1. INTRODUCCIN La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un neurotransmisor de amplia distribucin en el organismo.

Biosintticamente proviene del triptfano de la diets por gidroxilacin y posterior descarboxilacin.

Tras su liberacin y accin sobre receptores especficos, se metaboliza por la MAO-A a un aldehdo intermedio precursor del cido 5-hidroxiindolactico. Por otra parte, la serotonina se convierte en melatonina por N- acetilacin en la glndula pineal. Como es usual en los neurotransmisores, la serotonina se almacena en vesculas presinpticas de neuronas especializadas (serotonrgicas), extensamente distribuidas en el sistema nervioso central. Tambin se almacenan en plaquetas y en el aparato digestivo a nivel perifrico. Asimismo, la serotonina tambin puede ser recaptada desde la sinapsis hacia las vesculas de almacenamiento, lo que constituye uno de los principales procesos de regeneracin del tono serotonrgico basal.

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Desde un punto de vista fisiolgico la serotonina una gran diversidad de efectos, tanto a nivel perifrico como central. As, interviene en el control de la funcin de la hipfisis (produccin hormonal), en la regulacin de la temperatura y la percepcin del calor. Est relacionada con la migraa y con diversos estados psicticos. A nivel perifrico tiene efectos sobre la musculatura lisa, tanto del sistema respiratorio como del sistema gastrointestinal y del cardiovascular (vasodilatacin e hipotensin). Sin embargo, solamente se han desarrollado frmacos especficos para modular la accin de este neurotransmisor sobre el sistema nervioso central, en concreto el vaciamiento de depsito del neurotransmisor, la recaptacin del mismo y la accin directa sobre sus receptores.

Los frmacos que modulan los niveles de serotonina encuentran aplicacin en diversos campos teraputicos. As se dispone de antidepresivos, antihipertensivos, antigraosos, neurolpticos, ansiolticos y oxitcicos relacionados con este neurotransmisor.

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2. TEMAS A INVESTIGAR 2.1. INHIBIDORES DE LA BIOSNTESIS DE LA SEROTONINA

Como ocurre con otros neurotransmisores, tambin se conocen compuestos capaces de inhibir la biosntesis de serotonina. Uno de ellos es la p- clorofenilalamina, es un inhibidor de la triptfano hidrolasa. Por el momento, no existen frmacos que acten a travs de este mecanismo que supondra una reduccin en los niveles de serotonina.

2.2.

PROMOTERES DE LA LIBERACIN DEL NEUROTRANSMISOR

Se conocen compuestos capaces de promover selectivamente la liberacin de serotonina al espacio sinptico con el consiguiente aumento de niveles en las inmediaciones de los receptores serotoninrgicos. Este es el caso de la ()-fenfluramina, cuyo efecto farmacolgico ms notable es la anorexia o disminucin de apetito, por lo que se ha empleado en las terapias de adelgazamiento. Aunque la fenfluramina es una feniletilamina, y por tanto se podra considerar estructuralmente relacionada con la anfetamina, no da lugar a la estimulacin del sistema nervioso central propia de los adrenrgicos indirectos. Poco despus de su introduccin se comercializ el eutmetro, la (S) (+)- fenfluramina o dexfenfluramina. Hoy en da tanto el eutmetro como el racmico han sido retirados del mercado por sus nmeros efectos secundarios, si bien algunos inhibidores selectivos de la recaptacin se serotonina se han introducido recientemente con esta finalidad teraputica.

2.3.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE LA SEROTONINA

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La inhibicin no selectiva de la recaptacin de neurotransmisores constituye el modo de accin de los antidepresivos tricclicos. La farmacomodulacin de estos compuestos han conducidos anlogos con cierta selectividad. As, a partir de la imipramina la introduccin de un grupo atrayente de electrones sobre la posicin 2 del sistema tricclico condujo a inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina como la cianoimipramina. En este caso a diferencia de lo observado en la imipramina, la amina terciaria es ms activa que la secundaria. Por otra parte la famacomodulacin de las ariloxialquilaminas y de las arilalquilaminas inhibidoras de la recaptacin de noradrenalina tambin ha dado lugar a compuestos selectivos sobre la recaptacin de la serotonina. As entre las primeras se encuentran la fluoxetina, la nisoxetina, la paroxetina, el citalopram y la fluvoxamina mientras que la sertralina, la sibutramina y la venlafaxina son ejemplos de derivados de arilaquilaminas.

El descubrimiento de la fluoxetina permiti el establecimiento de nuevas pautas teraputicas en el tratamiento de la ansiedad y de la depresin, lo que justifica que la investigacin en este campo haya sido muy intensa durante los ltimos aos. Sin embargo las relaciones estructura-actividad para la inhibicin selectiva de la recaptacin de
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serotonina son poco concluyentes, lo que hace pensar que intervengan diferentes mecanismos de accin. En general, el perfil farmacolgico de estos compuestos es complejo y aunque su uso ms generalizado es como ansiolticos y antidepresivos, algunos de ellos se emplean en el tratamiento de la obesidad, la sibutramina es un ejemplo de ello.

2.4.

ACCIN DIRECTA SOBRE LOS RECEPTORES SEROTONINRGICOS

La interaccin de la serotonina sobre sus receptores postsinpticos es responsable de numerosas acciones, tanto a nivel perifrico como central. Mediante procedimientos de electrofisiologa y de afinidad especfica de radiologandos, se han localizados hasta siete subtipos de receptores (5-HTIA, 5-HTIB, 5-HTIC, 5-HTID, 5-HT2, 5-HT3, y 5-HT4). Los 5HTIA se relacionan con la termorregulacin, los 5-HT3 intervienen en la percepcin del dolor y otros son todava de funcin desconocida (Tabla 14.1). Sin pretender entrar en un anlisis detallado de los mismos, indicaremos de forma esquemtica la naturaleza de los frmacos ms significativos que ejercen su accin sobre algunos de dichos receptores, haciendo hincapi en la utilidad teraputica que de ello se deriva.

2.4.1. Agonistas de los receptores serotoninrgicos Qumica, los agonista serotoninrgicos comprenden un grupo heterogneo de compuestos con distintos grados de selectividad. As, los derivados de la propia serotonina resultantes del cambio del grupo hidroxilo por otros grupos, suelen presentar actividad agonista en distintos grados de potencia y de selectividad. La mayora de ellos son agonistas frente a los receptores 5-HTIA, 5-HTIB y 5-HTID (Figura 14.6). Entre ellos, cabe destacar el indoramato por sus propiedades antihipertensivas.
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Otro compuestos presentan selectividad por alguno de los receptores del tipo 5-HT1. As, la 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina (8-OH DPAT) s selectiva frente a los receptores 5-HTIA, mientras que la 3-clorofenilpiperazina (m-CPP) y la mesulergina son selectivas de los receptores 5-HTIC, (Figura 14.7). Estos compuestos no se emplean como frmacos, sino como herramientas farmacolgicas para la identificacin de esos receptores.

Algunos agonistas parciales de los receptores 5-HTIA se emplean como ansiolticos. Farmacolgicamente se caracterizan por estar desprovistos de los efectos hipnticos, relajantes musculares y antiepilpticos de los ansiolticos relacionados con el GABA (Captulo 15). La buspirona se considera el cabeza de serie de este grupo, en el que tambin se encuentran otros compuestos estructuras relacionados. Como la ipsapirona y la tandospirona (Figura 14.8).

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2.4.2.

Agonistas de los receptores 5-HTID

Un grupo particular de agonista de la serotonina lo constituyen los agonistas selectivos de los receptores 5-HTID. Este grupo de receptores presentan una respuesta contraria a la del resto de receptores 5-HTI. As, si el efecto global observable por activacin no selectiva de dichos receptores es una vasodilatacin, la estimulacin de los receptores 5-HTID produce una vasoconstriccin selectiva de los vasos sanguneos del sistema nervioso central. Este efecto encuentra aplicacin en el tratamiento de un tipo de cefaleas denominadas genricamente migraas. Las migraas se caracterizan por un dolor localizado; a menudo son hemicraneales y pueden ir acompaadas de nuseas, vmitos y fotofobia. No se conoce su etiologa, aunque se han detectado ciertos factores que la favorecen, como la dieta rica en queso o vino, el ruido excesivo, las temperaturas extremas o ciertos factores hormonales. La sintomatologa de las migraas se atribuye a la vasodilatacin producida por la serotonina a nivel central. En un principio, los tratamientos de la migraa consistieron en el empleo de vasocontrictores no especficos, como la ergotamina (Capitulo 11), acompaados de terapias preventivas con metisergida, inicialmente considerado un antagonista no selectivo de la serotonina (Figura 14.9 y Apartado 14.4.3). No obstante, la eficacia de este compuesto en la prevencin de las migraas result muy superior a la de otros antagonistas ms potentes de la serotonina. Este fue uno de los datos que permitieron postular el carcter agonista selectivo de la metisergida sobre el receptor 5-HTID.

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Los agonistas selectivos de los receptores 5-HTID. Se disearon por farmacomodulacin de la propia serotonina y de la 5-carboxamidotriptamina (5.CT, Figura 14.6). El sumatriptn (Figura 14.10) es el cabeza de serie de este grupo. Ulteriores modificaciones del sumatriptn han dado lugar a los <<triptanos de segunda generacin >> que, en general, mejoran a farmacocintica y biodisponibilidad de aqul a la vez que presentan menores efectos secundarios (Figura 14.10)

2.4.3. Antagonistas de los receptores serotoninrgicos Al igual que en los agonistas, la accin antagonista serotoninrgica no selectiva est asociada a diversas familias estructurales de compuestos. As, algunos derivados tricclicos se comportan como antihistamnicos H1 y como antagonistas no selectivos de la serotonina (Figura 14.11). Algunos de ellos se emplean como antiasmticos por su accin antihistamnica, como el ketotifeno, mientras que otros se emplean en el tratamiento preventivo de la migraa; tal es el caso de la ciproheptadina, el pizotifeno y la pizotilina.

Los antagonistas de la serotonina estn relacionados con la aparicin de efectos alucingenos. Se conocen diversos compuestos, tanto naturales como sintticos, con capacidad alucingena que, estructuralmente, se caracterizan por la presencia de un ncleo
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indlico o de un sistema de feniletilamina capaz de adoptar una conformacin superponible a la de un ncleo indlico. Tal es el caso de los alcaloides mescalina (aislado de Lophophora williamsii) y psilocina (aislado de Psilocibe mexicana) (Figura 14.12). Muchos de los derivados del cido lisrgico, tanto naturales (alcaloides del cornezuelo del centeno, Claviceps purpurea) como sintticos (LSD) presentan una considerable potencia alucingena, Mencin especial merecen los anlogos metoxilados de la anfetamina (DOM, DOB Y DOI, Figura 14.12) para los que se postula una interaccin ptima con los receptores 5-HT, siendo el ismero de configuracin R el ms activo. Sin embargo, la complejidad de su perfil farmacolgico parece estar relacionada con la interaccin con diferentes subtipos de receptores.

2.4.4. Antagonistas de los receptores 5-HT2 Otro grupo de antagonistas de la serotonina lo constituye una serie de butirofenonas neurolpticas en las que se combina el antagonismo dopaminrgico con el antagonismo serotoninrgicos sobre los receptores 5-HT. Un ejemplo de este tipo de antagonistas lo constituye la espiperona.

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Estructuralmente relacionados con las anteriores, se encuentra una serie de antagonistas selectivoc 5-HT2 cuyo prototipo es la ketanserina. Se trata tambin de compuestos con gran inters como ansiolticos. Al igual que en las butifenonas antagonistas de la dopamina, el fragmento fennico puede cambiarse por un grupo bis(4-fluorofenil)metilideno, como la ritanserina.

2.4.5. Antagonistas de los receptores 5-HT3 Se emplean como antiemticos, siendo especialmente tiles en la prevencin del vmito asociado a ciertos quimioterpicos. Estructuralmente derivan de la metoclopramida, antagosnista dopaminrgico empleado como antiemtico. Estudios farmacolgicos llevados a cabo sobre anlogos de la metoclopramida y de la cocana pusieron en evidencia su antagonismo sobre los receptores 5-HT, de la serotonina. Por combinacin de fragmentos de ambas estructuras y posteriores modificaciones moleculares se lleg al MDL 72222, de potencia 40 veces superior a la de la metoclopramida como antiemtico. La posterior faramacomodulacin de este condujo a los potentes antiemticos tropisetrom, ondansetron y granisetrom.

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Figura 14.15. Desarrollo de antiemticos relacionados con la serotonina. De lo expuesto en los apartados anteriores, puede deducirse que el perfil farmacolgico de los componentes que modulan la actividad de la serotonina es extremadamente complejo. En este captulo hemos presentado una visin simplificada de las distintas familias que han surgido durante los ltimos aos como resultado de la investigacin bsica en el campo de la neuroqumica relacionada con la serotonina. Dado el dinamismo que caracteriza este tipo de estudios, es previsible que durante los prximos aos surjan nuevos cabezas de serie que permitan el planteamiento de terapias alternativas basadas en la modulacin selectiva de alguna de las mltiples acciones de la serotonina. NOTAS Hormona que interviene, entre otros, en los procesos de pigmentacin de la piel. El aumento de los niveles de serotonina a novel central est relacionado con la prdida del apetito. La sibutramina es tambin un inhibidor de la recaptacin de noradrenalina, por lo que su efecto anorexgeno est tambin relacionado con su accin adrenrgica indirecta. No todos los derivados del LSD son alucingenos. As, ya se ha mencionado que la metisergida se utiliza en tratamientos preventivos de la migraa.

3. BIBLIOGRAFA
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