al. (2005) avaliaram a taxa de fluxo salivar e a contagem de Streptococus mutans na cavidade oral em pacientes xerostmicos com cncer, utilizando analgsicos opiides e recebendo pilocarpina (Salagen) para melhora da funo salivar, observando que a pilocarpina estimulou o fluxo salivar em 96% dos pacientes e que, em conseqncia deste aumento, as contagens de Streptococus mutans foram mais baixas em 74% nos que o apresentaram. MATEOS et al. (2001) procuraram determinar a utilidade da pilocarpina em pacientes com tumores irradiados em cabea e pescoo, com radioterapia em doses altas, utilizando 5 mg de pilocarpina trs vezes ao dia, iniciando uma hora antes da radioterapia e continuando atravs do primeiro ano de acompanhamento, concluindo que no houve melhora significativa das funes das glndulas salivares, a despeito de melhores resultados. ASARI et al. (2001), atravs da utilizao de ratos como modelos de xerostomia induzida por irradiao, procuraram avaliar como o tratamento com pilocarpina antes da irradiao poderia afetar a resposta das glndulas salivares s administraes subseqentes de pilocarpina, concluindo que a pilocarpina pode exercer efeitos protetores funcionais contra a xerostomia que ocorre em decorrncia da radiao, atravs de uma estimulao da secreo salivar.

91

HORIOT et al. (2000) realizaram um estudo comparativo objetivando correlacionar a resposta pilocarpina aos parmetros de radioterapia, observando que a pilocarpina diminuiu os sintomas de xerostomia e melhorou a qualidade de vida em aproximadamente 2/3 dos pacientes, devido, primeiramente, a estimulao das glndulas salivares ectpicas presentes fora do volume irradiado. J RODE et al. (2001) compararam a influncia da pilocarpina com a da biperidina (droga parassimpatoltica) sobre os constituintes da saliva, durante e aps a radioterapia para cncer de cabea e pescoo, sendo que os resultados encontrados sugerem que a inibio da salivao durante a irradiao e sua estimulao aps a mesma ter sido concluda, contribui para melhor preservao da salivao e para melhor qualidade da saliva. LEEK & ALBERTSSON (2002) tentaram estimular a funo salivar remanescente em pacientes tratados com radioterapia para tumores de cabea e pescoo, utilizando-se de cpsulas de pilocarpina por via oral (5 mg trs vezes ao dia), observando que a pilocarpina aumentou significativamente a taxa de fluxo neste grupo de pacientes. NAGLER & NAGLER (2001) realizaram um estudo com o propsito de medir a composio bioqumica e imunolgica da saliva em pacientes com doena crnica enxertoversus-hospedeiro antes e depois da administrao da pilocarpina (30 mg / dia) e tambm de avaliarem a capacidade da pilocarpina em melhorar ou normalizar as alteraes encontradas na saliva destes pacientes, observando que a pilocarpina oral no s causou um aumento no fluxo salivar, mas tambm normalizou as alteraes bioqumicas e imunolgicas induzidas pela doena. ROSAS et al. (2002) realizaram um estudo para examinar a funo salivar em pacientes com SS primria por avaliao do fluxo salivar estimulado e no estimulado, usando uma soluo de pilocarpina a 5%, a fim de definir a sua utilidade clnica na avaliao

92

da xerostomia em pacientes com SS primria, observando que os pacientes que responderam ao estmulo com pilocarpina tiveram suas funes residuais estimuladas, com uma importante melhora do fluxo salivar, que resultou numa melhora sintomtica global da xerostomia. SOLANS et al. (2004) avaliaram a eficcia objetiva e subjetiva da pilocarpina oral em pacientes afetados por SS primria com xerostomia e xeroftalmia severas, utilizandose de Salagen trs a quatro vezes ao dia, sendo que os resultados mostraram que a administrao de pilocarpina oral foi efetiva na melhora sintomtica da xerostomia e da xeroftalmia em um grande percentual dos pacientes, com maior percentual de melhora em xerostomia que em xeroftalmia. A cemivelina (Evoxac) um derivado da acetilcolina, aprovada para tratamento da xerostomia nos casos de SS, com uma alta afinidade pelos receptores muscarnicos ligados no epitlio das glndulas lacrimais e salivares (M1 e M3), com conseqentes propriedades de promover a estimulao do fluxo salivar (CEVIMELINE..., 2000; FOX et al., 2001). O estudo realizado por PETRONE et al. (2002) avaliou a eficcia de duas doses de cemivelina em pacientes com SS apresentando xerostomia e ceratoconjuntivite sicca (15 mg e 30 mg trs vezes ao dia), concluindo que a cemivelina na dose de 30 mg trs vezes ao dia resultou em significativa melhora nos sintomas de xerostomia e ceratoconjuntivite sicca, enquanto que a dosagem de 15 mg aliviou alguns sintomas, sendo que ambas as dosagens foram bem toleradas. FIFE et al. (2002) avaliaram a segurana e a eficcia da cemivelina no tratamento de xerostomia em pacientes com SS, utilizando doses de 30 mg e 60 mg trs vezes ao dia, sendo que os resultados mostraram que a cemivelina foi bastante efetiva em melhorar os sintomas de boca seca em pacientes com SS, e que ambas as dosagens de cemivelina promoveram melhora sintomtica, porm, a dose de 60 mg trs vezes ao dia esteve associada

93

com um aumento da ocorrncia de efeitos adversos, enquanto que a dose de 30 mg trs vezes ao dia foi bem tolerada. Muitas so as publicaes referentes ao da pilocarpina e da cemivelina em estimular o fluxo salivar e sobre suas utilizaes no tratamento de pacientes com xerostomia induzida pelos diversos agentes etiolgicos, porm, em nossa pesquisa, no encontramos nenhum artigo que tratava de comparar, em humanos, a ao desses dois frmacos na estimulao do fluxo salivar, havendo observao a respeito da ausncia de estudos clnicos comparativos nas publicaes de CEVIMELINE... (2000) e WALL et al. (2002). Nesse estudo, inicialmente avaliamos as caractersticas da saliva coletada em T -5 e T 0, observando sua viscosidade, turbidez e colorao. A viscosidade foi determinada atravs da observao da quantidade de espuma formada durante a coleta e tambm pela fiabilidade da saliva, sendo que a viscosidade alta indica a necessidade de estimulao da produo de saliva serosa, devido ao fato de uma saliva viscosa poder apresentar maior capacidade para aderncia de microrganismos e clulas descamadas (TARZIA, 2003). Foram encontrados 19 voluntrios com viscosidade alta, 10 com viscosidade moderada e 11 com viscosidade baixa. A turbidez indica a presena de partculas em suspenso na saliva, podendo ser tanto de restos alimentares como de clulas epiteliais descamadas (TARZIA, 2003). No presente estudo, oito voluntrios apresentaram turbidez elevada, 21 turbidez moderada e 11 turbidez baixa. Dos 40 voluntrios examinados, apenas um apresentou alteraes de colorao da saliva, apresentando uma saliva ligeiramente avermelhada, indicativa da presena de problema periodontal com sangramento (TARZIA, 2003). Com relao aos valores de fluxo salivar no estimulados farmacologicamente, no houve diferenas estatisticamente significantes entre as medidas de fluxo salivar

94

previamente a estimulao entre os dois frmacos. A estimulao previamente a administrao dos frmacos causou aumento significativo do fluxo salivar. Conforme observado nos resultados, a estimulao do fluxo salivar com pilocarpina mostrou que a mesma foi eficaz em aumentar o fluxo salivar at 40 minutos aps sua administrao, sendo que, j aos 60 minutos o fluxo se estabilizou, induzindo um aumento significativo aps 140 minutos e persistindo aos 200 minutos, em relao aos tempos zero, 20 e 40 minutos. Da mesma forma que nos estudos citados anteriormente, nossos resultados tambm demonstraram um aumento do fluxo salivar induzido pela pilocarpina, porm, no podemos compar-lo numericamente aos resultados dos outros estudos, devido ao fato de terem sido utilizadas metodologias e grupos de voluntrios com caractersticas distintas. J a cemivelina foi eficaz em aumentar gradativamente o fluxo salivar a partir de 40 minutos de sua administrao, continuando a aument-lo pelo resto do perodo, induzindo um aumento significativo do fluxo salivar aps 140 minutos e persistindo aos 200 minutos em relao aos tempos zero, 20, 40, 60 e 80 minutos. Este resultado pode justificar a colocao feita por FOX & MICHELSON (2000), relativa ao fato da meia-vida da cemivelina ser maior que a da pilocarpina e que, devido ao fato da cemivelina ser mais especfica para receptores M3, a mesma apresenta um maior tempo de ocupao para este receptor, sugerindo que a estimulao pela cemivelina poderia durar mais tempo que a da pilocarpina, tendo um efeito mais graduado. Na metodologia, o teste de fluxo salivar sob estmulo mecnico foi repetido com o estmulo farmacolgico, aps 20 minutos da ingesto da pilocarpina ou da cemivelina, buscando-se alcanar uma grande elevao do fluxo salivar em relao ao valor de fluxo em repouso, pois, de acordo com TARZIA (2003), em situaes normais ou na presena de hiposalivao, o fluxo pode duplicar ou triplicar. Entretanto, os valores de fluxo salivar alcanados aps a estimulao, tanto com pilocarpina como com cemivelina (T 200), apesar

95

de terem aumentado, no subiram de forma to marcante em relao quela alcanada apenas com a estimulao mastigatria. Isso poderia ser explicado pelo fato de estarmos trabalhando com um grupo de voluntrios jovens, saudveis, do sexo masculino e que no faziam uso de medicaes com potencial de induzir hiposalivao, o que faz deles, teoricamente, pessoas que apresentam glndulas salivares com uma capacidade de resposta elevada em relao a qualquer estmulo, podendo ento ter chegado, apenas com o estmulo mastigatrio, prximos a sua capacidade mxima de secreo salivar. Os resultados mostraram que os dois frmacos foram capazes de promover um aumento do fluxo salivar, porm, uma comparao entre os dois revela uma atividade superior da cemivelina sobre o fluxo salivar, em relao pilocarpina.

96

7. CONCLUSO

A partir dos resultados do presente estudo, foi possvel concluir que a pilocarpina e a cemivelina so capazes de estimular o fluxo salivar significativamente, sendo que ambas poderiam ser utilizadas no tratamento da hipofuno salivar, com uma atividade superior da cemivelina sobre o fluxo salivar, em relao pilocarpina.

97

ABSTRACT

Xerostomia affects the individuals life quality significantly and can contribute to burning mouth and dysgeusia, as well as increase the persons susceptibility to infections, dental caries, gengivitis, candidiasis, and agular cheilitis. The present study aimed to compare the effect of pilocarpine and cevimeline as stimulants for salivary flow of healthy subjects and observe the co-relation among factors like age, weight, blood pressure, and stimulated or nonstimulated saliva production. Forty male volunteers, ranging from ages 19 to 31 were submitted to policarpine 1% (60 g/kg weight, maximum 3.150 g) and on a second moment, to cevimeline (30 mg). On each phase, sialometries were held (saliva ml per minute). The saliva samples were collected previously to salivary secretion stimulation, under mechanical stimulation, after which drugs were taken (time zero), and under mechanical stimulation and drug intake after 20, 40, 60, 80, 140 and 200 minutes counted from time zero on. The results obtained through the medication were submitted to variance analysis (ANOVA) and Student t test (5% significance). The mechanical stimulation increased salivary flow significantly (p<0.05) in the pilocarpine group (from 0,330.21 ml/min to 1.520.54 ml/min) and cevimeline (from 0.500.27 to 1.440.51). Pilocarpine was able to increase salivary flow significantly only after 140 minutes from intake (p<0,05), while cevimeline caused significant increase after 80 minutes.

98

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS1

1. Al-Hashimi I, Taylor SE. A new medication for treatment of dry mouth in Sjgrens syndrome. Tex Dent J 2001 Apr; 118(3): 262-6. 2. Al-Hashimi I. The management of Sjgrens syndrome in dental practice. J Am Dent Assoc 2001 Oct; 132(10): 1409-17. 3. Angeli RD, Costa SS. Xerostomia: manejo ambulatorial . Rev Bras Med Otorrinolaringol 1995 jul; 2(4): 245-7, 250, 252-4. 4. Asari T, Komatsu Y, Misawa K et al. Prophylactic effects of pilocarpine hydrochloride on xerostomia models induced by X-ray irradiation in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001 Jul; 28(7): 545-50. 5. Atkinson JC, Baum BJ. Slivary enhancement: current status and future therapies. J Dent Educ 2001Oct; 65(10): 1096-101. 6. Atkinson JC, Grisius M, Massey W. Salivary hypofunction and xerostomia: diagnosis and treatment. Dent Clin North Am 2005 Apr; 49(2): 309-26. 7. Awidi A, Homsi U, Kakail RI et al. Double-blind, placebo-controlled cross-over study of oral pilocarpine for the prevention of chemotherapy-induced oral mucositis in adult patients with cancer. Eur J Cancer 2001 Nov; 37(16): 2010-4. 8. Ben Slama L, Djemil M. Pilocarpin . Rev Stomatol Chir Maxillofac 2003 Sep; 104(4): 245-7. 9. Bergdahl M, Bergdahl J. Low unstimulated salivary flow and subjective oral dryness: association with medication, anxiety, depression, and stress. J Dental Res 2000 Sep; 79(9): 1652-8. 10. Bernardi R, Perin C, Becker FL et al. Effect of pilocarpine mouthwash on salivary flow. Braz J Med Biol Res 2002 Jan; 35(1): 105-10. 11. Bosch JA, Turkenburg M, Nazmi K et al. Stress as a determinant of saliva-mediated adherence and coadherence of oral and nonoral microorganisms . Psychosom Med 2003 Jul-Aug; 65(4): 604-12.
1

De acordo Manual de Normatizao para Dissertaes e Teses da Faculdade de Odontologia e Centro de PsGraduao So Leopoldo Mandic baseado no modelo Vancouver de 1997, e abreviatura dos ttulos de peridicos em conformidade com o Index Medicus.

99

12. Bruce S. Pilocarpine hydrochloride. Clin J Oncol Nurs 2003 Mar-Apr; 7(2): 240-1. 13. Bruce SD. Radiation-induced xerostomia: how dry is your patient? Clin J Oncol Nurs 2004 Feb; 8(1): 61-7. 14. Cevimeline (Evoxac) for dry mouth. Med Lett Drugs Ther 2000 Aug 7; 42(1084): 70. 15. Chambers MS, Keene HJ, Toth BB et al. Mutans streptococci in xerostomic cancer patients after pilocarpine therapy: a pilot study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radial Endod 2005 Feb; 99(2):180-4. 16. D Mello DA. Are your patients depressed? Implications for dental practice. J Mich Dent Assoc 2003 May; 85(5): 26-32. 17. Daniels TE. Evaluation, differential diagnosis, and treatment of xerostomia. J Rheumatol Suppl 2000 Dec; 61: 6-10. 18. Dawes C. How much saliva is enough for avoidance of xerostomia? Caries Res 2004 May-Jun; 38(3): 236-40. 19. Dodds MW, Johnson DA, Yeh CK. Health benefits of saliva: a review. J Dent 2005 Mar; 33(3): 223-33. 20. Durn V, Dominguez P, Morales Bozo I et al. Caracterizacin cintica de la respuesta de secrecin salival producida por cido ctrico: diferencias con pilocarpina . Rev Med Chile 1998 nov; 126(11): 1330-7. 21. Enberg N, Alho H, Loimaranta V et al. Saliva flow rate, amylase activity, and protein and electrolyte concentrations in saliva after acute alcohol consumption. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001 Sep; 92(3): 292-8. 22. Fenoll-Palomares C, Muoz Montagud JV, Sanchiz V et al. Unstimulated salivary flow rate, pH and buffer capacity of saliva in healthy volunteers . Rev Esp Enferm Dig 2004 Nov; 96(11): 773-83. 23. Fife RS, Chase WF, Dore RK et al. Cevimeline for the treatment of xerostomia in patients with Sjgren syndrome: a randomized trial. Arch Intern Med 2002 Jun 10; 162(11): 1293-300. 24. Fox PC. Salivary enhancement therapies. Caries Res 2004 May-Jun; 38(3): 241-6.

100

25. Fox RI, Konttinen Y, Fisher A. Use of muscarinic agonists in the treatment of Sjgrens syndrome. Clin Immunol 2001 Dec; 101(3): 249-63. 26. Fox RI, Michelson P. Approaches to the treatment of Sjgrens syndrome. J Rheumatol Suppl 2000 Dec; 61: 15-21. 27. Fox RI, Stern M, Michelson P. Update in Sjgrens syndrome. Curr Opin Rheumatol 2000 Sep; 12(5): 391-8. 28. Fox RI. Sjgrens syndrome: current therapies remain inadequate for a common disease. Expert Opin Investig Drugs 2000 Sep; 9(9): 2007-16. 29. Frydrych AM, Davies GR, Slack-Smith LM et al. An investigation into the use of pilocarpine as a sialogogue in patients with radiation induced xerostomia. Aust Dent J 2002 Sep; 47(3): 249-53. 30. Gorsky M, Epstein JB, Parry J et al. The efficacy of pilocarpine and bethanecol upon saliva production in cancer patients with hyposalivation following radiation therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004 Feb; 97(2): 190-5. 31. Gtrick B, Akerman S, Ericson D et al. Oral pilocarpine for treatment of opioidinduced oral dryness in healthy adults. J Dent Res 2004 May; 83(5): 393-7. 32. Hendrickson RG, Marocco AP, Greenberg MI. Pilocarpine toxicity and treatment of xerostomia. J Emerg Med 2004 May; 26(4): 429-32. 33. Hershkovich O, Nagler RM. Biochemical analysis of saliva and taste acuity evaluation in patients with burning mouth syndrome, xerostomia and/or gustatory disturbances. Arch Oral Biol 2004 Jul; 49(7): 515-22. 34. Horiot JC, Lipinski F, Schraub S et al. Post-radiation severe xerostomia relieved by pilocarpine: a prospective French cooperative study. Radiother Oncol 2000 Jun; 55(3): 233-9. 35. Ishijima T, Koshino H, Hirai T et al. The ralationship between salivary secretion rate and masticatory efficiency. J Oral Rehabil 2004 Jan; 31(1): 3-6. 36. Kopittke L, Gomes R, Barros HM. Opposite effects of antidepressants on unstimulated and stimulated salivary flow. Arch Oral Biol 2005 Jan; 50(1): 17-21.

101

37. Koshimune S, Awano S, Gohara K et al. Low salivary flow and volatile sulfur compounds in mouth air. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003 Jul; 96(1): 38-41. 38. Leek H, Albertsson M. Pilocarpine treatment of xerostomia in head and neck patients. Micron 2002; 33(2): 153-5. 39. Licht R, Kampinga HH, Coppes RP. Salivary gland-sparing prophylactic pilocarpine treatment has no effect on tumor regrowth after irradiation. Radiat Res 2002 May; 157(5): 596-8. 40. Lin AL, Johnson DA, Stephan KT et al. Alteration in salivary function in early HIV infection. J Dent Res 2003 Sep; 82(9): 719-24. 41. Maciel SML. Idoso: uso de medicao e seus reflexos na sade bucal. Pesq Bras Odontoped Clin Integr 2002 maio-dez; 2(2/3): 89-95. 42. Mateos JJ, Setoain X, Ferro J et al. Salivary scintigraphy for assessing the protective effect of pilocarpine in head and neck irradiated tumours. Nucl Med Commun 2001Jun; 22(6): 651-6. 43. Mercadante S, Calderone L, Villari P et al. The use of pilocarpine in opioid-induced xerostomia. Palliat Med 2000 Nov; 14(6): 529-31. 44. Mignogna MD, Fedele S, Lo Russo L et al. Sjgrens syndrome: the diagnostic potential of early oral manifestations preceding hyposalivation/xerostomia. J Oral Pathol Med 2005 Jan; 34(1): 1-6. 45. Nagler RM, Hershokvich O. Relationships between age, drugs, oral sensorial complaints and salivary profile. Arch Oral Biol 2005 Jan; 50(1): 7-16. 46. Nagler RM, Nagler A. The effect of pilocarpine on salivary constituents in patients with chronic graft-versus-host disease. Arch Oral Biol 2001 Aug; 46(8): 689-95. 47. Nagler RM. Salivary glands and the aging process: mechanistic aspects, health-status and medicinal-efficacy monitoring. Biogerontology 2004; 5(4): 223-33. 48. Nieuw Amerongen AV, Veerman EC. Current therapies for xerostomia and salivary gland hypofunction associated with cancer therapies. Support Care Cancer 2003 Apr; 11(4): 226-31.

102

49. OConnell AC. Natural history and prevention of radiation injury. Adv Dent Res 2000 Dec; 14: 57-61. 50. Petrone D, Condemi JJ, Fife R et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of cevimeline in Sjgrens syndrome patients with xerostomia and keratoconjunctivitis sicca. Arthritis Rheum 2002 Mar; 46(3): 748-54. 51. Porter SR, Scully C, Hegarty AM. An update of the etiology and management of xerostomia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004 Jan; 97(1): 28-46. 52. Ringash J, Warde P, Lockwood G et al. Postradiotherapy quality of life for head-andneck cancer patients is independent of xerostomia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Apr; 61 (5): 1403-7. 53. Rode M, Smid L, Budihna M et al. The influence of pilocarpine and biperiden on pH value and calciun, phosphate, and bicarbonate concentrations in saliva during and after radiotherapy for head and neck cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001 Nov; 92(5): 509-14. 54. Rosas J, Ramos-Casals M, Ena J et al. Usefulness of basal and pilocarpine-stimulated salivary 670-5. 55. Solans R, Bosch JA, Selva A et al. Usefulness of oral pilocarpin therapy in the treatment of xerostomia and xerophthalmia in patients with primary Sjgrens syndrome. Med Clin (Barc) 2004 Feb 28: 122(7): 253-5. 56. Sreebny LM. Saliva in health and disease: an appraisal and update . Int Dent J 2000 Jun; 50(3): 140-61. 57. Tarzia O. Halitose: um desafio que tem cura. Rio de Janeiro: EPUB; 2003. 58. Thomson WM, Chalmers JM, Spencer AJ et al. Medication and dry mouth: findings from a cohort study of older people. J Public Health Dent 2000; 60(1): 12-20. 59. Thylstrup A, Ferjerskov O. Tratado de cariologia . Rio de Janeiro: Cultura Mdica; 1988. flow in primary Sjgrens syndrome. Correlation with clinical, immunolgical and histolgical features. Rheumatology (Oxfor) 2002 Jun; 41(6):

103

60. Valicena M, Escalona LA. Manejo teraputico del paciente con xerostomia. Acta Odontol Venez 2001; 39(1): 70-79. 61. Venables PJ. Sjgrens syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004 Jun; 18(3): 313-29. 62. Vivino FB. The treatment of Sjgrens syndrome patients with pilocarpine-tablets . Scand J Rheumathol Suppl 2001; (115): 1-9, discussion 9-13. 63. Wall GC, Magarity ML, Jundt JW. Pharmacoterapy of xerostomia in primary Sjgrens syndrome. Pharmacoterapy 2002 May; 22(5): 621-9 64. Wynn RL, Meiller TF. Artificial saliva products and drugs to treat xerostomia. Gen Dent 2000 Nov-Dec; 48(6): 630-6. 65. Zumata GMO, Martins GB, Campos EJ et al. Avaliao da velocidade de fluxo salivar e capacidade tampo em crianas submetidas quimioterapia para tratamento de cncer. Rev Fac Odont Univ Fed Bahia 1999 jul-dez; (19): 6-10.

104

ANEXOS

105

ANEXO 1

106

ANEXO 2 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE)

Prezado Senhor (a)

Estou realizando um estudo para comparar dois medicamentos que fazem com que ocorra um aumento da salivao, pois uma salivao baixa pode causar, em algumas pessoas, alm de outros problemas, o surgimento de mau hlito. Pretendo, com esse estudo, adquirir conhecimento suficiente a respeito desses dois medicamentos, para poder concluir o quanto cada um eficiente, e assim poder indic-los e utiliza-los de maneira mais adequada, conforme o caso de cada paciente. Se o (a) senhor (a) quiser participar de minha pesquisa, que ser uma monografia para Curso de Especializao em Halitose (mau hlito), far inicialmente um exame clnico no Consultrio Odontolgico do 36 BPM/I, com horrio marcado, e responder a algumas perguntas sobre seu estado geral de sade. Em seguida realizaremos a medio de quanta saliva o senhor (a) produz em um perodo de tempo, coletando em um frasco toda a saliva produzida em cinco minutos. Aps esta primeira medida pedirei para que o (a) senhor (a) mastigue uma pequena pea de silicone por cinco minutos enquanto fazemos uma segunda coleta de saliva. Feito isso, pedirei para que o (a) senhor (a) tome um medicamento chamado Pilocarpina 1%, cuja dose ser calculada utilizando-se uma gota para cada 7,5 quilos de seu peso, utilizando-se no mximo 7 gotas. Vinte minutos aps a ingesto da pilocarpina realizaremos uma outra medida de produo de saliva, igual anterior, que chamaremos de Tempo Zero. Dando seqncia ao trabalho, realizaremos medidas de salivao 20, 40, 60, 120 e 180 minutos aps a medida em Tempo Zero. Sete dias aps essa primeira etapa, realizaremos, tambm no Consultrio Odontolgico do 36 BPM/I, com horrio marcado,

107

procedimentos de coleta e medio da produo de saliva semelhantes aos que acabamos de descrever, tendo como nica diferena a utilizao de um outro medicamento, em forma de cpsula, chamado Cemivelina, ao invs da pilocarpina. Informarei ao senhor (a), depois de realizadas todas as medies, os resultados das mesmas e fornecerei tambm outras orientaes, caso seja observada qualquer alterao em relao normalidade, sem que o (a) senhor (a) tenha qualquer despesa. A sua participao no obrigatria, mas se o (a) senhor (a) resolver participar, seu nome, ou qualquer outra identificao, no aparecero na pesquisa. Apenas as informaes que constarem da planilha de coleta de dados referentes ao exame clnico e as medies da produo de saliva sero utilizadas. Terminada a pesquisa, os resultados, que so de minha inteira responsabilidade, estaro a sua disposio. Tambm estou a disposio para esclarecer dvidas sobre este trabalho. Para isso o (a) senhor (a) poder contatar-me diariamente, no perodo da manh, nesse Batalho, ou no perodo da tarde, das 14:00 as 19:00 horas atravs do telefone (19) 3451-9878. Fico, desde j, agradecido pela cooperao. Atenciosamente.

Marco Antonio Braga Cirurgio Dentista, CRO-SP 29.903

Para ser preenchido pelo paciente.

108

Declaro que concordo em participar da pesquisa do Dr. Marco Antonio Braga por livre e espontnea vontade, sem qualquer despesa de minha parte, mas sem qualquer tipo de pagamento por esta participao. Nome: RG:

109

ANEXO 3
TABELA 3 -Valores dos fluxos salivares sob estmulo de pilocarpina 1% (ml/min). T-5= Fluxo salivar em repouso T0= Fluxo salivar sob estmulo mecnico e T 20-200= Estmulo farmacolgico com pilocarpina.
PACIENTE ANTES DA PILOCARPINA

T 20

T 40

T 60

T 80

T 140

T 200

T-05 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 MDIA D. PADRO MODA 0,64 0,26 0,24 0,40 0,40 0,64 0,26 0,36 0,56 0,12 0,14 0,20 0,48 0,22 0,50 0,48 0,20 0,20 0,48 0,36 0,22 0,28 0,34 0,56 0,22 0,05 0,64 0,16 0,14 0,24 0,14 0,40 0,32 1,06 0,56 0,06 0,08 0,40 0,20 0,10 0,33 0,21 0,40

T0 1,96 2,00 1,32 1,95 2,00 2,26 1,16 2,16 1,40 1,58 0,80 1,12 1,82 0,72 2,20 0,72 1,20 0,82 2,08 0,68 1,40 2,20 1,04 1,60 0,86 1,00 1,40 2,28 1,26 2,40 1,28 1,48 1,48 2,68 1,60 1,28 1,20 2,20 1,40 1,00 1,52 0,54 1,40 2,20 1,60 1,30 1,70 2,20 2,52 1,04 1,38 1,06 1,84 0,52 1,04 1,24 0,94 2,04 1,02 1,26 0,72 1,52 0,72 1,24 2,04 1,28 1,88 0,98 1,22 1,28 2,10 1,20 2,20 1,40 1,20 1,20 2,54 2,20 1,04 0,80 1,90 1,48 1,24 1,46 0,52 2,20 2,10 1,60 1,32 1,72 2,62 2,10 0,96 1,44 1,28 1,60 0,32 0,68 1,30 1,00 1,94 1,00 1,32 0,66 1,72 0,58 1,34 2,00 1,08 2,00 0,92 1,22 1,22 1,90 1,20 2,20 1,64 1,10 1,04 2,64 2,04 1,08 0,90 1,68 1,32 1,08 1,42 0,54 1,32 2,96 1,60 1,52 1,88 2,86 2,24 1,00 1,28 1,56 2,08 0,56 1,00 1,52 1,00 2,16 0,88 1,58 0,70 1,58 0,58 1,54 2,00 1,26 2,32 0,94 1,40 1,12 1,92 1,04 2,32 1,74 1,36 1,36 2,62 2,04 1,08 0,60 2,00 1,26 1,48 1,55 0,61 1,00 3,56 1,60 1,76 1,96 2,34 2,16 1,08 1,68 1,50 2,00 0,68 1,20 1,60 1,06 2,10 1,02 1,68 1,02 1,78 0,70 1,48 2,04 1,10 2,32 1,08 1,84 1,16 2,06 1,10 2,66 1,72 1,50 1,12 2,00 2,00 1,18 1,00 2,04 1,44 1,60 1,62 0,57 1,60 2,20 1,48 1,28 1,92 2,34 2,04 1,04 1,88 1,28 1,58 0,68 1,18 2,02 1,16 2,24 0,68 1,92 1,36 2,14 0,92 1,60 2,56 1,60 2,28 1,24 1,80 1,44 2,12 1,28 3,24 1,92 1,88 1,04 2,96 1,80 1,40 2,02 2,92 1,40 1,48 1,73 0,59 1,28 2,20 1,60 1,28 1,84 3,00 2,36 1,28 1,80 1,60 1,44 0,54 1,40 2,20 1,20 1,58 0,44 1,60 1,20 1,88 0,64 1,46 1,76 1,52 2,38 1,14 1,32 1,60 2,48 1,32 3,44 1,76 1,72 1,24 3,00 2,28 1,60 2,30 2,64 1,40 1,76 1,73 0,64 1,60

110

TABELA 4 - Valores dos fluxos salivares sob estmulo da cemivelina (ml/min). T -5= Fluxo salivar em repouso T 0= Fluxo salivar sob estmulo mecnico e T 20-200= Estmulo farmacolgico com cemivelina.
ANTES DA CEMIVELINA

T 20

T 40

T 60

T 80

T 140

T 200

PACIENTE

T -5 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 MDIA D. PADRO MODA 1,08 0,88 0,38 0,58 0,70 0,60 1,02 0,74 1,02 0,28 0,12 0,20 0,60 0,32 0,72 0,44 0,34 0,20 0,72 0,40 0,40 0,44 0,44 0,76 0,44 0,12 0,68 0,24 0,14 0,40 0,30 0,96 0,20 0,80 0,60 0,20 0,34 0,50 0,56 0,22 0,50 0,27 0,20

T0 1,64 1,78 1,36 1,60 2,20 2,40 1,02 2,08 1,02 1,04 0,50 1,24 1,50 0,84 1,88 0,52 1,40 0,80 2,04 0,88 1,60 1,56 0,76 1,56 0,90 1,28 1,48 1,88 1,12 2,54 1,20 1,00 1,28 2,08 1,24 1,40 2,24 1,88 1,22 1,52 1,44 0,51 1,88 2,12 1,72 1,46 1,48 2,52 2,40 1,02 2,26 1,24 1,44 0,34 1,22 1,60 0,84 1,74 0,56 1,20 0,68 1,72 1,00 1,40 1,44 1,02 1,68 0,82 1,46 1,40 1,88 1,04 2,50 1,12 1,06 1,08 1,68 1,44 1,32 1,52 1,72 1,28 1,76 1,43 0,50 1,72 2,02 1,72 1,44 1,32 1,94 3,00 1,04 2,76 1,08 1,30 0,36 1,00 1,26 0,96 1,80 0,44 1,30 0,64 2,24 1,02 1,16 1,26 0,72 2,14 0,76 1,08 1,16 1,88 0,96 2,00 1,24 1,18 1,08 2,10 3,08 1,20 2,60 2,04 1,20 1,72 1,48 0,66 1,08 2,56 1,74 1,72 1,28 2,24 2,60 1,14 2,64 1,12 1,36 0,52 1,08 1,28 1,02 2,24 0,60 1,16 0,76 2,24 1,02 1,38 1,60 1,14 2,48 0,72 1,08 1,06 1,94 1,00 2,04 1,40 1,16 1,64 3,00 2,50 1,60 2,08 2,44 1,02 1,82 1,59 0,65 2,24 2,56 2,00 1,92 1,68 2,40 2,20 1,04 2,76 0,76 1,56 0,54 0,96 1,68 1,04 2,36 0,72 1,60 0,42 2,04 1,00 1,60 1,20 1,14 2,90 0,76 1,04 1,32 1,96 1,12 2,36 1,34 0,90 1,88 3,30 1,80 2,08 1,90 2,64 1,28 2,00 1,64 0,70 1,04 2,80 2,08 2,04 2,48 2,72 2,36 1,14 2,72 1,80 1,86 0,92 1,92 3,10 1,20 2,48 0,90 1,86 1,40 2,16 1,02 1,92 1,52 1,64 2,24 1,20 1,64 1,68 2,12 1,52 2,48 1,54 1,80 2,12 2,50 1,88 2,00 1,76 2,46 1,40 1,28 1,89 0,55 2,48 3,32 2,68 2,00 2,00 2,56 2,06 1,36 2,60 1,88 2,12 1,20 1,52 2,90 1,10 2,24 0,70 1,80 1,12 2,24 1,02 1,90 1,92 1,56 2,48 1,36 1,66 2,16 2,42 1,36 2,88 1,80 1,40 1,96 2,70 1,80 2,36 2,14 2,72 1,48 1,48 1,95 0,59 1,36

111

TABELA 5 Unio dos valores de fluxo salivar anotado nas Tabelas 3 e 4 (ml/min). T -5= Fluxo salivar em repouso; T 0= Fluxo salivar sob estmulo mecnico e T 20-200= Estmulo farmacolgico. T 20 ANTES DO EST. FARMAC PACIENTE T -5 T0 T 40 T 60 T 80 T 140 T 200

PILO CEMI PILO CEMI PILO CEMI PILO CEMI PILO CEMI PILO CEMI PILO CEMI PILO CEMI

01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 MDIA D. PADRO MODA

0,64 0,26 0,24 0,40 0,40 0,64 0,26 0,36 0,56 0,12 0,14 0,20 0,48 0,22 0,50 0,48 0,20 0,20 0,48 0,36 0,22 0,28 0,34 0,56 0,22 0,05 0,64 0,16 0,14 0,24 0,14 0,40 0,32 1,06 0,56 0,06 0,08 0,40 0,20 0,10 0,33 0,21

1,08 0,88 0,38 0,58 0,70 0,60 1,02 0,74 1,02 0,28 0,12 0,20 0,60 0,32 0,72 0,44 0,34 0,20 0,72 0,40 0,40 0,44 0,44 0,76 0,44 0,12 0,68 0,24 0,14 0,40 0,30 0,96 0,20 0,80 0,60 0,20 0,34 0,50 0,56 0,22 0,50 0,27

1,96 2,00 1,32 1,95 2,00 2,26 1,16 2,16 1,40 1,58 0,80 1,12 1,82 0,72 2,20 0,72 1,20 0,82 2,08 0,68 1,40 2,20 1,04 1,60 0,86 1,00 1,40 2,28 1,26 2,40 1,28 1,48 1,48 2,68 1,60 1,28 1,20 2,20 1,40 1,00 1,52 0,54

1,64 1,78 1,36 1,60 2,20 2,40 1,02 2,08 1,02 1,04 0,50 1,24 1,50 0,84 1,88 0,52 1,40 0,80 2,04 0,88 1,60 1,56 0,76 1,56 0,90 1,28 1,48 1,88 1,12 2,54 1,20 1,00 1,28 2,08 1,24 1,40 2,24 1,88 1,22 1,52 1,44 0,51

2,20 1,60 1,30 1,70 2,20 2,52 1,04 1,38 1,06 1,84 0,52 1,04 1,24 0,94 2,04 1,02 1,26 0,72 1,52 0,72 1,24 2,04 1,28 1,88 0,98 1,22 1,28 2.10 1,20 2,20 1,40 1,20 1,20 2,54 2,20 1,04 0,80 1,90 1,48 1,24 1,46 0,52

2,12 1,72 1,46 1,48 2,52 2,40 1,02 2,26 1,24 1,44 0,34 1,22 1,60 0,84 1,74 0,56 1,20 0,68 1,72 1,00 1,40 1,44 1,02 1,68 0,82 1,46 1,40 1,88 1,04 2,50 1,12 1,06 1,08 1,68 1,44 1,32 1,52 1,72 1,28 1,76 1,43 0,50

2,10 1,60 1,32 1,72 2,62 2,10 0,96 1,44 1,28 1,60 0,32 0,68 1,30 1,00 1,94 1,00 1,32 0,66 1,72 0,58 1,34 2,00 1,08 2,00 0,92 1,22 1,22 1,90 1,20 2,20 1,64 1,10 1,04 2,64 2,04 1,08 0,90 1,68 1,32 1,08 1,42 0,54

2,02 1,72 1,44 1,32 1,94 3,00 1,04 2,76 1,08 1,30 0,36 1,00 1,26 0,96 1,80 0,44 1,30 0,64 2,24 1,02 1,16 1,26 0,72 2,14 0,76 1,08 1,16 1,88 0,96 2,00 1,24 1,18 1,08 2,10 3,08 1,20 2,60 2,04 1,20 1,72 1,48 0,66

2,96 1,60 1,52 1,88 2,86 2,24 1,00 1,28 1,56 2,08 0,56 1,00 1,52 1,00 2,16 0,88 1,58 0,70 1,58 0,58 1,54 2,00 1,26 2,32 0,94 1,40 1,12 1,92 1,04 2,32 1,74 1,36 1,36 2,62 2,04 1,08 0,60 2,00 1,26 1,48 1,55 0,61

2,56 1,74 1,72 1,28 2,24 2,60 1,14 2,64 1,12 1,36 0,52 1,08 1,28 1,02 2,24 0,60 1,16 0,76 2,24 1,02 1,38 1,60 1,14 2,48 0,72 1,08 1,06 1,94 1,00 2,04 1,40 1,16 1,64 3,00 2,50 1,60 2,08 2,44 1,02 1,82 1,59 0,65

3,56 1,60 1,76 1,96 2,34 2,16 1,08 1,68 1,50 2,00 0,68 1,20 1,60 1,06 2,10 1,02 1,68 1,02 1,78 0,70 1,48 2,04 1,10 2,32 1,08 1,84 1,16 2,06 1,10 2,66 1,72 1,50 1,12 2,00 2,00 1,18 1,00 2,04 1,44 1,60 1,62 0,57

2,56 2,00 1,92 1,68 2,40 2,20 1,04 2,76 0,76 1,56 0,54 0,96 1,68 1,04 2,36 0,72 1,60 0,42 2,04 1,00 1,60 1,20 1,14 2,90 0,76 1,04 1,32 1,96 1,12 2,36 1,34 0,90 1,88 3,30 1,80 2,08 1,90 2,64 1,28 2,00 1,64 0,70

2,20 1,48 1,28 1,92 2,34 2,04 1,04 1,88 1,28 1,58 0,68 1,18 2,02 1,16 2,24 0,68 1,92 1,36 2,14 0,92 1,60 2,56 1,60 2,28 1,24 1,80 1,44 2,12 1,28 3,24 1,92 1,88 1.04 2,96 1,80 1,40 2,02 2,92 1,40 1,48 1,73 0,59

2,80 2,08 2,04 2,48 2,72 2,36 1,14 2,72 1,80 1,86 0,92 1,92 3,10 1,20 2,48 0,90 1,86 1,40 2,16 1,02 1,92 1,52 1,64 2,24 1,20 1,64 1,68 2,12 1,52 2,48 1,54 1,80 2,12 2,50 1,88 2,00 1,76 2,46 1,40 1,28 1,89 0,55

2,20 1,60 1,28 1,84 3,00 2,36 1,28 1,80 1,60 1,44 0,54 1,40 2,20 1,20 1,58 0,44 1,60 1,20 1,88 0,64 1,46 1,76 1,52 2,38 1,14 1,32 1,60 2,48 1,32 3,44 1,76 1,72 1,24 3,00 2,28 1,60 2,30 2,64 1,40 1,76 1,73 0,64

3,32 2,68 2,00 2,00 2,56 2,06 1,36 2,60 1,88 2,12 1,20 1,52 2,90 1,10 2,24 0,70 1,80 1,12 2,24 1,02 1,90 1,92 1,56 2,48 1,36 1,66 2,16 2,42 1,36 2,88 1,80 1,40 1,96 2,70 1,80 2,36 2,14 2,72 1,48 1,48 1,95 0,59

0,40 0,20 1,40 1,88 2,20 1,72 1,32 1,08 1,00 2,24 1,60 1,04 1,28 2,48 1,60 1,36