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22) Frmacos antivirais

Os vrus consistem em DNA e RNA de filamentos simples ou duplo circundado por um envoltrio protico, denominado capsdeo. Alguns vrus tambm possuem um envelope lipoprotico que, da mesma forma que o capsdeo, pode conter protenas antignicas. A maioria dos vrus contm ou codifica enzimas essenciais replicao viral no interior de uma clula hospedeira. Como os vrus no dispem de maquinaria metablica prpria, usurpam a da clula hospedeira. Os agentes antivirais eficazes devem inibir eventos especficos da replicao do vrus ou inibir preferencialmente a sntese de cidos nuclicos ou de protenas dirigidas pelo vrus, e no aquelas dirigidas pela clula hospedeira. Em geral, os vrus de DNA penetram no ncleo da clula hospedeira, onde o DNA viral transcrito em mRNA pela mRNA polimerase da clula hospedeira; o mRNA traduzido de forma habitual pela clula hospedeira em protenas especficas do vrus. Uma exceo a essa estratgia representada pelo poxvrus, que tem sua prpria RNA polimerase e consequentemente replicam-se no citoplasma da clula hospedeira. Os vrus de DNA incluem o poxvrus (varola), herpesvrus (varicela, zoster, herpes), adenovrus (conjuntivite, faringite), hepadnavrus (hepatite B) e papiloma vrus (verrugas). Quanto aos vrus de RNA, a estratgia de replicao na clula hospedeira depende das enzimas contidas no virion (a partcula viral infecciosa completa) para sintetizar seu mRNA, ou do RNA viral, que ele prprio passa a atuar como mRNA. O mRNA traduzido em diversas protenas virais, incluindo a RNA polimerase, que dirige a sntese de mais mRNA viral. Determinados vrus como o influenza, necessitam de transcrio ativa no ncleo da clula hospedeira ( a exceo dos vrus de RNA). Os exemplos dos vrus de RNA incluem o vrus da rubola (sarampo alemo), os rabdovrus (raiva), os picornavrus (poliomielite, meningite, resfriados), os arenavrus (meningite, febre lassa), os arbovrus (febre amarela, encefalite transmitida por artrpodes, e diversas febres como a febre amarela) os ortomixovrus (influenza) e os paramixovrus (sarampo, caxumba). Os retrovrus possuem uma atividade enzimtica de trasncriptase reversa, que produz uma cpia de DNA a partir do modelo de RNA viral. A seguir, a cpia de DNA integrada no genoma do hospedeiro, quando passa a ser denominada prvrus; transcrita tanto no RNA genmico quanto no mRNA para traduo em protenas virais, dando origem gerao de novas partculas virais. O Vrus da AIDS um exemplo de retrovrus. Dentre as doenas mais comuns causadas econtram-se o resfriado e a gripe. Apesar da sintomatologia dessas duas doenas serem muito semelhantes, so causadas por tipos diferentes de vrus. O Resfriado uma infeco aguda virtica (os rinovrus so os principais agentes causadores), geralmente sem febre, na qual as principais manifestaes clnicas envolvem as vias areas superiores, com secreo nasal (coriza) ou obstruo nasal como sintoma predominante. 1 Com a exposio ao agente, a infeco pode ser facilitada por fadiga excessiva, distrbios emocionais e alrgicos. A gripe uma infeco respiratria aguda causada por um virus especfico, denominado INFLUENZA, que ocasiona febre, prostao, coriza, tosse, dor de cabea, dor de ganganta. Existem vrios tipos de vrus influenza. Todos apresentam molculas em sua superfcie que reconhecem as clulas animais para aderi-las, invadi-las e se replicar. As molculas so duas: hemaglutinina e neuraminidase. So conhecidos atualmente 16 tipos diferentes de hemaglutinina e 9 tipos de neuraminidase. Sendo assim, os diferentes tipos de vrus influenza so clasificados conforme a apresentao das formas de hemaglutinina e neuraminidase (exemplo: H1N1 gripe espanhola; H5N1 gripe aviria, H3N2 gripe clssica, e etc) Mecanismos gerais de ao dos frmacos antivirais Uma vez que os vrus compartilham muitos dos processos metablicos da clula hospedeira, difcil encontrar frmacos que sejam seletivos para o patgeno. Todavia, existem enzimas que so especficas do vrus, servindo, assim, de alvos potenciais para frmacos. Os agentes antivirais atualmente disponveis so, em sua maioria, apenas eficazes enquanto o vrus est se replicando. Nesse sentido, importante o fato de que os herpesvirus, que so os cuasadores do herpes zoster, herpes genital e a esofagite, possuem a capacidade de se manterem latentes (sem replicao). Em seguida, os vrus podem sofrer reativao muito tempo depois da infeco primria, causando doena. Os frmacos antivirais atuam atravs dos seguintes mecanismos: a) Inibio da transcrio do genoma viral:

- inibidores da DNA polimerase; - inibidores da transcriptase reversa; - inibidores da protease. b) Inibio da penetrao na clula do hospedeiro

Inibidores da DNA polimerase (cidoforvir, penciclovir, foscarnete e aciclovir) O cidofovir inibe a sntese do DNA viral ao retardar e, por fim, interromper o alongamento da cadeia. O cidofovir metabolizado em sua forma difosfato ativa por enzimas celulares; os nveis de metablitos fosforilados so semelhantes nas clulas infectadas e no-infectadas (possui pouca seletividade). O difosfato atua tanto como inibidor competitivo quanto como substrato alternativo para a DNA polimerase do citomegalovrus e do herpesvrus.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA O Penciclovir um inibidor da sntese de DNA viral. Nas clulas infectadas por herpesvrus ou pelo vrus da varicelazoster, o penciclovir inicialmente fosforilado pela timidinocinase viral. O trifosfato de penciclovir atua como inibidor competitivo da DNA polimerase viral. O Foscarnete inibe a sntese de cidos nuclicos virais atravs de sua interao direta com a DNA polimerase do herpesvrus ou transcriptase reversa do HIV. Este frmaco bloqueia reversivelmente o local de ligao do pirofosfato da polimerase viral de forma no competitiva e inibe a clivagem do pirofosfato a partir dos trifosfatos de desoxinucleotdeos. O foscarnet exerce um efeito inibitrio aproximadamente 100 vezes maior contra as DNA polimerases dos herpesvrus do que contra a DNA polimerase alfa celular. Alm dos frmacos acima citados, existem ainda valaciclovir, fanciclovir, trifluridina, ganciclovir, eribavirina, todos atuam atravs da inibio da DNA polimerase viral com conseqente bloqueio da sntese de DNA. Aciclovir O aciclovir possui atividade clnica contra o vrus do herpes simples (HSV 1-2) e contra o da varicela-zoster. So necessrias trs etapas de fosforilao para ativao do aciclovir. Inicialmente, o aciclovir convertido no derivado monofosfato pela timidina cinase especfica do vrus e, a seguir, nos compostos di e trifosfato pelas enzimas celulares do hospedeiro. Devido necessidade da cinase viral para a sua fosforilao inicial, o aciclovir seletivamente ativado e s se acumula nas clulas infectadas (seletividade). O trifosfato de aciclovir inibe a sntese de DNA viral atravs de dois mecanismos: inibio competitiva do desoxiGTP para a DNA polimerase viral, com ligao ao molde de DNA na forma de complexo irreversvel, e interrupo da cadeia aps incorporao no DNA viral. Fig. 01 Local de ao do aciclovir, vidarabina, foscarnet e ganciclovir.

Inibidores da transcriptase reversa: A transcriptase reversa uma enzima viral que polimeriza molculas de DNA a partir de molculas de RNA do prprio vrus, exatamente o oposto do que geralmente ocorre normalmente nas clulas, nas quais produzido RNA a partir de DNA. Aps a entrada do retrovrus na clula hospedeira, a transcriptase reversa utiliza os nucleotdeos presentes no citoplasma para montar uma fita de DNA senso negativo a partir de sua fita de RNA senso positivo, utilizando como primer um tRNA presente no nucleocapsdeo, associado ao genoma. Aps a sntese do duplex RNA/DNA, uma ribonuclease (RNAse H) incumbida de degradar a fita de RNA viral por hidrlise, a partir da extremidade 3', deixando a fita simples de (-) DNA solta no citoplasma. A transcriptase reversa completa essa fita de DNA, tornando-a uma dupla hlice de deoxinucleotdeos. Esta dupla fita de DNA viral, denominada provrus, poder ser integrada ao DNA da clula hospedeira com auxlio da enzima integrase. Uma vez integrada ao DNA da clula hospedeira, ocorre a transcrio de protenas virais, necessrias sua replicao. Zidovudina Atua como inibidor ativo da transcriptase reversa. fosforilada por enzimas celulares forma trifosfato, forma esta que compete pela transcriptase reversa do vrus com trifosfatos celulares equivalentes que constituem substratos essenciais para a formao do DNA pr-viral. Sua incorporao no filamento de DNA viral em crescimento resulta em trmino da cadeia. A zidovudina utilizada na preveno e tratamento da AIDS. Didanosina Na clula do hospedeiro, a didanosina fosforilada no trifosfato, didesoxiadenosina, a forma que atua como elemento de trmino da cadeia e inibidor da transcriptase reversa viral. A didanosina utilizada no tratamento da AIDS. Zalcitabina A zalcitabina utilizada em associao com a zidovudina na terapia da AIDS. Trata-se de um inibidor da transcriptase reversa, que ativado na clula T por uma via de fosforilao diferente daquela da zidovudina. Efavirenz um inibidor da transcriptase reversa no-anlogo de nucleosdeo. Teve a sua patente quebrada em maio de 2007, passando a ser importado da ndia e, em seguida, produzido nos laboratrios brasileiros (FIOCRUZ). O frmaco utilizado como parte da terapia antiretroviral da AIDS.

Inibidores dos eventos ps-traduo inibidores da protease (indinavir, saquinavir) Saquinavir e indinavir Os RNAm do hospedeiro codificam diretamente protenas funcionais; todavia, no HIV, o RNA traduzido em uma poliprotena bioquimicamente inerte. Em seguida, uma 2

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA protease especfica viral converte a poliprotena em vrias protenas estruturais e funcionais atravs de clivagem nas posies apropriadas. Como essa protease viral, trata-se de um bom alvo para interveno quimioterpica. Os frmacos inibidores de protease (saquinavir e indinavir) e o seu uso em associao com inibidores da transcriptase reversa, transformaram o tratamento da AIDS. Inibidores da penetrao na clula do hospedeiro Amantadina A amantadina bloqueia o canal inico de H+ do vrus (protena de membrana viral M2), impedindo assim a acidificao do interior do virion e a dissociao da protena da matriz. Com isso, susta-se o desnudamento do vrus e a sua penetrao no ncleo da clula. Esse frmaco apresenta atividade exclusiva contra o vrus da influenza A.

para exercer seu efeito teraputico. A principal caracterstica de seu modo de ao inibio seletiva de neuraminidases, que so glicoprotenas de liberao dos vrions. O medicamento no impede a contaminao com o vrus e usado no tratamento da infeco. Fig. 03 Local de ao da amantadina e osetalmivir

Quadro resumo da aplicao clnica dos antivirais. Anti-herpticos Aciclovir, cidofovir, docosanol, fanciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina. Amantadina, oseltamivir (tamiflu), rimantadina, zanamivir, peramivir. Adefovir, lamivudina, entricitabina Inibidores de proteases Saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavoir. Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, neviparina, efavirenz, delavirdina, tenofovir e adefovir.

Ribavirina A ribavirina um nucleosdeo sinttico, que consiste de Dribose acoplada a 1,2,4 triazole carboxamida. Esta droga tem um largo espectro de atividade antiviral in vitro contra os vrus do RNA e DNA. A droga prontamente transportada para dentro das clulas e ento convertida por enzimas celulares a 5-mono-, di-, e derivados de trifosfato, os quais so responsveis por inibir certas enzimas virais envolvidas na sntese do cido nucleico viral. A Ribavirina produz seu efeito antiviral principalmente por alterar os agrupamentos de nucleotdeos e formao de RNA mensageiro normal, o qual pode ser responsvel por sua eficcia contra os vrus de RNA e DNA. A droga fosforilada ativamente de modo intracelular em mono-, di-, e trifosfatos. O monofosfato um inibidor da inosina-monofosfato desidrogenase, que envolvida na sntese de guanosinamonofosfato. Oseltamivir Oseltamivir um frmaco antiviral seletivo contra o vrus influenza dos tipos A e B, produzido pelos laboratrios Roche sob o nome comercial Tamiflu. O medicamento feito a partir deste princpio ativo foi o primeiro a ser usado na epidemia de gripe suna, que teve como pas de origem o Mxico, em 2009. O oseltamivir considerado uma pr-droga, ou seja, ela biotransformada dentro do organismo em outra substncia 3

Anti-influenza

Anti-hepatite

Anti-retrovirais

Inibidores da transcriptase reversa

Quimioterapia de combinao no tratamento do HIV A quimioterapia de combinao (coquetis) tornou-se o padro de tratamento para os indivduos infectados pelo HIV. Os coquetis so mais eficazes do que os agentes isolados e produzem maiores redues na carga viral do HIV. Esse esquema de tratamento tambm diminui o desenvolvimento de resistncia, e reduz a toxicidade dos frmacos, pois podem ser administrados em suas doses mais baixas. Entretanto, os frmacos anti HIV s atacam os vrus em replicao e no os vrus latentes, os quai podem permanecer no corpo durante anos.

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