LA VASOPRESSINE : PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

A. Blanchard Dpartement de Physiologie et Radio-isotopes, Hpital Universitaire Europen Georges Pompidou, 20/40 rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France.

INTRODUCTION
Ds sa dcouverte, la vasopressine (AVP) est apparue comme une hormone aux multiples fonctions, dune part hormone antidiurtique rgulant concentration physiologique le bilan de leau, dautre part, hormone vasopressive implique concentration supra physiologique dans la rgulation de la volmie efcace. Elle est apparue ultrieurement comme une hormone hypophysiotrope modulant laxe corticotrope. La vasopressine est maintenant aussi considre comme une hormone modulant lactivit du systme nerveux autonome. Une meilleure connaissance de la physiologie, de la synthse et de laction rnale de la vasopressine a permis de progresser dans la physiopathologie des diabtes insipides neuro et nphrogniques. Le dveloppement dantagonistes V2 slectifs ou non slectifs offre une nouvelle classe de diurtiques aquartiques purs, dont les indications respectives dans le traitement des SIADH et des rtentions hydriques associes aux syndromes oedmateux restent tablir. Finalement, les tudes cliniques dans le choc infectieux et le choc cardiognique plaident pour la participation de la vasopressine ladaptation au stress. La perfusion de vasopressine au cours des tats de dtresse cardio-vasculaire a t teste avec succs dans plusieurs modles dtat de choc et pourrait devenir un outil thrapeutique complmentaire des autres hormones vasopressives. 1. LA VASOPRESSINE : DE SA SYNTHESE A SA DEGRADATION 1.1. SITES DE SYNTHSE ET DE SCRTION La vasopressine (AVP), ou hormone antidiurtique (ADH), est un peptide de 9 acides amins trs proche de locytocine. LAVP est synthtise dans les neurones parvo et magnocellulaires des noyaux supraoptiques et paraventriculaires de lhypothalamus [1]. Les axones des neurones, reliant les corps cellulaires, site de la biosynthse, aux terminaisons synaptiques, site de scrtion, constituent le faisceau hypothalamoneuro-hypophysaire de la tige pituitaire. Les axones des neurones magnocellulaires se terminent dans la neuro-hypophyse. La vasopressine est ainsi scrte dans la circulation priphrique pour y exercer ses actions antidiurtiques (rcepteurs V2 rnaux coupls un signal AMPc dpendant), vasopressives (rcepteurs V1 vasculaires coupls un

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signal calcique) et plaquettaires (rcepteurs V2 plaquettaires). Au contraire, les axones des neurones parvocellulaires se terminent au contact du systme porte anthypophysaire. La vasopressine dlivre localement dans lhypophyse antrieure, agit comme une hormone hypophysiotrope en stimulant la scrtion dACTH par ses rcepteurs V3 (aussi nomms V1b) de faible afnit. Les neurones magnocellulaires pourraient galement avoir des affrences anthypophysaires, et donc un rle corticotrope (Figure 1).
Noyau paraventriculaire Neurone parvocellulaire (groupe latral) production de CRH Systme nerveux central Neurone magnocellulaire Production d'AVP
3e ventricule

Neurone parvocellulaire (groupe mdian) production de CRH

Neurone parvocellulaire (groupe intermdiaire) Production d'AVP

Systme porte

Tige pituitaire

Neurone magnocellulaire du noyau supraoptique Production d'AVP

Hypophyse antrieure

Hypophyse postrieure AVP ACTH

Figure 1 : Scrtion dAVP par les noyaux paraventriculaires et supraoptiques de lhypothalamus. Les neurones parvocellulaires des groupes mdian et intermdiaire des noyaux paraventriculaires scrtent du CRH et de lAVP qui, dlivrs dans le systme porte, stimulent la scrtion anthypophysaire dACTH. Une faible proportion dAVP scrte par les neurones magnocellulaires des noyaux paraventriculaires peut galement rejoindre le systme porte. Dautres neurones parvocellulaires (groupe latral des noyaux paraventriculaires) produisent du CRH dlivr aux neurones noradrnergiques ou dautres neurones impliqus dans la rponse du systme nerveux central au stress. Les neurones magnocellulaires des noyaux paraventriculaires et supraoptiques (NSO) dlivrent lAVP dans la circulation gnrale via lhypophyse postrieure.

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1.2. SYNTHSE ET MATURATION DE LA VASOPRESSINE La vasopressine est synthtise sous forme de prprohormone. De ce prcurseur sont clives trois protines, scrtes en quantit quivalente : lhormone active, la vasopressine : un glycopeptide de 39 acides amins dont le rle biologique est incertain ; et la neurophysine II, protine de 93 acides amins [2] Cette dernire est essentielle la neuroscrtion hypophysaire de vasopressine. En premier lieu, la neurophysine II contient une squence hautement conserve qui permet le passage de la prprohormone du rticulum endoplasmique vers lappareil de Golgi. Chez le rat Brattelboro, une mutation dans cette squence est responsable dun diabte insipide neurognique (dfaut congnital de scrtion de vasopressine) [3]. En second lieu, la neurophysine possde, au pH acide des vsicules de stockage une forte afnit pour la vasopressine. Dans le diabte insipide neurognique autosomique dominant, une mutation ponctuelle dans le gne de la neurophysine conduit un dfaut central de scrtion de vasopressine, en altrant la structure tertiaire de la neurophysine et ainsi sa capacit complexer lhormone [4]. Il a t propos que la liaison de la vasopressine la neurophysine soit ncessaire pour prvenir l'lvation d'osmolarit efcaceque provoquerait l'accumulation d'hormone libre. 1.3. CONTRLE DE LA SCRTION La scrtion dAVP est principalement rgule par les variations dosmolalit plasmatique et de la volmie. 1.3.1. STIMULUS OSMOTIQUE Le stimulus physiologique de la scrtion dAVP et de la soif est laugmentation de losmolalit efcace plasmatique, facteur rgul du bilan de leau. La constance de losmolalit efcace plasmatique permet de rguler le volume cellulaire dont le contenu osmotique est approximativement constant en situation physiologique. Losmolalit efcace plasmatique est lie aux sels de sodium, le glucose (en prsence dinsuline) et lure diffusant librement travers les membranes cellulaires. Losmolalit extracellulaire est conjointement rgule par la soif qui contrle la prise de boisson, et par la vasopressine qui contrle lexcrtion hydrique comme schmatis dans la gure 2 [5]. Le seuil osmotique physiologique de scrtion dAVP correspond en moyenne une osmolalit extracellulaire de 280 mOsm.kg-1 dH2O. En dessous de ce seuil, la concentration dAVP circulante est indtectable. Au-dessus de ce seuil, la relation entre la scrtion dAVP et losmolalit plasmatique est linaire, une augmentation de 1 mOsmole.Kg-1 deau augmente de 0,5 pg/mL la concentration dAVP circulante. En tat de restriction hydrique prolonge, llvation de losmolalit plasmatique stimule galement la soif (seuil voisin de 290 mOsm.kg-1 dH2O). Les valeurs seuils et la sensibilit de la rponse de lAVP et de la soif au stimulus osmotique sont trs variables dun individu lautre, mais reproductibles chez un mme sujet. Le dcalage des seuils de scrtion de la vasopressine et de la soif denviron 10 mOsm.kg-1 permet en restriction hydrique de stimuler la rabsorption rnale deau avant de stimuler la prise de boisson par la soif [6]. Cette rgulation a permis au cours de lvolution des espces de sadapter une vie terrestre dans laquelle laccs leau est limit et o la conservation du contenu hydrique de lorganisme doit tre privilgie. Dans certaines situations physiologiques (au tout dbut de la grossesse, [7] ou pathologiques (comme certaines polydipsies primaires, [8]) le seuil de la soif diminue. La soif est alors stimule pour des valeurs dosmolalit physiologiques. La prise de boisson excessive qui en rsulte entrane une polyurie. Pour distinguer les polyuries par polydipsie primaire, les polyuries secondaires un diabte insipide neuro ou nphrognique partiel, le test au dDAVP est gnralement insufsant. Une restriction hydrique

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prolonge ou une perfusion de NaCl hypertonique, associe des mesures rptes de la concentration dAVP circulante et une valuation de la soif, sont souvent ncessaires [8]. Au cours de la grossesse, le seuil de scrtion de la vasopressine diminue, et le dcalage physiologique entre soif et scrtion de vasopressine est restaur. La rgulation physiologique de losmolalit plasmatique est donc simplement dcale vers les valeurs basses [7]. Ce reset de losmostat explique quau cours des deux derniers trimestres de la grossesse, losmolalit plasmatique diminue denviron 10 mOsm.kg-1 dH2O et la natrmie denviron 5 mmol.L-1.
AVP (pg/ml) AVP Soif

AVP

Soif

Osmolalit plasmatique (mOsm/kg)

Osmolalit plasmatique

Diurse (ml/min) BILAN H2O

Prise de boisson (ml/min)

Osmolalit plasmatique (mOsm/kg)

Osmolalit plasmatique (mOsm/kg)

Figure 2 : Rgulation de losmolalit plasmatique par la vasopressine (AVP) et la soif. La rgulation de losmolalit extracellulaire, garante du volume cellulaire, est sous le double contrle de la scrtion de vasopressine et de la soif. Partant dune situation de charge aqueuse (osmolalit plasmatique < 280 mOsm.kg-1 d'H2O), laugmentation progressive de losmolalit plasmatique stimule la scrtion dAVP (seuil 280 mOsm. kg-1 d'H2O) puis la soif (seuil 290 mOsm.kg-1 d'H2O). Il en rsulte que, en restriction hydrique, la stimulation de la prise de boisson prend le relais de ladaptation de la diurse. Lorsque losmolalit plasmatique est 300 mOsm.kg-1, la stimulation de la prise de boisson est le seul mcanisme de rgulation efcace. Il faut noter la trs grande efcacit du systme antidiurtique. Pour une variation dosmolalit plasmatique de 20 mOsm.kg-1 d'H2O (280 300) correspondant une

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variation de natrmie de 10 mmol.L-1, la concentration dhormone antidiurtique varie dune valeur indtectable une valeur situe entre 5 et 10 pg.mL-1. Losmolarit urinaire passe de 60 (osmolalit urinaire minimale qui dnit le pouvoir de dilution de lurine) 900 mOsm.kg-1 (osmolalit urinaire maximale qui dnit le pouvoir de concentration de lurine), et le dbit urinaire denviron 15 litres par 24 h moins de 1 litre. Les connaissances sur les mcanismes impliqus dans losmorgulation ont rapidement progress au cours des trois dernires annes. Il est en effet connu de longue date que les cellules scrtant lAVP sont dune part capables de percevoir les variations dosmolarit selon des mcanismes cellulaires qui commencent tre lucids [9], et quelles sont dautre part sous linuence de centres capables de moduler cette activit : les osmorcepteurs. Ces osmorcepteurs sont situs proximit du noyau supraoptique dans lhypothalamus antro-latral. Par ailleurs, des osmorcepteurs priphriques ont t dcrits, localiss en particulier dans le systme porte hpatique. Ils participent la rponse prcoce une charge hypo ou hypertonique par voie intestinale [10]. Les osmorcepteurs centraux sont localiss dans lhypothalamus antrieur proximit mais dans des noyaux distincts des noyaux supraoptiques. Ils comprennent en particulier des cellules de la lamina striata, rgion caractrise par labsence de barrire hmato-encphalique. Ce nest que rcemment quil a pu tre tabli que les cellules des osmorecepteurs centraux exprimaient des canaux sensibles ltirement, capables de transformer le signal mcanique li aux variations de volume cellulaire secondaires aux variations dosmolarit efcace, en un signal de transduction. Les premiers canaux sensibles aux variations dosmolarit ont t dcrits dans la bactrie puis chez le ver de terre. Secondairement, des protines homologues ont t clones chez les mammifres. Ces protines sont impliques dans diffrentes fonctions neuro-sensorielles telles que la perception des mouvements, la perception thermo-algique, la thermorgulation et losmorgulation. Parmi ces protines, le canal trpv4 appartenant une famille de canaux cationiques non spciques 6 domaines transmembranaires, exprim entre autres au niveau des osmorcepteurs est vraisemblablement impliqu dans losmorgulation chez les mammifres [11]. Lactivit de ce canal est couple un signal calcique intracellulaire, est stimule par lhypoosmolarit, et est sensible aux variations de tempratures. Son activit est maximale 37C. Les souris invalides trpv4-/- prsentent un dfaut dosmorgulation, dni par un dfaut dadaptation de lexcrtion hydrique et de la scrtion dADH en rponse une restriction hydrique comme une charge osmotique. Le dfaut de la soif associ explique que ces souris prsentent spontanment une hyperosmolarit plasmatique [12]. Ce tableau est trs proche du dfaut rare dosmoreception, dcrit chez lhomme chez des sujets prsentant gnralement des lsions tumorales ou ischmiques des rgions hypothalamiques. En effet, les osmorcepteurs sont vasculariss par des petites branches perforantes issues de lartre crbrale antrieure ou des artres communicantes, et une interruption de ces vaisseaux abolit la rgulation osmotique de la scrtion dAVP et de la soif sans affecter la neurohypophyse ou la rponse neurohypophysaire aux autres stimuli [13]. 1.3.2. STIMULUS VOLMIQUE Si le stimulus physiologique de la scrtion dAVP et de la soif est laugmentation de losmolalit efcace plasmatique, les diminutions de volmie efcace et/ou de pression artrielle non physiologiques constituent un mcanisme puissant de la scrtion dAVP. Contrairement au stimulus osmotique qui inuence linairement la scrtion de vasopressine, le stimulus volmique induit une stimulation exponentielle de cette scrtion [14, 15]. Ainsi, si une diminution modre de la volmie (< 10 %) inuence peu la scrtion de vasopressine, une baisse de la volmie de plus de 10 15 % lve la concentration de vasopressine des concentrations trs suprieures celles produisant une

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antidiurse maximale. Ces concentrations sont responsables des effets hmodynamiques de lAVP par les rcepteurs V1 de faible afnit : effets vasopresseurs et modulateurs du barorexe. Comme illustr sur la gure 3, le stimulus volmique de la scrtion de vasopressine est transmis par des voies neurologiques indpendantes de losmorception : les variations de pression efcace perues par les barorcepteurs aortiques et carotidiens et les volo-rcepteurs de loreillette droite, sont transmises par des affrences du nerf vague et du nerf glossopharyngien vers le noyau du tractus solitaire du tronc crbral (centre vasomoteur), relayes par des voies essentiellement noradrnergiques aux noyaux
Noyau paraventriculaire vasopressine plasmatique (pg/ml) Hypovolmie ou Hypotension Hypovolmie ou Hypertension

Osmorcepteurs NSO Chiasma optique HA

Locus coereleus

NH

Volume BR pression

Aera postrema Noyau solitaire

Osmolalit plasmatique (mosmol/kg)

supraoptiques et paraventriculaires [16]. Figure 3 : Relation entre stimulus osmotique et volmique de la scrtion de vasopressine. Physiologiquement, le stimulus majeur de la scrtion dAVP par les noyaux supraoptiques (NSO) et paraventriculaires est laugmentation de losmolalit plasmatique, perue par les osmorcepteurs. Les variations de volmie perues par les barorcepteurs sont vhicules par les voies parasympathiques puis noradrnergiques jusquaux sites de scrtion dAVP (schma de gauche). Cette voie module losmorgulation de lAVP en modiant le seuil de scrtion et la sensibilit aux variations dosmolalit plasmatique (schma de droite). HA : Hypophyse Antrieure, NH : Neuro-Hypophsye. La distinction anatomique des voies impliques dans les rgulations volmique et osmotique de la scrtion dAVP explique que la stimulation volmique ne se substitue pas la rgulation osmotique mais la module. Ainsi, une diminution de la volmie abaisse le seuil et augmente la pente de la relation qui unit losmolalit plasmatique la concentration circulante dhormone antidiurtique. Dans linsufsance cardiaque, la cirrhose, comme dans certains syndromes nphrotiques avec hypovolmie, cette hyperscrtion relative dhormone antidiurtique induit une rtention hydrique. Lhyponatrmie lorsquelle apparat rete donc indirectement lhypovolmie efcace. Un stimulus volmique de la scrtion de vasopressine (par hypovolmie vraie ou efcace) explique 75 % des hyponatrmies observes en milieu hospitalier et constitue un facteur pronostique dfavorable en terme de mortalit et de morbidit [17]. 1.3.3. AUTRES STIMULI Enn, dautres stimuli aigus ou chroniques peuvent induire une augmentation de la scrtion de vasopressine : les stimuli olfactifs, les stimuli provenant de lactivit limbique (choc motionnel, douleur, exercice) les nauses, lhyperthermie, ou certains agents pharmacologiques comme la morphine ou la nicotine [2].

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1.4. CLAIRANCE MTABOLIQUE La demi-vie de la vasopressine, comme celle de la plupart des hormones peptidiques est trs courte, infrieure 10 minutes [5]. Lhormone est rapidement dgrade par des aminopeptidases priphriques exprimes dans la plupart des organes. La clairance mtabolique de la vasopressine est trs dpendante des dbits sanguins hpatique et rnal. En physiologie, et en dehors de la grossesse, les variations de la clairance mtabolique ne modient pas la concentration circulante dAVP dans la mesure o la neuroscrtion de lhormone sadapte. La grossesse peut constituer une situation physiologique dexception puisque le placenta exprime sur sa face maternelle une enzyme, locytocinase, responsable dune augmentation de la clairance mtabolique de locytocine et de la vasopressine qui prsente une forte homologie de structure avec locytocine. Cette activit augmente proportionnellement la masse placentaire, et peut constituer en n de grossesse un facteur de rvlation dun diabte insipide nphrognique ou neurognique partiel prexistant, auparavant asymptomatique [18]. Dans ces cas particuliers, la scrtion dAVP ne peut sadapter une augmentation de la clairance mtabolique en n de grossesse, et un syndrome polyuro-polydipsique peut apparatre. Plus rarement, il a t rapport des cas de grossesses multiples (grossesses di ou trichoriales) dans lesquelles lactivit ocytocynase/vasopressinase circulante pouvait expliquer elle seule lapparition dune polyurie au cours du dernier trimestre. Dans ce cas, la polyurie disparat dans un dlai de quinze jours trois semaines aprs l'accouchement, avec un pouvoir de concentration des urines normal lors du test de restriction hydrique, pratiqu distance. Fait notable, ces polyuries peuvent tre traites par le driv desamino-arginine vasopressine (dDAVP), qui est rsistant laction de la vasopressinase, tandis que la vasopressine elle-mme, immdiatement dgrade, est inactive [19]. 2. EFFETS DE LA VASOPRESSINE Il est possible schmatiquement de subdiviser les effets priphriques de la vasopressine en deux grands types deffets : dun ct les effets antidiurtiques via les rcepteurs V2 de haute afnit permettent lhormone antidiurtique de rguler la balance hydrique concentrations physiologiques. De lautre, les effets hypophysiotropes sur laxe corticotrope via les rcepteurs V3 hypophysaires, et les effets modulateurs du systme nerveux autonome et surtout vasoconstricteurs priphriques via les rcepteurs V1 priphriques de faible afnit ncessitent des concentrations locales ou systmiques supraphysiologiques. 2.1. VASOPRESSINE DANS LE BILAN DE LEAU : DE LA PHYSIOLOGIE LA PHYSIOPATHOLOGIE DES DIABTES INSIPIDES NPHROGNIQUES Laction rnale de la vasopressine aboutit rduire la diurse. Le mcanisme cellulaire implique une augmentation brutale et majeure (dun facteur 100) de la permabilit leau du canal collecteur [20]. Cet effet est li linsertion rgule par la vasopressine de laquaporine de type 2 dans la membrane apicale des cellules principales du canal collecteur (gure 4). Les aquaporines sont des protines membranaires formant des canaux capables de faciliter de manire spcique la diffusion des molcules deau travers les bicouches lipidiques des membranes plasmiques [21]. Certains segments tubulaires expriment ce type de protine leur deux faces. Laquaporine 1 rend le tube proximal trs permable leau, proprit indispensable la rabsorption proximale iso-osmotique deau et de soluts. Le canal collecteur nexprime daquaporines de faon constitutive qu son ple basolatral (aquaporines 3 et 4). Sa membrane luminale constitue, en labsence de vasopressine, une barrire tanche. La xation basolatrale de lAVP son rcepteur

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V2 coupl une adnylate cyclase (AC) entrane une stimulation de la protine kinase A (PKA) qui rgule le taux de phosphorylation de laquaporine 2 stocke dans des vsicules sous membranaires apicales des cellules principales du canal collecteur. La phosphorylation de laquaporine 2 provoque son insertion dans la membrane luminale qui devient instantanment permable leau. Lquilibration osmotique se fait grce un transfert deau de la lumire vers le liquide interstitiel. Ce transfert deau ncessite au pralable que les segments en amont, en particulier le segment de dilution, soient fonctionnels. La rabsorption NaCl sans eau dans le segment de dilution permet en effet dune part de dlivrer un liquide hypotonique au plasma au canal collecteur, dautre part de constituer un gradient osmotique interstitiel corticopapillaire, responsable dune hypertonicit interstitielle dans la mdullaire rnale. Le uide tubulaire (60 mOsm.kg-1 dH2O lentre du canal collecteur) est donc hypotonique par rapport au uide interstitiel cortical (300 mOsmoles) ou mdullaire (900 mOsm.kg-1 dH2O la pointe de la papille). En labsence dAVP, labsence dquilibration osmotique (impermabilit leau du canal collecteur) fait que lurine est excrte la mme osmolarit que celle du uide entrant dans le canal collecteur (60 mOsm.kg-1 deau) et que la diurse est leve. En prsence dhormone antidiurtique, une quilibration osmotique partielle ou totale permet daugmenter la rabsorption rnale deau et de diminuer la diurse. Losmolarit urinaire est au maximum gale losmolarit interstitielle mesure la pointe de la papille (900 mOsm.kg-1 dH2O).
Lumire (urine) Interstitium (sang) 3 Na+ AQP-3 AQP-4
300

NaCl
60

H 2O AMPc PKA H 2O H 2O H 2O

2K H 2O

150

H 2O AC

600

NaCl AVP

Figure 4 : Action rnale de la vasopressine (AVP). La vasopressine, en se liant son rcepteur V2 basolatral sur les cellules principales du canal collecteur, provoque linsertion de canaux hydriques (aquaporine 2 ou AQP-2) dans la membrane luminale. La permabilit leau ainsi acquise, permet une rabsorption deau la faveur du gradient osmotique cr par le segment tubulaire damont : le segment de dilution. Ce dernier en rabsorbant du NaCl sans eau, accumule des osmoles dans linsterstitium rnal et dilue le uide tubulaire, dlivr hypotonique au plasma au canal collecteur. AC : Adenylate Cyclase. La connaissance des mcanismes daction cellulaire de lAVP a permis dlucider la physiopathologie des diabtes insipides nphrogniques congnitaux [22]. La majorit (plus de 90 % des diabtes insipides nphrogniques hrditaires) sont lis lX et secondaires une mutation du rcepteur V2 de la vasopressine (gne AVPR2). Ce gne, localis en Xq28, est compos de 3 exons et 2 introns codant pour un polypeptide de 371 acides amins dont la structure tertiaire est caractristique des rcepteurs 7 domaines transmembranaires. La perte de fonction des rcepteurs V2 induite par les mutations

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a t tudie en utilisant des systmes dexpression in vitro et a permis de classier les mutations en 3 types selon que le rcepteur V2 est exprim la membrane mais ne lie pas la vasopressine (type 1), quil est normalement synthtis mais non exprim la membrane (type 2), quil nest pas synthtis ou rapidement dgrad (type 3). Plus rcemment, le diabte insipide nphrognique autosomique rcessif prsent dans les deux sexes a pu tre rapport des mutations de laquaporine 2 (AQP-2). Pour diffrencier les malades de sexe masculin ayant un dfaut gntique impliquant le rcepteur, il est possible de faire un test au dDAVP. Laction V2 plaquettaire de cette hormone induit une augmentation du facteur VIIIc, du facteur de von Willebrand et de lactivateur du plasminogne. Cette stimulation napparat pas lorsque le rcepteur V2 est mut [23]. Les mutations du gne de lAQP-2 ont t dcrites comme responsables des diabtes insipides nphrogniques rcessifs. Certaines mutations entranent un diabte insipide nphrognique transmis sur le mode autosomique dominant. Cette transmission a pu tre explique par un effet dominant ngatif de la protine mute qui altre la formation de multimres dans la membrane, et ainsi, lexpression membranaire des protines non mutes qui reprsentent la moiti des protines synthtises. Certaines mutations, comme celle de la srine 256, site consensus de la PKA, aboutissent une protine fonctionnelle juge sur sa permabilit lmentaire sur loeuf de xnope transfect, mais inactive dans la cellule native secondairement une incapacit tre insre dans la membrane [24]. 2.1.1. ANTAGONISTES V2 SLECTIFS ET V1/ V2 NON SLECTIFS : DIURTIQUES
AQUARTIQUES PURS

Plusieurs laboratoires pharmaceutiques dveloppent pour leurs proprits aquartiques des analogues non peptidiques de la vasopressine aux proprits dantagonistes V2 slectifs ou V1/V2 non slectifs [25]. Ces mdicaments sont dpourvus deffets natriurtiques. Ces produits devraient tre prochainement disponibles en France dans lindication dhyponatrmie, ou plus probablement dhyponatrmie du SIADH, de linsufsance cardiaque congestive, et ventuellement de la cirrhose dcompense. Les tudes exprimentales ont dj tabli chez lanimal lefcacit de ces traitements sur la rtention hydrique au cours de linsufsance cardiaque [26] ou de la cirrhose [27]. Lavenir permettra de prciser lapport de ces traitements seuls ou en association avec les salidiurtiques et lindication respective des antagonistes V2 slectifs ou V1/V2 non slectifs. Lutilisation de ces thrapeutiques dans les SIADH paranoplasiques devrait permettre dviter la restriction des apports hydriques, qui compromet la qualit de vie du patient, gne la bonne conduite du traitement (cures dhydratation au cours des chimiothrapies) et le maintien dun tat nutritionnel correct. Plus rcemment, des travaux exprimentaux mens dans un modle de polykystose suggrent que les antagonistes V2 pourraient ralentir le processus de kystognse ouvrant de nouvelles perspectives dans le dveloppement de ces substances [28]. 2.2. VASOPRESSINE, HORMONE DU STRESS : RLE RGULATEUR DE LAXE CORTICOTROPE Le rle de la vasopressine dans le contrle de laxe corticotrope a fait lobjet dune abondante littrature [29]. Chacun des noyaux paraventriculaires se subdivise en trois groupes de neurones parvocellulaires : le groupe mdian produit essentiellement du CRH dlivr dans le systme porte hypophysaire, le groupe latral qui produit du CRH dlivr aux neurones noradrnergiques ou autres neurones impliqus dans la rponse du systme nerveux central au stress. Un groupe intermdiaire produit de la vasopressine dlivre dans le systme porte hypophysaire. Certains neurones parvocellulaires co-scrtent de manire synchrone du CRH et de lAVP, dlivrs lanthypophyse. LAVP a peu

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deffets en labsence de CRH mais elle potentialise laction stimulante de cette hormone sur la scrtion de lACTH par lanthypophyse [29]. En cas de dcit glucocorticode priphrique, la scrtion de vasopressine est stimule paralllement celle de CRH et contribue la stimulation de laxe corticotrope (gure 1). 2.2.1. VASOPRESSINE ET DFICIT EN GLUCOCORTICODES Le dcit slectif en glucocorticode, observ habituellement dans linsufsance anthypophysaire, saccompagne dun dfaut dexcrtion hydrique. Cette anomalie implique des mcanismes intra et extra rnaux. A un dfaut de dilution intra rnal des urines est associ un excs de scrtion dAVP, expliqu par un reset de losmostat. Laugmentation de la scrtion parvocellulaire de vasopressine, dlivre localement lanthypophyse, ne peut thoriquement pas expliquer une lvation de la concentration circulante de vasopressine, ce qui suggre que cest la scrtion des cellules magnocellulaires qui est altre par un mcanisme encore indtermin. La scrtion dAVP inapproprie conduit lapparition dune hyponatrmie, et le dcit slectif en glucocorticode constitue une cause de syndrome de scrtion inapproprie dhormone antidiurtique (SIADH). La frquence de ces SIADH neuro-endocrines est probablement sous-estime. 2.2.2. VASOPRESSINE ET TATS DE STRESS RPTS OU CHRONIQUES Dans les tats de stress, il est bien connu que la scrtion de cortisol est augmente via la stimulation du CRH et de lACTH. Dans certains tats de stress rpts ou chroniques, la stimulation dAVP peut jouer un rle prdominant dans la stimulation de la scrtion du cortisol [29]. Il a t rcemment dmontr que laccumulation prolonge dans le systme nerveux central de cytokines dorigine priphrique ou locale pouvait jouer un rle majeur dans la stimulation de la neuro-scrtion dAVP. En particulier lIL6, dont la production est augmente la phase tardive de linammation, stimule la scrtion de vasopressine. Un modle de souris transgniques surexprimant le gne de lIL6 dans les astrocytes a t dvelopp. Ces souris, soumises une situation de stress, ont des concentrations de vasopressine circulantes 10 fois suprieures celles de souris contrles soumises un stress identique. Leur taux circulant de corticostrone est augment, associ une hyperplasie surrnalienne, alors que leur scrtion hypophysaire dACTH et hypothalamique de CRH est diminue [30]. Les donnes obtenues dans ce modle trs particulier suggrent que la stimulation prdominante de la scrtion de vasopressine peut constituer le stimulus principal de la scrtion priphrique de cortisol. Ces donnes rappellent ce qui est observ dans certains tats de stress o un taux de cortisol basal lev est associ une diminution de la rponse au Synacthne [31]. Dautre part, la possibilit dune stimulation de la scrtion dAVP par lIL6 pourrait expliquer les SIADH observs dans des pathologies aussi diverses que linfection par VIH, lischmie crbrale, la dpression svre ou la schizophrnie. En effet, des taux dIL6 levs dans la circulation systmique et/ou dans le liquide cphalo-rachidien ont pu tre documents dans ces pathologies. 2.3. VASOPRESSINE, HORMONE PRESSIVE : UNE PLACE THRAPEUTIQUE PROMETTEUSE DANS LES TATS DE CHOC La vasopressine est une des hormones possdant une forte activit vasopressive in vitro. Cependant in vivo ladministration aigu de vasopressine ou dun agoniste V1 a montr que, lorsque le systme nerveux autonome et le systme rnine-angiotensine sont intacts, leffet de lAVP sur la pression artrielle est attnu du fait dun reset du baroreexe. Leffet hypertenseur attendu de leffet vasoconstricteur de lAVP est compens par leffet bradycardisant [32].

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Ces effets complexes sont le rsultat dune double interaction entre scrtion de vasopressine et niveau dactivation du barorexe. En effet, la neuro-scrtion dAVP est stimule par lactivation du barorexe. En retour, lAVP exerce un rtrocontrle ngatif sur ce rexe. Ainsi, il a pu tre dmontr exprimentalement que la perfusion continue de vasopressine dcalait vers les valeurs basses de pression artrielle la relation entre la frquence cardiaque et la pression artrielle au cours dlvations ou de diminutions aigus de pression artrielle respectivement provoques par ladministration de phnylphrine ou de nitroprusside [33]. Ainsi, sous perfusion dAVP et pression artrielle identique, la frquence cardiaque est plus basse que sous perfusion de NaCl isotonique. Leffet bradycardisant de ladministration aigu de vasopressine ncessite lintgrit du baroreexe cardiaque, car il disparat aprs administration dun ganglioplgique. Cet effet de lAVP sur le baroreexe est mdi par des rcepteurs V1, comme ceux localiss dans larea postrema, une rgion trs particulire du systme nerveux central autonome dpourvue de barrire hmato-encphalique. Ces relations entre barorexe (dont la mise en jeu stimule la scrtion de vasopressine) et vasopressine (qui diminue la sensibilit du rexe) expliquent que laction hmodynamique de la vasopressine est fortement dpendante de ltat dexcitabilit du systme sympathique. Ainsi, et par opposition ce qui est observ en situation physiologique, lorsque le systme nerveux autonome est dcient (dysautonomie primitive ou secondaire ladministration dun ganglioplgique), la vasopressine exerce en administration aigu un effet protecteur vis vis de lapparition dune hypotension svre [34]. Il a t dmontr dans plusieurs modles exprimentaux de choc que la vasopressine contribue au maintien de la pression artrielle. De plus, des travaux rcents ont dmontr lintrt potentiel de la vasopressine en perfusion continue dans plusieurs modles de dtresse cardio-circulatoire aigu et en particulier au cours du choc septique [35]. Les premires observations ont t faites en 1997 par lquipe de Landry, montrant que la scrtion de vasopressine est paradoxalement insufsante au regard de lhypovolmie efcace comparativement ce qui est observ au cours du choc cardiognique et que la perfusion de vasopressine permettait dlever signicativement la pression artrielle de patients en tat de choc infectieux rfractaires aux posologies maximales dhormones vasopressives conventionnelles (dopamine et noradrnaline) [36]. Cette observation prometteuse a t suivie dautres tudes dmontrant leffet bnque de ladministration de vasopressine conjointement celle des autres hormones vasopressives dans le contrle de la pression artrielle des patients en coma dpass avant don dorganes, des patients en choc vasoplgique aprs chirurgie cardiaque [37], ou encore la phase tardive dun choc hmorragique [38]. Malgr leffet vasoconstricteur puissant de la vasopressine, aucun cas dinfarctus en particulier msentrique na t report, et le dbit cardiaque des patients est en moyenne signicativement amlior. Le mcanisme daction cellulaire de leffet bnque de la perfusion dAVP dans ces tats de choc reste dterminer. En plus de son effet vasoconstricteur propre, lAVP pourrait restaurer leffet des catcholamines en inhibant la production de NO priphrique prsente dans ces tats de chocs vasoplgiques. La physiopathologie du dcit relatif de scrtion dAVP au cours du choc infectieux se prcise progressivement. Ce dcit, dni par une scrtion dAVP insufsante au regard de lhypovolmie et/ou lhyperosmolarit plasmatique contemporaine, sinstalle chez environ 30% des patients la phase tardive du choc, aprs une phase initiale o la scrtion dAVP est fortement stimule (gure 5) [39]. Il semble impliquer une dfaillance du systme nerveux autonome associ une dpltion du stock de vasopressine neuro-hypophysaire, comme le suggre lapoptose

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des noyaux centraux du systme neurovgtatif et des noyaux paraventriculaires chez les patients dcds de choc septique[40]. 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Vasopressine (pg/ml)

Baseline

6e Heure

24e Heure

48e Heure

96e Heure

Figure 5 : Cintique dvolution de la vasopressine plamsatique chez 18 patients en choc infectieux. La vasopressine, fortement stimue chez 16/18 patients diminue signicativement (p < 0.001) la phase tardive du choc (> 96 h aprs le dbut du choc). (Tir de Sharshar: Crit Care Med, Volume 31(6).June 2003.1752-1758)

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