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Endocrinol Nutr. 2011;58(4):185196

ENDOCRINOLOGA Y NUTRICIN
www.elsevier.es/endo

REVISIN

Sndromes de resistencia a las hormonas tiroideas

Juan Bernal
Instituto de Investigaciones Biomdicas, CSIC-UAM y CIBER de enfermedades raras, Madrid, Espa na Recibido el 30 de noviembre de 2010; aceptado el 4 de febrero de 2011

PALABRAS CLAVE
Hipotiroidismo; Transportadores de membrana; Desyodasas; Dcit intelectual; Receptores nucleares; MCT8

Resumen La resistencia a hormonas tiroideas es un grupo de sndromes de causa gentica caracterizados por la disminucin de la sensibilidad tisular a estas hormonas. En la actualidad se distinguen tres formas, en los que la resistencia a la accin hormonal se debe, respectivamente, a mutaciones del gen que codica el receptor nuclear de T3 TR, a alteraciones en el transporte celular de T4 y T3, y a defectos en la conversin de T4 en T3 mediada por desyodasas. En esta revisin se hace una exposicin resumida y actualizada de cada una de estas tres formas de resistencia y se discuten los mecanismos patognicos y aproximaciones clnicas. 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Hypothyroidism; Membrane transporters; Deiodinases; Intellectual decit; Nuclear receptors; MCT8

Thyroide hormone resistance syndromes

Abstract Thyroid hormone resistance syndromes are a group of genetic conditions characterized by decreased tissue sensitivity to thyroid hormones. Three syndromes, in which resistance to hormone action is respectively due to mutations in the gene encoding for thyroid hormone receptor TR, impaired T4 and T3 transport, and impaired conversion of T4 to T3 mediated by deiodinases. An updated review of each of these forms of resistance is provided, and their pathogenetic mechanisms and clinical approaches are discussed. 2010 SEEN. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
La resistencia a la hormona tiroidea fue descrita por primera vez en 1967 por Refetoff et al1,2 . Se trata de un sndrome de causa gentica caracterizado por la disminucin de la sensibilidad tisular a las hormonas tiroideas. La forma clsica se debe en la gran mayora de los casos a mutaciones en

Correo electrnico: jbernal@iib.uam.es

el gen Thyroid Hormone Receptor Beta (THRB) que codica uno de los dos tipos del receptor nuclear de T3, el Thyroid Receptor (TR). Existe tambin una forma clnica de resistencia, indistinguible de la forma clsica en la que no existen mutaciones en el TR, y son de causa desconocida. Recientemente tambin se consideran estados de resistencia a hormona tiroidea a todos los defectos que intereren con la actividad biolgica de una hormona qumicamente intacta secretada en cantidades normales3 . Esta denicin comprende tambin los estados debidos a alteraciones en

1575-0922/$ see front matter 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.endonu.2011.02.001

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rT3 D3
membrana

J. Bernal la T3. La T4 es fundamentalmente una prohormona, aunque recientemente se han descrito acciones a nivel de la membrana celular, conocidas genricamente como acciones no genmicas4 . El nmero de genes regulados por las hormonas tiroideas es muy elevado. En estudios de microarrays comparando tejidos de rata y ratn de animales eutiroideos e hipotiroideos, en un determinado tejido diana como el hgado, se pueden obtener 600-1.000 genes cuya expresin est alterada en el hipotiroidismo. Pero se pueden destacar algunos con especial signicado siopatolgico. En la regulacin del eje hipotlamo-hipsis-tiroides, la TRH hipotalmica y la TSH hiposaria son reguladas de forma negativa por T3. En ausencia de T3 la transcripcin est incrementada, y en presencia de T3 est disminuida. En el corazn, las hormonas tiroideas regulan la contractilidad del miocardio mediante el control de la transcripcin de genes como las cadenas pesadas de la miosina y la bomba de Ca2+ del retculo sarcoplsmico (SERCA). En el hgado regula enzimas lipognicas, como la enzima mlica, o del metabolismo del colesterol. Las acciones genmicas de la T3 se ejercen a travs de receptores nucleares: al igual que ocurre con otras hormonas, como los esteroides o la vitamina D, la regulacin de la transcripcin por T3 se efecta mediante la interaccin con protenas localizadas en el ncleo conocidas como receptores nucleares. En mamferos existen dos tipos de receptor de T3, codicados por distintos genes: en el ser humano, el gen Thyroid Hormone Receptor Alpha (THRA) en el cromosoma 17, codica el receptor TR1 y otras protenas de estructura relacionada, como TR2, que no unen T3; el gen THRB, en el cromosoma 3, codica las protenas receptoras TR1 y TR2 (abreviadas como TR). Estas dos protenas son idnticas excepto en el extremo amino terminal4 . Los receptores nucleares son factores de transcripcin regulables por el ligando hormonal: los receptores tienen una doble funcin. Por un lado, son capaces de unir la hormona con una alta anidad, por lo que son sensibles a las bajsimas concentraciones de T3 libre en las clulas. La unin de la hormona, o ligando, al receptor es reversible y tiene lugar en una parte de la molcula del receptor denominada dominio de unin a ligando o Ligand Binding Domain (LBD). La estructura tridimensional del LBD consiste en una especie de hueco o bolsillo donde se aloja la hormona. Adems de la funcin de reconocimiento del ligando, el receptor tiene una funcin ejecutiva, lo que lo diferencia de otras protenas capaces de unir hormona, y se maniesta mediante su capacidad de interaccionar con el DNA y con otras protenas nucleares. La unin al DNA ocurre mediante la interaccin de una regin especca del receptor, conocida como dominio de unin al DNA o DNA Binding Domain (DBD), con unas secuencias muy especcas, denominadas elementos de respuesta, que en el caso de la T3 se abrevia como Thyroid Response Element (TRE). Otras regiones del receptor, situadas de forma ms difusa por su supercie, interaccionan con protenas nucleares que poseen actividades enzimticas capaces de reprimir o activar la transcripcin. Estas protenas se denominan co-reguladoras, pudiendo ser co-represoras o co-activadoras, respectivamente5 . Los receptores regulan la transcripcin mediante la interaccin con otras protenas nucleares: de forma muy

T2

T4

T3
Coreguladores

T4 T3

transportador

T3 D2 T4
ncleo
Retculo endoplsmico

+ or -

D1 T2 rT3

Figura 1 Esquema del metabolismo y accin de las hormonas tiroideas. Se representa la entrada en la clula facilitada por transportadores, de diversas familias de protenas: transportadores de aminocidos (LAT-1 y LAT-2), de monocarboxilatos (MCT8), de aniones orgnicos (OATP) y de Na+ /taurocolato (NTCP). La T4 y la T3 son sustratos de las desyodasas, de las cuales D1 y D3 son protenas de la membrana celular, con el centro activo dirigido hacia el citoplasma, y D2 es una protena del retculo endoplsmico. La T3 es la hormona activa y se une a receptores nucleares, regulando la transcripcin.

el transporte celular de T3 y T4, y las alteraciones de la conversin de T4 en T3 mediada por las desyodasas.

Resistencia a hormonas tiroideas debidas a mutaciones en el receptor TR

Mecanismo de accin de hormonas tiroideas (g. 1)
Las hormonas tiroideas regulan aspectos importantes del desarrollo y del metabolismo de casi todos los tejidos de vertebrados. La glndula tiroides segrega dos compuestos hormonales, T4 (tiroxina, 3,5,3,5-tetrayodo-L-tironina) y T3 (3,5,3-triyodo-L-tironina). Esta ltima tambin se origina en los tejidos mediante desyodacin de T4 catalizada por desyodasas. De hecho, la mayor parte de la T3 en el organismo procede de esta va. La entrada y salida de las hormonas tiroideas y sus metabolitos a travs de la membrana de las clulas diana requiere la presencia de protenas de membrana con funcin de transporte. Aunque existen muchas protenas transportadoras, la ms relevante desde el punto de vista siopatolgico es Monocarboxylate transporter 8 (MCT8). Esta protena transporta de manera muy especca T4 y T3, teniendo un papel importante, no slo en la accin celular de las hormonas tiroideas, sino tambin en su secrecin por el tiroides (g. 1). La hormona tiroidea acta regulando la tasa de transcripcin de genes: la accin fundamental de las hormonas tiroideas se ejerce a nivel del ncleo celular mediante regulacin de la transcripcin. De esta forma, las hormonas tiroideas controlan la expresin regional y temporal de un gran nmero de genes que participan en numerosos procesos siolgicos. La hormona activa a nivel transcripcional es

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Sndromes de resistencia a las hormonas tiroideas

RBE RBI (AF2) Cluster 2 Cluster 1

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DOMINIOS ACTIVATORES DE INTERACCIN

2
Funcionales Dominios

Cluster 3

DNA-binding

Hinge
CoR box (SSD1)

T3-Binding
(SSD2) (SSD3)

DOMINIOS REPRESORES DE INTERACCIN

DIMERIZACIN NucL SigM

CpG
dinucleotids

o
Cold Regin 2 (27 aa)

Mutacionesasociadas con RTH

234

282

310

(45 aa) 345 383

460

Cold Region 1
243 CLUSTER 3 49 amino cidos

353

(75 aa)

429

438 453

338

454

459

mutaciones en dinucleotids CpG mutations in G and/orC rich areas 320 CLUSTER 2 64 amino acids

442

452

CLUSTER 1 32 amino acids

Figura 2 Estructura de los receptores TR1 y TR2, con los dominios funcionales de unin a DNA y a T3. Tambin se indican las zonas de la molcula que interaccionan con los co-represores (SSD1, SSD2 y SSD3) y de dimerizacin. Las mutaciones se agrupan en 3 zonas (Cluster 1, 2 y 3), en regiones ricas en dinucletidos CpG. (Reproducido con permiso de: Refetoff D. The syndromes of resistance to thyroid hormones. En: DeGroot LJ, editor. Thyroid Disease Manager. Captulo 16. Figura 3. Disponible en: http://www.thyroid manager.org).

simplicada, en ausencia de T3 el receptor se encuentra unido al DNA mediante el DBD y a protenas co-represoras, y el gen est silenciado. La unin de T3 al LBD no modica la unin del receptor al DNA, pero introduce un cambio en la estructura terciaria del receptor, por el cual una de las hlices (la nmero 12) de la protena se pliega sobre el hueco donde se aloja la hormona. Este cambio da lugar a la prdida de la unin con los co-represores, que se disocian del complejo, y a la exposicin de una supercie del receptor sobre la que se unen las protenas co-activadoras. Este esquema se cumple en el caso de genes que son estimulados por la T3, y se habla de regulacin positiva. Existen tambin muchos genes cuya expresin es mayor en ausencia que en presencia de T3, por ejemplo el gen que codica TSH. En estos casos se habla de regulacin negativa. Aunque en algunos casos el mecanismo funciona de forma inversa a la regulacin positiva, es decir, los co-represores actan como co-activadores y a la inversa, no se conocen bien los mecanismos moleculares implicados. Recientemente se ha demostrado que la regulacin positiva de TSH por TRH depende de modicaciones de la histona H4, mientras que la regulacin negativa por T3 depende de la histona H3. Un TR con una muta-

cin de un paciente con RTH bloqueaba la accin de la T3 sobre la histona H3 impidiendo la regulacin negativa por la hormona6 . Los receptores de T3 no se distribuyen de forma homognea en los distintos tejidos: un aspecto muy importante de la accin de los receptores de T3 es que la actividad transcripcional a nivel molecular y celular de los tres receptores: TR1, TR1 y TR2, es muy parecida. Aunque TR2 posee algunas propiedades especcas, en general slo hay diferencias sutiles entre los receptores en cuanto a la anidad por T3 y a la capacidad de transcribir un determinado gen. Sin embargo, existen grandes diferencias siolgicas en cuanto al papel de cada una de estas isoformas en el organismo. Estas diferencias son consecuencia de su distribucin tisular. Aunque los tres tipos de receptor se expresan en la mayora de los tejidos, lo hacen en distintas proporciones. En el hgado, ms del 80% es TR1, mientras que en el cerebro, los huesos, los msculos esquelticos y el corazn es TR1 y en la hipsis es TR27 . Estos receptores median la accin de T3 en los tejidos mencionados y explican en gran medida muchas de las caractersticas clnicas de los pacientes con RTH.

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J. Bernal sis. Esto hara pensar que la funcin anormal del receptor mutado slo se maniesta en la hipsis, mantenindose una respuesta normal a T3 en el resto de los tejidos. Sin embargo, se observ que el receptor mutado haba perdido la capacidad de regulacin negativa de la transcripcin en todos los tejidos, mantenindose intacta la capacidad de regulacin positiva, tambin en todos los tejidos. Es decir, el efecto de la mutacin no se limitaba a la hipsis, como caba deducir del fenotipo de los ratones. El problema es que en hipsis la prdida de la regulacin negativa en la clula tirotropa tiene como consecuencia un incremento de la secrecin de TSH y, por consiguiente, estimulacin tiroidea. La prdida de regulacin negativa por el receptor mutado en otros tejidos u rganos como el hgado, los ri nones, los msculos y los huesos tiene menos consecuencias, siendo ms relevante siolgicamente la regulacin positiva. Debido a ello, los tejidos citados continan siendo sensibles al exceso de hormonas tiroideas, apareciendo sntomas de hipertiroidismo. Las mutaciones se agrupan en zonas calientes de la molcula del receptor: se han descrito 124 mutaciones en alrededor de 350 familias; es decir, la misma mutacin est presente en varias familias. Por ejemplo, la mutacin R338W est presente en 29 familias no relacionadas entre s. En el 95% de los casos las mutaciones consisten en sustituciones de un solo nucletido, que dan lugar a cambios en un aminocido, o en unos pocos casos a un codn de terminacin. Otras alteraciones genticas de TR consisten en deleciones o inserciones con cambios en la pauta de lectura. La mayora de las mutaciones se localizan en 3 regiones ricas en dinucletidos CpG (llamadas islas de CG o zonas calientes) presentes en la regin carboxilo terminal de TR, y afectan al dominio de unin a T3 y de dimerizacin con otras protenas nucleares (g. 2). El receptor mutado posee actividad dominante negativa: en principio, es fcil concebir que una mutacin que afecte a la zona de unin a la hormona produzca un estado de resistencia, de forma que la disminucin de anidad del receptor haga necesaria una mayor cantidad de hormona para producir el efecto biolgico. Sin embargo, la realidad es ms compleja, pues en muchos casos no existe correlacin entre la anidad del receptor por la T3 y la gravedad de los sntomas17 . En la nica familia descrita con delecin completa de TR, de herencia recesiva, slo los pacientes homocigotos presentaban manifestaciones clnicas; es decir, que en los individuos heterocigotos el producto del otro alelo TR, junto al TR normal, era capaz de suplir la falta de uno de los alelos TR. Esto no ocurre en el resto de los pacientes con mutaciones puntuales del receptor, de herencia dominante, en los cuales la presencia de un solo alelo mutado es capaz de producir la sintomatologa de la RTH. Es decir, el receptor mutado es capaz de inhibir la actividad de los receptores normales, lo que se conoce como accin dominante negativa. La ausencia de receptor es menos perjudicial que la ausencia de hormona: la accin dominante negativa del receptor mutado se debe a la propiedad de los receptores de T3 de poseer actividad en ausencia de ligando. En los genes regulados de forma positiva por la hormona tiroidea, en ausencia de hormona el receptor es un potente

Mecanismos patognicos en la RTH

Alteraciones en los receptores TR1 y TR2 causan resistencia a las hormonas tiroideas: la mayora de los casos de resistencia a hormonas tiroideas se deben a mutaciones en el gen THRB (g. 2) que, como hemos dicho, codica TR1 y TR28 . Las mutaciones de TR1 en el ser humano estn an por descubrir. La delecin completa del gen THRB, con ausencia de TR slo se ha encontrado en la familia original descrita por Refetoff et al9 . Existen dos clases de mutaciones: aquellas que disminuyen la anidad por T3 y otras que, manteniendo la anidad por la hormona a un nivel normal, hacen que el receptor interaccione de forma anmala con las protenas nucleares co-reguladoras. Desde el punto de vista siopatolgico est alterada la respuesta de los rganos que expresan TR1 y TR2. Como consecuencia de la mutacin en TR2 la sensibilidad de la hipsis a T3 disminuye, por lo que se necesitan concentraciones ms elevadas de T3 circulante para inhibir la TSH. Lo mismo ocurre a nivel hipotalmico en cuanto a la regulacin de TRH. El eje TRHTSH-tiroides se mantiene regulado a un set point mayor, coexistiendo concentraciones elevadas de T4 y de T3 con TSH no suprimida. En rganos como el hgado o los ri nones, donde la accin de T3 se ejerce principalmente a travs de TR1, las concentraciones hormonales en el paciente con resistencia son adecuadas a la mutacin presente. Por el contrario, en rganos donde la accin de T3 se ejerce a travs de TR1, como el corazn y los huesos, el incremento de T3 ocasiona un estado de hipertiroidismo local, con taquicardia, arritmias y trastornos de la mineralizacin, respectivamente. Una misma mutacin puede dar lugar a distintas formas clnicas: en algunos casos, aunque TR1 y TR2 presenten la misma mutacin, la actividad de cada receptor no se afecta en la misma cuanta, existiendo un mayor grado de resistencia a nivel hiposario. La consecuencia es que la resistencia se presenta slo a nivel hiposario y el resto del organismo padece exceso hormonal. La descripcin de los primeros casos con estas caractersticas, es decir, hipertiroidismo con TSH elevada no debido a tumor secretor de TSH10 propici la distincin entre resistencia generalizada y resistencia hiposaria o central como entidades distintas. Actualmente se considera que no se trata de sndromes distintos, sino de formas distintas de expresin clnica con un origen molecular comn, siendo manifestaciones extremas de la misma enfermedad11 . La misma mutacin puede dar lugar a cada una de estas dos formas clnicas en distintos pacientes. Precisamente, uno de los problemas siopatolgicos ms complejos que plantea la RTH es por qu la misma mutacin puede dar lugar a distintas formas clnicas entre familias o incluso en pacientes pertenecientes a la misma familia12,13 . La causa de la mayor resistencia de la hipsis en determinados casos no se conoce con exactitud. Es posible que sea una situacin extrema de las diferencias de sensibilidad a la T3 que pueden presentar los distintos rganos en el mismo paciente14 . En un intento de aclarar el mecanismo, se analiz el efecto de expresar en ratones una mutacin en TR que produce resistencia central en humanos15,16 . Los ratones presentaron TSH elevada y signos de hipertiroidismo, es decir, una resistencia aparentemente limitada a la hip-

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Sndromes de resistencia a las hormonas tiroideas represor de la transcripcin, mientras que en los genes regulados negativamente el receptor, en ausencia de hormona, tiene actividad de induccin de la transcripcin. As pues, la falta de hormona no es equivalente a la falta de receptor, sino mucho ms perniciosa como hemos demostrado en animales experimentales. En ratones con delecin de TR1 el hipotiroidismo experimental produce menos alteraciones que en ratones normales18 . Tambin en ratones, la delecin de TR produce un estado de RTH19 . Sin embargo, la mutacin en TR1 produce, adems, graves alteraciones estructurales y funcionales del cerebelo, debido a la actividad dominante negativa del receptor mutado. Para la actividad dominante negativa se requiere la unin del receptor mutado al DNA: uno de los receptores mutados ms potentes, el aislado de la familia S20,21 (delecin de treonina 332) es incluso capaz de inhibir la respuesta transcripcional al cido retinoico y a la vitamina D3 22 . La accin dominante negativa es posible gracias a que la unin al DNA est intacta. De hecho, la introduccin de mutaciones en esta zona no induce actividad dominante negativa o la suprime en un receptor previamente mutado23 . Para que se manieste la actividad dominante negativa es necesario, adems, que los dominios de dimerizacin estn intactos. El receptor mutado sera capaz, pues, de formar heterodmeros sobre el DNA, produciendo represin aun en presencia de hormona e interriendo con la activacin de los receptores normales mediada por T3. La falta de unin de T3 hara que el receptor estuviese de forma permanente formando un complejo represor. Algunas mutaciones alteran la interaccin del receptor con protenas nucleares co-activadoras o co-represoras: en la mayora de los casos de RTH, la actividad dominante negativa es debida a que la falta de unin de T3 al receptor impide la liberacin de los co-represores y unin de los co-activadores. Sin embargo, existen casos en que la unin de T3 al receptor mutado no se altera. En estos casos, la resistencia se debe a interaccin defectuosa del receptor mutado con los co-represores o los co-activadores. Se han descrito mutaciones que coneren al receptor distintas propiedades en este sentido: 1) existen mutaciones que coneren un incremento de la anidad de receptor por los co-represores24 ; 2) otras mutaciones se caracterizan por producir una disociacin lenta del co-represor; 3) el tercer grupo de mutaciones origina una unin defectuosa de los co-activadores25 . 4) nalmente, algunas mutaciones modican de forma selectiva la interaccin con algunos coactivadores y no otros, introduciendo heterogeneidad en las presentaciones clnicas en funcin de la distribucin tisular de los distintos co-activadores. El caso descrito por Wu et al26 es de gran inters porque ilustra cmo una mutacin puede cambiar la selectividad de interaccin del receptor con las molculas co-reguladoras. Las caractersticas clnicas del sndrome resultante dependeran en gran medida de la expresin diferencial de estas molculas en distintos tejidos. En el caso citado, el sndrome era de manifestacin casi exclusivamente hiposaria. Es fcil deducir la gran variedad posible de formas de presentacin clnica. Sndrome de resistencia no-TR: en aproximadamente un 15% de los casos de resistencia no se ha podido demostrar la presencia de mutaciones en el receptor. Se conocen como resistencias no-TR y se describieron por vez primera

189 por Weiss et al27 . Se sospecha que en estos casos podra haber mutaciones en alguno de los muchos componentes que interaccionan con el receptor directa o indirectamente y que forman parte del complejo agregado de protenas coreguladoras que nalmente interacciona con la maquinaria transcripcional. La atencin inmediata se ha dirigido a la bsqueda de mutaciones en las protenas co-represoras o coactivadoras. En ratones, la delecin del co-activador SRC-1 ocasiona un estado de resistencia a hormonas tiroideas28 . Sin embargo, los esfuerzos en demostrar alteraciones en co-represores o co-activadores en humanos han resultado baldos hasta el momento29 . Hay que tener en cuenta la posibilidad de mosaicismo, es decir, cuando el receptor mutado no est presente en todos los tejidos30 y la deteccin de la mutacin depende de si est presente o no en las clulas sanguneas. En muchos casos se ha descartado esta posibilidad mediante anlisis de ligamiento29 .

Caractersticas clnicas
La RTH es una enfermedad gentica autosmica de baja incidencia: la RTH es de carcter familiar, aunque alrededor del 28% de las mutaciones ocurre de novo. Se han descrito algo ms de 600 casos, en unas 350 familias, con una incidencia probable de 1/50.000. En un estudio realizado en Japn en 83.232 recin nacidos, utilizando datos del cribado neonatal, se encontraron 11 ni nos con T4 elevada. De stos, un caso de hipertiroxinemia disabulminmica familiar, 2 de RTH y 8 de enfermedad de Graves neonatal31 . El caso original descrito por Refetoff et al1 , debido a la delecin de TR, era de herencia recesiva, manifestndose el sndrome slo en individuos homocigticos. ste ha sido el nico caso descrito de RTH por delecin de TR. Todos los casos descritos posteriormente son de carcter dominante. Un caso en que la mutacin estaba presente en los dos alelos ocasion una forma extremadamente grave de resistencia21 . Se ha descrito recientemente un caso de mosaicismo, con la mutacin presente slo en algunos tejidos30 . En la RTH coexisten signos de deciencia y exceso hormonal: una descripcin exhaustiva de las caractersticas clnicas fue publicada hace algunos a nos en una revisin muy completa32 . Tambin se pueden consultar descripciones ms recientes3,8,33 . El hallazgo esencial en estos pacientes es la presencia de concentraciones altas de hormonas tiroideas circulantes (T4 y T3 libres) en presencia de TSH normal o ligeramente elevada. Como hemos dicho anteriormente, esta situacin es debida a una disminucin de la sensibilidad de la clula tirotropa hiposaria a la accin de la T3 en la inhibicin de la produccin de TSH, y de las neuronas del ncleo paraventricular hipotalmico en la produccin de TRH. El aumento de la secrecin de TSH produce estimulacin de la glndula tiroides, siendo el bocio el signo ms frecuente, presente en el 95% de los pacientes. El aumento de la secrecin de hormonas tiroideas produce un estado de hipertiroidismo en los pacientes con resistencia limitada a la hipsis. En los pacientes con RTH generalizada los pacientes pueden mantenerse en una situacin de eutiroidismo. Sin embargo, es frecuente encontrar manifestaciones clnicas compatibles con defecto o exceso hormonal que afectan al corazn, el sistema nervioso central y al desarrollo. En

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190 un elevado nmero de pacientes se encuentra taquicardia, debida a la accin del exceso de hormona a travs de TR1, presente en el corazn. Algunos pacientes, an con frecuencia cardaca normal, presentan sntomas similares a las del hipotiroidismo34 . En individuos adultos la densidad mineral sea es normal en la columna vertebral, pero est signicativamente disminuida cuando se mide en el cuello del fmur, por lo que la osteoporosis puede ser un problema importante en la RTH. Estudios mediante biopsia sugieren una menor tasa de formacin sea. Signos de alteracin del desarrollo consisten en estatura baja, retraso de la denticin y de la edad sea, y sordera. En cuanto al sistema nervioso central, el sndrome de resistencia en ni nos se asocia con frecuencia a trastornos del aprendizaje, con retraso escolar, alteraciones del lenguaje e incluso deciencia mental con cociente intelectual bajo en el 5-10% de los casos. Un 70% de los ni nos con RTH presenta un cuadro de hiperactividad y dcit de atencin (Attention Decit Hyperactivity Disorder o ADHD). Este sndrome est tambin presente en un 50% de los adultos con RTH. Esta frecuencia es mayor que en la poblacin general: 20 y 7%, respectivamente, por lo que se ha llegado a sugerir que el sndrome de ADHD estara ligado genticamente a mutaciones del receptor de T3. Sin embargo, no existe un aumento de la incidencia de RTH en sujetos de ADHD en relacin con la que presenta la poblacin en general. La asociacin de RTH a un cociente intelectual bajo podra aumentar la probabilidad de sntomas de ADHD35 .

J. Bernal las protenas transportadoras pueden dar lugar a aumento de la T4 srica total en presencia de una TSH normal. Especialmente hay que tener en cuenta la hipertiroxinemia disalbuminmica familiar37 , debida a la presencia de una albmina circulante con elevada anidad por la T4. En condiciones normales la albmina transporta hasta el 10% de la T4 srica, mientras que en los casos de disalbuminemia puede llegar a transportar el 30%, elevndose la T4 total pero mantenindose normal la T4 libre. Tambin se han descrito alteraciones de la transtiretina, que se han diagnosticado errneamente como hipertiroidismo o como RTH38 . Las alteraciones de las protenas transportadoras no suelen cursar con sntomas y, generalmente, existe un aumento selectivo de la T4 total, mantenindose la T4 libre, as como la T3 total y libre, dentro de los lmites normales. Pueden existir casos ambiguos en los que la presencia de bocio debida a otras causas, y de un perl hormonal no demasiado claro, puede dar lugar a problemas de diagnstico. Especialmente si se determina la fraccin de T4 libre por los mtodos que usan un anlogo de la T4, ya que, debido a la presencia de protenas transportadoras anmalas, los resultados son anormalmente altos. En estos casos es necesario recurrir a determinaciones especiales, como la medida de hormona libre mediante dilisis de equilibrio y la electroforesis del suero tras incubacin con T4 marcada. Estas determinaciones, no obstante, suelen estar fuera del alcance del laboratorio clnico, por lo que se puede descartar la RTH observando cuidadosamente la concentracin de T3 total, que suele ser normal, o bien realizando un test de TRH tras el tratamiento con T3, como se describe en el prrafo siguiente. La respuesta a la administracin de T3 est reducida en los pacientes con RTH: el diagnstico clnico de RTH se establece evaluando la respuesta a la administracin de T3, mediante el protocolo descrito por Refetoff et al32 . ste consiste en la administracin de dosis diarias de T3 de forma gradual en tres perodos de una semana: 50, 100 y 200 g/da en adultos, divididos en dos tomas. Estas dosis se ajustan para los ni nos en funcin de la edad y el peso: una dosis de 100 g para un adulto equivale a 25 g en ni nos de 8-15 kg (1-3 a nos), 50 g en ni nos de 16-25 kg (4-9 a nos) y 75 g en ni nos de 26-45 kg (10-14 a nos). Antes del tratamiento y al nal de cada semana se realiza un test de TRH. En individuos normales, ya la dosis de 50 g de T3 consigue disminuir la respuesta hasta casi suprimirla. En individuos con RTH se necesitan dosis muy superiores, pudindose obtener incrementos de TSH aun con la dosis ms elevada8 . Si, adems de TSH, se determinan otros parmetros de accin de T3, como colesterol, ferritina, creatina fosfoquinasa, excrecin de hidroxiprolina o la concentracin de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), se puede apreciar que mientras que en el individuo normal ya existen respuestas con la dosis inferior de T3, en la RTH se necesitan las dosis altas y las respuestas son muy inferiores a las del individuo normal. El diagnstico nal puede conrmarse mediante la secuenciacin de TR. Dada la facilidad con la que es posible secuenciar TR, resulta prctico recurrir a esta prueba antes de aplicar el protocolo de Refetoff et al, que puede ser innecesario si se detecta una mutacin, especialmente si la mutacin ha sido previamente descrita como patognica. En el laboratorio especializado es sencillo comprobar si una determinada mutacin es patognica analizando su

Diagnstico
El sndrome de RTH debe sospecharse en individuos que presentan concentraciones altas de hormonas tiroideas en suero, junto a una TSH normal o elevada, especialmente en presencia de bocio. En suero, tanto la T4 como la T3, total y libre, estn elevadas. El mnimo requerimiento para el diagnstico es una elevacin real de la T4 libre en presencia de TSH no suprimida. El diagnstico diferencial debera plantearse con el hipertiroidismo debido a enfermedad de Graves o a bocio autnomo uninodular o multinodular, la presencia de un adenoma hiposario secretor de TSH y las anomalas de las protenas transportadoras de hormonas tiroideas. Dada la presencia de bocio con algunos signos de hipertiroidismo, como taquicardia y, a veces, hiperactividad, es relativamente frecuente el diagnstico de enfermedad de Graves, e incluso que se apliquen tratamientos agresivos, como la tiroidectoma parcial, obviamente sin ningn resultado dado que, adems, el bocio recurre en poco tiempo. La deteccin de concentraciones basales no suprimidas de TSH en la RTH y la presencia de anticuerpos circulantes en la enfermedad de Graves pueden ayudar a establecer el diagnstico. No obstante la RTH y la enfermedad de Graves pueden estar presentes en el mismo paciente36 . Estos pacientes requieren dosis elevadas de hormona tiroidea para mantener el eutiroidismo tras la ablacin tiroidea. En los adenomas secretores de TSH existe un incremento de la subunidad alfa de la misma y el diagnstico de adenoma se establece tras la exploracin radiolgica. Las alteraciones de las protenas transportadoras pueden ser confundidas errneamente con RTH: las alteraciones de

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Sndromes de resistencia a las hormonas tiroideas actividad en lneas celulares. Es preciso tener presente que el 15% de los pacientes no presenta mutaciones en el receptor, por lo que la identicacin de mutaciones conrma la resistencia, pero su ausencia no la descarta. Aunque la mayora de los pacientes no requiere tratamiento, hay que tener en cuenta situaciones especiales: los pacientes con RTH que presentan un estado de eutiroidismo compensado no necesitan tratamiento y maniobras tendentes a reducir las hormonas circulantes deben ser evitadas3 . Aunque en la mayora de los casos el bocio es moderado, a veces puede ser de un tama no que requiere tratamiento. No se debe recurrir al tratamiento quirrgico. Se han conseguido buenos resultados administrando dosis elevadas de T3 cada dos das39 . En los casos con signos de hipotiroidismo tisular, por ejemplo retraso del desarrollo en ni nos o hipercolesterolemia en adultos, es necesario el tratamiento con T4, incluso a dosis altas, usando como ndice de actividad biolgica la normalizacin de las concentraciones de TSH y otros ndices de accin perifrica40 . La taquicardia se trata con bloqueantes beta-adrenrgicos como atenolol. Los casos de resistencia restringida a la hipsis, con signos de hipertiroidismo perifrico, plantean problemas especiales. En estos casos es necesario disminuir los niveles de hormonas tiroideas circulantes sin producir una elevacin crnica de TSH, por el riesgo de producir una hiperplasia de las clulas tirotropas. Los agentes dopaminrgicos son tiles, aunque pierden su efectividad cuando se administran de forma crnica. En ciertos casos, el derivado actico de la T3, el TRIAC (cido 3,5,3-triyodo-tiroactico) se ha usado con cierta efectividad26,40,41 , pues tiene mayor poder de inhibicin de la secrecin de TSH que de estimulacin del metabolismo perifrico. El manejo de pacientes con RTH durante el embarazo plantea problemas especiales: en funcin de la presencia o no de la mutacin en el feto se ha observado menor viabilidad de fetos normales o menor peso al nacer, debido probablemente al exceso de hormona materna42 . Los fetos con la misma mutacin que la madre estaran protegidos del exceso hormonal, pero no as los fetos normales. El tratamiento de las madres con RTH asintomtica no requerira tratamiento43 . Sin embargo, se ha sugerido determinar el genotipo del feto. En caso de que la mutacin est presente tambin en el feto, no es necesario el tratamiento. Si el feto es normal, se ha recomendado mantener la T4 libre materna por debajo del 20% del lmite superior de la normalidad mediante tratamiento muy controlado con agentes antitiroideos3 . Naturalmente, hay que tener un cuidado especial de no producir hipotiroidismo fetal.

191 tetrapleja. Los pacientes presentaban alteraciones de las hormonas tiroideas circulantes consistentes en disminucin de T4 y rT3 y aumento de T3. La TSH era normal o ligeramente elevada. El cuadro hormonal sugera un trastorno en la distribucin y metabolismo de las hormonas tiroideas, y se encontraron mutaciones en una protena, denominada MCT8, codicada por el gen SLC16A2 o Solute carrier family 16 member 2, en el locus Xq21) cuya funcin conocida es la de transportar T4 y T3 a travs de la membrana celular46 . Un a no ms tarde, en 2005, Schwartz et al47 encontraron mutaciones en MCT8 en pacientes de varias familias aquejadas de un sndrome neurolgico y de retraso mental ligado al cromosoma X, ya descrito en 194448 , el sndrome de Allan-Herndon-Dudley (cdigo de Orphanet ORPHA59), de etiologa desconocida. Hasta la fecha hay descritas unas 40 familias. Se ha descrito tambin mutaciones de MCT8 en el 4% de pacientes con el sndrome de PelizaeusMerzbacher49 , una leucodistroa que, en su forma clsica, se debe a mutaciones de la protena de mielina PLP1 (protena proteolipdica).

Caractersticas clnicas
El sndrome se caracteriza por dos componentes bien diferenciados, endocrino y neurolgico8,5055 . El perl de las hormonas tiroideas circulantes es muy caracterstico e inusual, con elevacin de T3 y disminucin de T4 y rT3. La TSH puede estar ligeramente elevada, pero en la mayora de casos es normal o est en el lmite superior de la normalidad y tiene poco valor diagnstico. Adems de las alteraciones endocrinas existe da no neurolgico56 , retraso mental y del desarrollo ligado al cromosoma X. Por lo tanto, se dan en ni nos, y las mujeres son portadoras. Existe un nico caso descrito de afectacin neurolgica en una mujer, probablemente debido a inactivacin sesgada del cromosoma X57 . Al nacer, los pacientes tienen un aspecto normal. En uno de los casos, la T4 del cribado neonatal estaba ligeramente disminuida, pero la TSH era normal. En la mayora de los casos el sndrome comienza a manifestarse en los primeros meses de vida, con hipotona truncal e incapacidad de sostener la cabeza, sentarse o gatear. La hipotona est presente en el 100% de los casos. Existe retraso global del desarrollo y falta casi total de adquisicin del lenguaje. La hipotona progresa a espasticidad con el tiempo. El retraso mental es profundo y de hecho el cociente intelectual se mantiene por debajo de 3047 . Otros signos son la postura anormal de las manos, facies alargada y constitucin astnica y consuncin debida a hipertiroidismo perifrico. En ni nos son frecuentes los movimientos anormales consistentes en extensiones de los miembros de un lado y exin simultnea contralateral con rotacin de la cabeza, que pueden dominar el cuadro clnico55 , y episodios de discinesias paroxsticas en lactantes provocados por cualquier estmulo58 .

Alteraciones del transporte celular de hormonas tiroideas

Las mutaciones en el transportador de hormonas tiroideas MCT8 producen graves alteraciones neurolgicas: En 2004 dos grupos describieron de forma independiente en varias familias un sndrome neurolgico y retraso mental en ni nos ligado al cromosoma X44,45 . El cuadro neurolgico consista en retraso del desarrollo psicomotor, retraso mental profundo, falta de comunicacin verbal, hipotona axial y control deciente de la postura de la cabeza combinada con espasticidad de los miembros que llegaba a producir

Fisiopatologa
Para el estudio de la siopatologa de este sndrome se han generado ratones modicados genticamente, en los cuales se ha delecionado uno de los exones del gen, producindose una protena no funcional59,60 . Los ratones presentan el cuadro endocrino pero desgraciadamente no presentan alte-

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TIROIDES

J. Bernal

Capilar

T4

T4T3 Mct8 rT3 T2 T4 T3 T3 T3 D3

Entrada T3 CEREBRO

Secrecin de T4

Secrecin de T3??

Oatp14 T4 D2

rT3 Aporte de T4 T4 T2 D3 T3 Actividad D2

Produccin de rT3

Degradacin de T3

+ or -

HGADO T3

+
T3 T2

Astrocit

Neurona

Aporte de T3

T4 D1 rT3

Estimulacin D1 Produccin de T3 Degradacin de rT3

Figura 3 Hiptesis sobre el transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central (Grijota-Martnez et al67 ). En la barrera hematoenceflica de roedores el transportador Oatp14 facilita el paso de T4 a los astrocitos, donde se convierte en T3. Mct8 facilita el paso de T4 y T3 probablemente al espacio intersticial, de donde pasaran a las neuronas. En estas clulas la T3 podra actuar directamente en el ncleo o ser un sustrato de D3, al igual que T4. Es posible que en primates el transporte de T4 y T3 dependa exclusivamente de MCT8, por lo que las mutaciones del transportador tienen mayor repercusin que en roedores.

Figura 4

Mecanismos patognicos en las mutaciones de MCT8.

raciones neurolgicas. Esto hace que slo sean un modelo parcial de la enfermedad. Del estudio de estos ratones se han sacado las siguientes conclusiones: Mct8* es una protena esencial para el transporte de T3 al cerebro, principalmente por su localizacin en la barrera hematoenceflica61,62 . En ausencia de Mct8 la T3 no llega en cantidad suciente al cerebro (g. 3). Aunque Mct8 tambin transporta T4, sta tambin puede atravesar la barrera por medio de otro transportador, el Organic anion transporter polypeptide 14 (Oatp14), producto del gen Solute carrier organic anion transporter family 1c1 o Slco1c1. Mct8 tambin se expresa en la clula tiroidea y participa en la secrecin de T4 y T363,64 . En ausencia de Mct8 se acumulan T4 y T3 en tiroides, con disminucin de la secrecin de T4 y posiblemente, an en discusin, aumento de la secrecin de T3 por mecanismos no bien perlados. Los ratones knock out de Mct8 tambin presentan un incremento notable de la actividad desyodasa 1 (D1) en el hgado y los ri nones. En general, los ratones presentan hipotiroidismo cerebral, aunque compensado parcialmente, e hipertiroidismo perifrico, lo que es la causa de la emaciacin que sufren los pacientes. Varios procesos contribuyen al incremento de T3 circulante (g. 4): por un lado, un posible aumento de la secrecin tiroidea de T3, lo que es an controvertido63,64 , y menor degradacin por desyodasa 3 (D3) en rganos como el cerebro. Adems, el aumento de T3 circulante incrementa la

Siguiendo las normas de National Center for Biotechnology Information (NCBI), el acrnimo del gen o protena humanos se representa con todas las letras en maysculas, mientras que los de roedores se representan con la primera letra en mayscula y las siguientes en minsculas. En ambos casos, el nombre del gen se representa en cursiva.

actividad D1 en el hgado y los ri nones. Como consecuencia, se incrementa la conversin de T4 a T3, lo que contribuye a aumentar an ms la T3 circulante. La disminucin de T4 circulante se debe a la disminucin de la secrecin de T4 y al incremento de su conversin a T3 en el hgado y los ri nones. Puesto que la desyodasa 2 (D2) se regula de forma negativa por T4, la disminucin de sta produce un incremento de su actividad en el cerebro, incrementndose la conversin de T4 a T3. Esto ltimo consigue compensar, al menos parcialmente, la deciencia cerebral de T3 en animales experimentales. La disminucin de rT3 se explica por el incremento de su degradacin por la actividad incrementada de D1 en el hgado y los ri nones, y por la menor produccin a partir de T4 en el cerebro. La patogenia del cuadro de afectacin neurolgica es desconocida y no se tienen datos sobre en qu momento del desarrollo fetal o posnatal comienza a producirse la lesin neurolgica ni cules son las estirpes celulares afectadas y vas de se nalizacin implicadas. Dado que los ratones knock out para Mct8 no presentan alteraciones neurolgicos, no ha sido posible investigar en detalle el sndrome. En ratones existe compensacin del hipotiroidismo cerebral, por un mecanismo dependiente de D265 , que incrementa el aporte de T3 a partir de la T4 en el cerebro (g. 3). Los animales no presentan signos de hipotiroidismo cerebral, y slo algunos de los genes diana de T3 estn alterados. En pacientes se ha observado, mediante resonancia magntica, un retraso de la mielinizacin, que quizs explicara los dcits neurolgicos66 . Esta hiptesis se apoya tambin en la observacin de que el cuadro es similar a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, como hemos apuntado anteriormente. Una hiptesis para explicar las diferencias entre ratones y humanos es que en ratones, la presencia de otros transportadores como Oatp1462,67 o Lat-268 en la barrera hematoenceflica permite la paso de T4 al cerebro y la formacin de T3 (g. 3), mientras que en el cerebro humano fetal tanto el paso de T3 como el de T4 dependera en exclusiva de MCT8. Esta hiptesis tiene el apoyo de un estudio muy reciente que demuestra que la barrera hematoenceflica del mono no contiene OATP1C1, el equivalente a Oatp14 de ratn69 .

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Sndromes de resistencia a las hormonas tiroideas

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Diagnstico
En todo paciente con historia de hipotona neonatal y deciencia cognitiva se debe medir T4 y T3 total y libre en suero. El incremento de T3, sobre todo si se acompa na de disminucin de T4, es casi patognomnico. El diagnstico se conrma mediante secuenciacin del gen.
SECIS ribosoma UGA mRNA SBP2

Tratamiento
En la actualidad no existe un tratamiento ecaz aunque se han ensayado algunas medidas teraputicas. Puesto que los pacientes tienen hipotiroxinemia, se ha ensayado el tratamiento con T452 sin mejora clnica, e incluso un agravamiento del hipertiroidismo perifrico. Para evitar esta ltima complicacin se administr propiltiuracilo para bloquear la funcin tiroidea, administrando T4 hasta normalizar las concentraciones de T4, T3 y TSH70 . No se obtuvo mejora neurolgica, aunque el estado general del paciente mejor notablemente. En la actualidad se est ensayando una diyodotironina, DITPA (cido 3,5-diyodo-tiropropinico). Esta molcula es un agonista del receptor nuclear de T3 al que se une con baja anidad y posee actividad cardaca71 . De hecho, se encuentra en ensayos clnicos de fase II para el tratamiento de la insuciencia cardaca72 . DITPA posee la propiedad de pasar la barrera hematoenceflica en ratones, aun en ausencia de Mct8, y poseer una mnima actividad metablica73 . El tratamiento de pacientes con este anlogo ha dado buenos resultados en la mejora del estado general, pero no del neurolgico74 .

5
Figura 5 El mRNA de las desyodasas, y en general de todas las selenoprotenas, contienen un codn de terminacin UGA que, normalmente no codica por ningn aminocido. Sin embargo, en el extremo 3 del mRNA existe una secuencia denominada elemento SECIS que une la protena SBP2. Esta protena interacciona con protenas del ribosoma haciendo que el codn terminador reconozca el aminocido Se-cistena, que se incorpora a la protena.

defecto de conversin de T4 en T3 explica que la respuesta de TSH a la administracin de T4 en estos pacientes sea defectuosa. Los pacientes, pertenecientes slo a las dos familias descritas, no presentan una clnica llamativa, aparte de la estatura baja y retraso del desarrollo seo ya mencionados. Los pacientes son an jvenes y no se sabe si con la edad tendrn ms predisposicin a procesos cancerosos y enfermedades degenerativas, debido a la alteracin en otras selenoprotenas implicadas en mecanismos de proteccin frente al estrs oxidativo.

Defecto de desyodacin
El primer defecto gentico del metabolismo de las hormonas tiroideas fue descrito en 2005 por el grupo de Refetoff et al75 . En el estudio de la funcin tiroidea en dos familias con estatura baja y retraso del desarrollo seo se encontr un perl de hormonas tiroideas circulantes consistente en T4 y rT3 elevadas y T3 disminuida, justo lo contrario de lo que se ha descrito en la anterior seccin sobre mutaciones en MCT8. El estudio bioqumico y molecular usando broblastos de los pacientes llev a la conclusin de que el origen del sndrome era una defecto en las desyodasas causado por mutaciones en la protena SBP2 (Selenocysteine insertion sequence-binding protein 2 o SECISBP2). Esta protena es esencial para la sntesis de las desyodasas a nivel de la traduccin del mRNA, al igual que de otras selenoprotenas76 . El mecanismo de accin de SBP2 consiste en transformar en el mRNA de las selenoprotenas el codn AUG, que normalmente es un codn de terminacin, en un codn capaz de reconocer el aminocido selenocistena (g. 5). Para ello, el mRNA de las selenoprotenas posee una secuencia en su extremo 3, denominada elemento SECIS (Selenocysteine insertion element) al que se une la protena SBP2. En ausencia de SBP2 funcional, el codn AUG funciona como codn terminador y se produce una protena truncada sin actividad. La deciencia de D1 y D2 explica las concentraciones elevadas de T4 y disminuidas de T3, por deciencia en la conversin de T4 en T3. Las concentraciones aumentadas de rT3 indicaran que la degradacin de rT3 por D1 estara ms afectada que la degradacin de T4 a rT3 por la D3. El

Conclusin
Los sndromes de resistencia a hormona tiroidea no se limitan en la actualidad a las alteraciones en la accin nuclear de T3, que son las ms conocidas. Ante concentraciones de T4, T3 y TSH anmalas no fcilmente explicables, hay que tener presente la posibilidad de alteraciones como las descritas del transporte y de la sntesis de desyodasas, de las cuales an no se sabe cul es su incidencia real. En relacin con las mutaciones en MCT8, es importante tener en cuenta que los pacientes acudirn en primera instancia a servicios de Neurologa peditrica, en los cuales puede que exista poca familiaridad con la siopatologa tiroidea. Estos pacientes tendern a ser diagnosticados como hipotonas congnitas de causa desconocida.

Agradecimientos
El trabajo en el laboratorio del autor se lleva a cabo con fondos del proyecto integrado CRESCENDO de la Unin Europea, proyectos SAF2008-01168 y SAF2008-00429E del Plan Nacional de I + D + i y el CIBER de Enfermedades Raras, una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.

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Sndromes de resistencia a las hormonas tiroideas

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