Universidad veracruzana Facultad deMedicina Curso de Gastrolenterologa

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

JAMA, 1932; 99: 1323-1329

Burrill B. Crohn (1884 1983)

Definicin
Grupo de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal. Comportamiento clnico y biolgico distintos Que comparten mecanismos fisiopatolgicos similares. Donde la activacin del sistema inmune juega un papel central en la gnesis de la enfermedad.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

TRES FORMAS DE PRESENTCIN CLNICA

COLITIS ULCEROSA CRNICA INESPECFICA (CUCI)

COLITIS MICROSCPICA

ENFERMEDAD DE CROHN

COLITIS ULCEROSA CRNICA INESPECFICA (CUCI)

Es un trastorno inflamatorio crnico y recidivante de la mucosa del colon de etiologa desconocida Afecta inicialmente y con mayor frecuencia el recto (95%) Se extiende de manera proximal con un patrn circunferencial, simtrico e ininterrumpido pudiendo afectar parcial o totalmente el colon.

CUCI
Distribucin intestinal

ENFERMEDAD DE CROHN
A diferencia del CUCI puede afectar todo el tubo digestivo desde la boca hasta el ano, afecta todas las capas de la pared intestinal y su patrn es asimtrico y discontinuo. Ambas enfermedades tienen una evolucin crnica acompaada de exacerbaciones y remisiones.

Enfermedad de Crohn

Incidencia de la EII

CUCI
Distribucin mundial, con incidencia y prevalencia variable. > en pases de Europa y Norte Amrica En la raza blanca de 3 a 15 x 100,000 por ao 3 a 5 veces en judos Prevalencia 50 a 80 x 100,000 habitantes. Se presenta a cualquier edad > adolescentes y adultos No predileccin por sexo. Menor incidencia con tabaquismo

Enfermedad de Crohn
Incidencia de 6 a 10 por 100,000 personas/ao en el norte de Europa, en el sur es de 0.9 a 3.4 por 100,000 personas/ao. En Norteamrica es de 3.1 a 14.6 por 100,000 personas/ao. Extremadamente rara en frica y Latinoamrica. Puede ocurrir a cualquier edad con una media de 30 aos, el mayor pico de incidencia es entre los 15 a 30 aos. Es discretamente ms comn en mujeres

Etiologa y fisiopatogenia
La fisiopatologa de la EII es compleja y multifactorial donde factores genticos, ambientales e infecciosos actan simultneamente para el inicio y mantenimiento de la inflamacin intestinal.

Etiologa de la enfermedad inflamatoria intestinal

Dieta, antigenos luminales Agentes patgenos: virus, bacterias, hongos

?
Factores genticos
Presentacin familiar Gemelos en la enf. de Crohn

Colitis Ulcerosa Enfermedad de Crohn

Sistema inmune
Proceso autoinmune Regulacin patognica

Factores del ambiente ?

Nicotina, NSAIDs.

Factores psquicos

Genes relacionados con la enfermedad

GENES RELACIONADOS CON LA INMUNIDAD
Del complejo mayor de histcompatibilidad I y II

GENES INFLAMATORIOS
Antagonistas del freceptor IL-1 Factor de necrosis tumoral

GENES ESTRUCTURALES
Mucina.

Inmunopatologa
Alteracin en la respuesta humoral con aumento de la sntesis de anticuerpos , sobre todo IgG ( IgG1, IgG3)
Incremento de la fijacin de complemento a complejos antgeno-anticuerpo Inflamacin.

Activacin de los macrfagos

Inflamacin

LPS IL-12? TNF-a

Mo

IL-6 IL-1b IL-1ra IL-8

Activacin de los linfocitos T

Inflamacin

TNF-a IL-1b Mo

Th1 T IL-2R IL-4 IL-10 Th2

IL-2 gIFN IL-4 IL-10

IL-10

Citoquinas pro y anti-inflamatorias

TNFa IL-1b IL-8 IL-12

IL-6

IL-10 IL-1ra IL-4 IL-13

Pro inflamacin

Anti-inflamacin

Infecciones, toxinas, NSAID

Patogenia

Antigenos bacteriales y dieteticos, endotoxina (LPS)

Inflamacin aguda
Persona normal Suspende la reaccin Persona susceptible (factor gentico) Amplificacin Inflamacin crnica, destruccin celular, fibrosis Resolucin con cicatrizacin Lesin irreversible, Reaccin inmune sec.

Resolucin y reparacin de la lesin

Curacin (sin lesin)

Aspecto macroscpico
MUCOSA DEL COLON ulcerada, edematosa, hipermica y generalmente hemorrgica. Puede tener aspecto pseudopolipoide. RESTO DE LAS PAREDES engrosadas, con linfectasia, rgida, acartonada. MESOCOLON engrosado con edema e hiperplasia ganglionar.

Aspoecto macroscpico

Aspecto macroscpico

Aspecto macroscpico

Microscopicamente
La lesin predomina en la mucosa
Inflamacin Ulceracin profunda Capilares dilatados y congestivos Edema de la lmina propia Infiltrado inflamatorio con neutrfilos, clulas plasmticas, linfocitos, macrfagos e histiocitos. Micro abscesos Displasia

Distorsin de la arquitectura y atrofia de las paredes Hiperplasia linfoide.

Aspecto microscpico

Aspecto microscpico

Aspecto microscpico

Sospecha de EEI
Diarrea > 4 semanas
Diarrea > 3 en 24 hrs.

Enf. de Crohn? Colitis ulcerosa? Diarrea inf. crnica?

Tenesmo rectal Dolor abdominal

Heces con sangre

Manifestaciones clnicas
De intensidad variable dependiendo de la severidad del cuadro.
Astenia. Adinamia Anorexia Perdida de peso Febrcula

Clasificacin de la severidad Truelove-Witts

Leve # Evacuaciones Sangre heces Temperatura Pulso Hemoglobina Vel. Sedimentacin < 4 diarias Intermitente < 37.5 C < 90 Normal < 30 mm/hr Moderada >4 <10 diarias Frecuente >37.5C >90 > 30% del normal >30 mm/hr Severa > 10 diarias Siempre > 38C >100 Transfusin >30 mm/hr

Manifestaciones extraintestinales
Manifestaciones articulares: 30% artritis perifrica seronegativa, transitoria, no erosiva, y asimtrica que afecta grandes articulaciones como rodilla, tobillos y hombros. 3 al 10% sacroileitis y espondilitis anquilosante, lumbalgia baja y rigidez.

Manifestaciones cutneas
Eritema nodoso y pioderma gangrenoso en extremidades inferiores o inclusive generalizado, del 1 al 15% de los casos.

Pioderma gangrenoso

Manifestaciones oculares
Epiescleritis se manifiesta como hiperemia indolora de la esclera y conjuntiva. Uvetis se manifiesta con ojo rojo, dolor ocular y prdida de la visin.

Manifestaciones hepatobiliares
El 5% se complican con Colangitis esclerosante. Los sntomas a menudo son prurito, esteatorrea, ictericia, malestar general, y prdida de peso. Hay elevacin de la fosfatasa alcalina y de las bilirrubinas. La colangiografa retrgrada endoscpica o la colangioresonancia son demostrativas Incremento de litiasis biliar

Colangitis esclerosante

Otras manifestaciones
Aumento en la incidencia de nefrolitiasis Eventos tromboemblicos Enfermedad pulmonar intersticial Miocarditis Mielopata.

Diagnstico

Historia clnica Colon por enema Colonoscopa

Exmenes complementarios
Biometra hemtica: Anemia, leucocitosis, trombocitosis VSG aumentada Coprolgico: presencia de sangrado. Electrolitos sricos.- Hipokalemia, alcalosis. Hipoalbuminemia. Antgeno carcinoembrionario elevado.

Colon por enema

TAC. Engrosamiento de las paredes del recto

Colonoscopia

Clasificacin de la severidad endoscpica, Clnica Mayo

Score 0 1 2 3

Hallazgos Normal Eritema y friabilidad leve, Eritema moderado, prdida patrn vascular, friabilidad moderada, prdida haustras Moco, pus, ulceraciones severas,

Clasificacin de la severidad endoscpica, Clnica Mayo

Enteroscopia con doble baln

Pseudopolipos

Cpsula endoscpica

Cpsula endoscpica

Cpsula endoscpica

Diagnstico diferencial

Colitis infecciosa o parasitaria Colitis isqumica Colitis post radiacin. Enfermedad diverticular. Sndrome de intestino irritable Carcinoma de colon

Ccomplicaciones

Megacolon txico. Obstruccin intestinal Sangrado Perforacin , fstulas y abscesos Cancer de colon

Megacolon txico
Es la dilatacin no obstructiva severa del colon con signos de toxicidad sistmica, debido a alteracin del plexo mientrico El paciente presenta datos de toxiinfeccin severa, con taquicardia, fiebre, hipotensin y signos de irritacin peritoneal. En las radiografas de abdomen el colon transverso mide ms de 6 cms y puede sufrir ruptura de sus paredes.

Megacolon txico
El tratamiento es el de la EII severa x 48 hrs. Si hay falla del tratamiento mdico el tratamiento es quirrgico.

Fstulas y abscesos
El 25% de los pacientes con EC presentarn fistulas o absceso intrabdominal. El tratamiento es con antibiticos con cobertura amplia contra patgenos intestinales y drenaje percutneo del absceso. El 50% de los pacientes con fstulas requerirn ciruga.

Obstruccin intestinal
El sitio ms comn de estenosis en los pacientes con EC es el leon terminal. Inicialmente la estenosis es por inflamacin y edema de la pared abdominal mientras que en las etapas tardas es por fibrosis y cicatrizacin. La mayora de las veces el cuadro se limita con tratamiento mdico y si no responden ciruga.

Hemorragia
El 6% de los pacientes con CUCI presentan sangrado masivo que puede poner en peligro la vida. Generalmente el sangrado responde al tratamiento de la colitis. Los mtodos endoscpicos no son tiles en este contexto. La colectoma aunque no es curativa en EC mejora el pronstico

Cncer colorectal
El riesgo de cncer colorectal est aumentado en EII. Aumenta 20 veces sobre el de la poblacin general. Los factores de riesgo para cncer colorectal en CUCI son duracin prolongada de la enfermedad con un riesgo de
2% a los 10 aos de la enfermedad 22% a 20 aos del del diagnstico.

Cncer de recto en paciente con CUCI

Colitis ulcerosa
Riesgo acumulativo para desarollar un carcinoma
100 Riesgo acumulativo para un carcinoma (%)

10

0,1 5
Gyde et al. (1998)

10

15

20

25

30

35

Aos

Seguimiento
Se recomienda realizar colonoscopia de escrutinio en todos los pacientes con pancolitis 7 a 8 aos despus del diagnstico. Los que tienen CUCI limitada al colon izquierdo despus de 15 aos del diagnstico, realizar colonoscopia cada 1 a 3 aos dependiendo de los hallazgos

 Los pacientes que tienen ms de 20 aos con la enfermedad se recomienda una colonoscopia anual con toma de dos a cuatro biopsias al azar cada 10 cms. Se pueden utilizar tcnicas de cromoendoscopia para resaltar reas de displasia

Obejtivos
Inducir y mantener la remisin del cuadro. Mejorar la calidad de vida Evitar las complicaciones.

Escala de severidad CDAI (Crohn Disease Activity Index)

Nivel de actividad Remisin Caractersticas Paciente asintomtico, sin secuelas, con respuesta a la intervencin terapetica, paciente ambulatorio Tolera la va oral, no tiene deshidratacin ni est txico, no hay masa dolorsa ni obstruccin, puede haber prdida de peso de 10% Los pacientes con falla al tratamiento convencional, fiebre, dolor abdominal, vmitos, anemia No responde a esteroides, fiebre persistente, paciente txico, hay obstruccin intestinal o absceso, datos de irritacin peritoneal

Actividad leve a moderada

Actividad severa

Actividad severa-fulminante

Tratamiento de la E.I.I.

Aminosalicilatos
(Acido 5-aminosalicilico, sulfasalazina)

Glucocorticoides Antibiticos y probiticos Inmunosupresores Agentes biolgicos

Aminosalicilatos
La sulfasalazina (cido 5-aminosaliclico unido a sulfapiridina) es el primer compuesto de este tipo con actividad en EII. La unin azo de este compuesto es eliminada por la azoreductasa de las bacterias colnicas liberando el compuesto 5-ASA.

HOOC

HO

SO 2 NH N

SULFASALAZINA

HOOC

HO

NH2

H2 N

SO 2 NH N

MESALAZINA

SULFAPIRIDINA

Liberacin de 5-ASA de varias preparaciones

Sulfasalazina, Olasalazina

Asacolitin
Salofalk, Claversal Pentasa

Duodeno

Yeyuno

Ileon

Colon

 Este acta en la mucosa intestinal inhibiendo la quimiotaxis de neutrfilos, barriendo radicales libre y actuando como agonista de los receptores de activados de proliferacin de peroxisomas (PPAR gamma).

 Posteriormente se crearon formulaciones de segunda generacin sin sulfa como la mesalamina (Asacol, Salofalk) el cual tiene una cubierta entrica especial que se disuelve en pH mayor a 7, lo cual le permite liberar el compuesto a nivel del ilen distal y colon. La Pentasa permite la liberacin desde el estmago distal e intestino delgado.

 Existen actualmente una tercera generacin como olsalazina, balsalazida e ipsalazida. Los compuestos 5-ASA pueden administrarse oral, en supositorios y en enemas Sus efectos colaterales son nusea, vmito, diarrea, hepatitis, pancreatitis, leucopenia, anemia hemoltica y

Glucocorticoides
Los corticoesteroides actan en su receptor intracelular especfico y a travs de este activa la expresin de genes, represin de mltiples molculas y factores de trascripcin con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. La administracin puede ser oral en el mantenimiento en casos moderados o IV en casos severos as como en enemas en enfermedad distal.

 La prednisona es el frmaco convencional ms utilizado en va oral La metilprednisolona y la hidrocortisona se prefieren para uso IV. La budesonida es un esteroide oral que tiene un primer paso heptico importante (90%) por lo tanto la absorcin y los efectos adversos menores con un gran efecto inflamatorio a nivel intestinal.

Azatioprina y 6-mercaptopurina
Actan a travs de sus metabolitos (Nucletidos de 6 tioguanina). La 6-mercaptopurina se metaboliza e inhibe la sntesis de DNA y RNA y producen apoptosis de las clulas T. Los efectos colaterales incluyen leucopenia, pancreatitis, nusea, vmito, dolor abdominal, hepatotoxicidad y complicaciones infecciosas.

Inmunomoduladores Ciclosporina
Acta de manera competitiva e inhibe la calcineurina, suprimiendo la actividad de la clula T. Se utiliza de manera IV en pacientes con CUCI severo refractario a esteroides. Los efectos adversos incluyen hipertensin, crisis convulsivas, parestesias, hiperplasia gingival, hipertricosis, infecciones oportunistas y nefrotoxicidad.

 Recientemente se aprob eluso en EC moderado a severo el adalimumab (Humira), este es un anticuerpo monoclonal humanizado contra TNF-. Se administra por va subcutnea una o cada dos semanas. Otros agentes inmunomoduladores que se utilizan son metotrexate, tacrolimus, y mofetilmicofenolato.

Agentes biolgicos
El infliximab (Remicade) es un anticuerpo monoclonal quimrico dirigido contra el Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-) Est aprobado para inducir y mantener remisin en EC moderado a severo y en EC fistulizante. Sus indicaciones se han extendido para tratar el CUCI severo refractario a esteroides.

 Su administracin es por va IV en infusin. Los efectos adversos incluyen fiebre, nuseas, cefalea, escalofros, dolor torcico y disnea as como reacciones retardadas tipo enfermedad del suero (mialgias, artralgias, fiebre, rash, urticaria). Al ser un inmunosupresor potente predispone a infecciones (tuberculosis) y malignidad (linfoma). Contraindicado en pacientes con infeccin activa.

 Actualmente estn en ensayos clnicos otras terapias biolgicas Natalizumab, y certolizumab para el tratamiento de EII. Otros agentes inmunomoduladores que se utilizan en EII son metotrexate, tacrolimus, y mofetilmicofenolato entre otros.

Tratamiento quirrgico
Indicaciones:
Falla de respuesta al tratamiento convencional Mala calidad de vida. En presencia de complicaciones. EEI de mas de 20 aos de evolucin Manifestaciones extraintestinales Sospecha o existencia de cncer colorectal asociado.

Mantenimiento de la remisin
El tratamiento de primera lnea para mantener la remisin son los aminosalicilatos. En pacientes que son dependientes o resistentes de esteroides el uso de inmunomoduladores como azatioprina o 6MP. La duracin del tratamiento con estos frmacos es por tiempo indefinido.

Tratamiento para mantener la remisin

Pacientes en remisin [%] 100
Miner et al. (1995)

80

Mesalazina 2g/die

60

40

Placebo

20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Meses 10 11 12

Colitis aguda grave

Tratamiento de la CUCI

Colitis moderada: Primera manifestacin

Esteroides orales o parenterales

5-ASA oral o rectal Esteroides rectales

Remisin

Tratamiento permanante con 5-ASA

Colectomia ?

Recaida : Esteroides, (CyA ?)

Asintomatico

Enfermedad con actividad grave

(con obstruccin)

Tratamiento de la enf. de Crohn

Enfermedad con actividad moderada

(1era manifestacin)

Esteroides parenteral (+ alimentacin parenteral)

Prednisolona oral

Remisin

Fistulas: Metronidazol Cipro; Infliximab?

Recaida : Esteroides, azatioprina

Asintomatico

Cirugia ?

Profilaxis de recaida con 5-ASA