Dr. JUAN MENA P.

EJERCICIO 3 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Lea el artculo de Felipe Serman. Servicio publicado en REV CHIL OBSTET GINECOL 2002; 67(4): 318-323. Seguidamente responda a las preguntas que se encuentra al final del artculo. CANCER CERVICOUTERINO: EPIDEMIOLOGIA, HISTORIA NATURAL Y ROL DEL VIRUS PAPILOMA HUMANO. PERSPECTIVAS EN PREVENCION Y TRATAMIENTO.

Se estima que el cncer cervicouterino causa alrededor de 500.000 muertes al ao en el mundo. En pases en desarrollo, su incidencia llega hasta 40 por 100.000 mujeres. En Chile se estima una incidencia de 30 por 100.000 mujeres; anualmente se diagnostican 1.500 casos y fallecen alrededor de 900, siendo la tasa de mortalidad de 9,6 por 100.000. En los ltimos aos se ha ido atenuando la marcada declinacin en la mortalidad lograda hasta mediados de la dcada del 80, lograda principalmente en los pases desarrollados gracias al aumento de disponibilidad de programas de screening con frotis de Papanicolaou. La incidencia, a su vez, muestra una tendencia al aumento en los aos recientes entre mujeres menores de 50 aos en USA y Europa, que podra ser real o estar reflejando un aumento de deteccin por el uso de nuevas tcnicas diagnsticas, tales como test de HPV y cervicografa. Tambin podra estar afectada por un aumento en la frecuencia de los adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos. La sobrevida est fuertemente influenciada por el factor socioeconmico, lo que reflejara la posibilidad de acceso a programas organizados de deteccin precoz y tratamiento. Especialmente en las regiones en desarrollo, el control de este cncer y de sus lesiones precursoras debiera tener un importante impacto en la salud pblica. La historia natural de esta enfermedad implica la progresin gradual por etapas intraepiteliales preinvasoras (neoplasias intraepiteliales-NIE-I, II y III o carcinoma in situ CIS, de acuerdo a la proporcin del grosor del epitelio cervical comprometido. La prevalencia global de estas lesiones preinvasoras es de 10 a 15%. Las edades de mxima prevalencia son entre los 15 y 30 aos para la NIE I, 30 a 34 aos para NIE II, y 35 a 49 para NIE III. La tasa de progresin de la neoplasia intraepitelial cervical se encuentra entre el 6% y el 34%, explicndole la amplitud de este rango por las condiciones de diferentes pases, distintas estrategias de deteccin precoz en distintas poblaciones, diferentes medios socioculturales y distintos estndares de atencin sanitaria. Segn distintos estudios, la NIE I regresa en cerca del 70% de los casos , mostrando en cambio la NIE III una tasa de progresin a carcinoma invasor de hasta 70% y una tasa de regresin de 32% . La NIE II muestra tasas de progresin a CIS o neoplasia ms severa de 25%, siendo su riesgo relativo de progresin a CIS de 4,2 y a neoplasia ms severa de 2,5. Debido a estos diferentes comportamientos evolutivos, se considera al NIE I como NIE de bajo grado y a las NIE II y III como de alto grado. La etiopatogenia de esta enfermedad ha podido ser investigada en forma detallada gracias a avances en biologa celular, molecular e inmunologa. Estos avances han permitido conocer el rol del virus papiloma humano en el desarrollo de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino y han tenido importantes implicancias en la metodologa de screening, diagnstico y tratamiento de esta enfermedad. Infeccin por virus papiloma y cncer cervicouterino Los virus papiloma son un gnero de virus agrupados juntos por su tumorigenicidad y homogeneidad de DNA, que afectan a vertebrados. Actualmente se conocen ms de 70 tipos de virus papiloma humanos (HPV), mostrando cada tipo un tropismo particular por sitios anatmicos especficos, siendo comunes las infecciones de piel y de mucosas del tracto oral, respiratorio y anogenital. La International Agency for Research on Cancer (IARC) de la OMS los clasifica como carcinognicos (tipos 16 y 18), probablemente carcinognicos (tipos 31 y 33), y posiblemente carcinognicos (otros excepto 6 y 11) (15). Se ha encontrado una fuerte asociacin entre infeccin anogenital por HPV y desarrollo de neoplasia cervical intraepitelial y cncer cervicouterino invasor. En 2.600 frotis cervicales se encontr DNA del tipo virus altamente oncognico 16 en el 47% de las NIE de alto grado y en el 47% de los cnceres cervicouterinos invasores. En un estudio prospectivo en ms de 18.000 mujeres se encontr, mediante tcnicas de inmunologa molecular, que la presencia de anticuerpos contra HPV16

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confiere un riesgo 12 veces mayor que el resto de la poblacin de desarrollar cncer cervicouterino o carcinoma in situ, encontrndose adems que el riesgo es ms alto para las neoplasias desarrolladas 5 aos o ms despus de la toma de muestra sangunea para el estudio de anticuerpos, lo que apoya fuertemente al concepto de que la infeccin persistente por HPV16 (y probablemente por cualquier HPV oncognico) est implicada casualmente en la etiologa del cncer cervicouterino. Desde el punto de vista genmico, el DNA del HPV se divide funcionalmente en 2 tipos de genes: los tempranos (E), y los tardos (L). Los tempranos son responsables de la replicacin del DNA, regulacin transcripcional, y transformacin del DNA de la clula infectada. Los genes tardos codifican las protenas de la cpside viral. Los productos de los genes tempranos actan como oncoprotenas. Estas, expresadas en todos los tumores, inactivan a los productos gnicos celulares supresores de tumores p53 y pRb, causando proliferacin celular descontrolada. En los cnceres cervicouterinos asociados con HPV frecuentemente se encuentra una prdida o disminucin de la expresin allica de las crticas molculas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, que estn ntimamente involucradas en el reconocimiento y presentacin de antgenos de superficie. Su downregulation causada por el HPV podra explicar por qu algunos cnceres escapan a la vigilancia inmunolgica mediada por clulas. La infeccin por HPV clnica y subclnica es la enfermedad de transmisin sexual (ETS) ms comn actualmente. La infeccin asintomtica del cuello uterino por HPV se detecta en el 5 a 40% de las mujeres en edad reproductiva. La infeccin por HPV es un fenmeno transitorio o intermitente; slo a una pequea proporcin de mujeres positivas para un determinado tipo de HPV se le encuentra el mismo en especmenes posteriores. El riesgo de NIE subsecuente es proporcional al nmero de especmenes positivos para HPV, lo que sugiere que el desarrollo carcinognico resulta de infecciones persistentes. Actualmente est bien establecido que el principal factor causa de cncer cervicouterino es la infeccin por HPV. La mayora de la investigacin epidemiolgica de los aos recientes se ha focalizado en la comprensin del rol de factores de riesgo que influirn en la adquisicin de infeccin persistente por tipos oncognicos de HPV, o el de factores coexistentes que mediaran la progresin en el continuo de los grados de lesin. Entre stos tenemos: tabaquismo, polimorfismo del HLA o del gen p53, uso de anticonceptivos orales, paridad, otras ETS, y dficit nutricionales. El riesgo relativo de la asociacin entre infeccin por HPV y neoplasia cervicouterina es de alta magnitud, en el rango de 20 a 70. Este rango es mayor que para la asociacin entre tabaquismo y cncer pulmonar y es comparable solamente al de la asociacin entre hepatitis B crnica y cncer heptico, relaciones causales que son indiscutibles. Evidencia reciente usando meticulosos tests con reaccin de cadena de polimerasa en una gran coleccin de especmenes de cncer cervicouterino ha mostrado que el DNA del HPV est presente en el 99,7% de los casos. Este hallazgo indica que la infeccin por HPV podra constituir una causa necesaria de neoplasia cervicouterina, evidencia con obvias implicancias para la prevencin primaria y secundaria. Screening citolgico Pese a su xito, la citologa tiene limitaciones importantes, siendo los falsos negativos la principal (cerca de la mitad de los frotis son falsos negativos; cerca de un tercio de ellos atribuibles a errores en su interpretacin y dos tercios a la toma de muestra y preparacin de la placa. En nuestro pas (NO es el Per) aparentemente estos problemas seran de baja magnitud, existiendo una citologa de buena calidad, siendo su problema principalmente la cobertura (ideal: 80% de la poblacin susceptible, real: 64%) . La terminologa recomendada actualmente para reportar los resultados de la citologa cervical el sistema de Bethesda considera la informacin referente a HPV como parte de los criterios citolgicos para definir los grados de lesin. Adems, se ha creado una nueva categora de lesiones borderline: clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (ASCUS). Estos cambios han resultado en un aumento proporcional de lesiones de bajo grado (LSIL), las que, combinadas con ASCUS dan cuenta de hasta el 30% de los frotis. En el seguimiento, la mayora de estas anomalas regresan a normal, y en algunos casos constituyen lesiones de bajo grado persistentes o lesin intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) oculta (20% de las de bajo grado y 10% de las ASCUS). Existe gran debate sobre si el manejo de LSIL debiera ser conservador o intervencionista. El NIH est coordinando una serie grande para determinar si el test de HPV podra mejorar la deteccin de HSIL oculta entre mujeres con diagnstico inicial de ASCUS o HSIL. Test de HPV como mtodo adicional de screening Si la infeccin por HPV es un precursor temprano de la neoplasia cervicouterina, debiera usarse el test de HPV en el screening para cncer cervicouterino? De acuerdo a la conclusin de paneles del consenso de la IARC y OMS existe bastante justificacin

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para evaluar el test de HPV como adyuvante en el screening con frotis de papanicolaou en cncer cervicouterino. Estudios recientes en poblacin de alto riesgo han demostrado que la adicin del test de HPV a la citologa cervical en el screening aumenta la sensibilidad en la deteccin de NIE de alto grado y cncer cervicouterino . Una vez efectuado el diagnstico por citologa, colposcopia y biopsia dirigida por colposcopia, las opciones de manejo para NIE de bajo grado varan ampliamente en el mundo, destaca la simple observacin hasta terapias excisionales. Pacientes con NIE de bajo grado persistentes debieran ser tratadas, principalmente con el uso de terapias ablativas ambulatorias. Las guas de manejo para NIE de alto grado estn bien establecidas. Se recomienda curetaje endocervical de no existir lesin visible en el ectocrvix. En toda paciente con NIE de alto grado confirmado por biopsia debe realizarse conizacin con bistur fro o electroconizacin para excluir enfermedad invasora. En mujeres con cncer invasor, se requieren tests adicionales para establecer la etapa de la enfermedad. El tratamiento depende primariamente de la extensin de la lesin, y tambin de factores como la edad, el deseo de conservar la fertilidad y presencia de otras condiciones mdicas. Virtualmente todas las pacientes con etapa IA1 sin compromiso de espacios vasculares se curan con histerectoma tipo I, o, si existe deseo de preservacin de fertilidad, por conizacin si los mrgenes estn libres de enfermedad. El tratamiento recomendado para la etapa IA2 es la histerectoma radical tipo II con linfadenectoma plvica. Como alternativa a la ciruga, las etapas IA se podran tratar con radioterapia intracavitaria exclusiva. En los dems estadios iniciales (IB1 y IIA), los resultados teraputicos son buenos con ciruga (histerectoma radical tipo III con linfadenectoma plvica) y con radioterapia plvica externa e intracavitaria, con porcentajes de control a 5 aos de 70 a 90% , siendo la primera el tratamiento de eleccin en mujeres jvenes, sin obesidad ni enfermedad grave asociada. En algunos casos la ciruga permite conservar la funcin ovrica por la rareza de las metstasis en este rgano procedentes del crvix. Estudios recientes de fase III randomizados que incluyeron pacientes con cncer cervicouterino localmente avanzado, etapas IB2-IVA, y pacientes con enfermedad en etapa IB1 o IIA con linfonodos plvicos metastsicos demostraron beneficios significativos en la sobrevida con el uso combinado de quimioterapia con cisplatino y radiacin postciruga primaria, con una reduccin de la mortalidad de 30-50%. En base a estos estudios la recomendacin actual es quimioradioterapia en todos los casos en que exista indicacin para usar radioterapia en el tratamiento del cncer cervicouterino. Investigacin actual y futura El reconocimiento de que la infeccin por HPV es la causa central de neoplasia cervicouterina ha creado nuevos frentes en la prevencin primaria y secundaria de la enfermedad. Mediante la prevencin y control de la infeccin genital por HPV se podra lograr la prevencin primaria del cncer cervicouterino. La prevencin de la infeccin genital por HPV se podra conseguir con estrategias de promocin de la salud dirigidas a un cambio en el comportamiento sexual teniendo como blanco todas las ETS de significado en salud pblica. La vacunacin contra HPV podra tener gran valor en pases en desarrollo, en los cuales ocurre el 80% de los nuevos casos de cncer cervicouterino mundiales anuales, y donde los programas de screening con PAP han sido inefectivos por largo tiempo. Actualmente estn en desarrollo dos principales tipos de vacunas: profilcticas para prevenir la infeccin por HPV y consecuentemente los diversos tipos de enfermedades asociadas al virus, y teraputicas para inducir la regresin de lesiones precancerosas o la remisin de cncer cervical avanzado. Se ha encontrado que partculas virus-like libres de DNA sintetizadas por autoensamblaje de protenas de fusin del antgeno mayor de cpside viral L1 inducen una fuerte respuesta inmune humoral con anticuerpos neutralizantes. As, estas partculas virus-like son los mejores inmungenos candidatos para estudios de vacunas para HPV. La proteccin parece ser tipo especfica, lo que requerira desarrollar partculas virus-like para varios tipos oncognicos. Se estn evaluando tales vacunas en estudios fase I y II en diferentes poblaciones. Se ha reportado tambin que la inyeccin de fragmentos peptdicos de genes tempranos en ratas induce respuesta inmune celular protectora contra la formacin de tumores. La estimulacin de la respuesta inmune mediada por clulas es una estrategia teraputica atractiva para inducir rechazo tumoral y regresin tumoral. Tambin se ha encontrado utilidad de la determinacin de RNAm y DNA de HPV en pacientes con cncer cervicouterino por su asociacin con el pronstico de la enfermedad, y de la determinacin de anticuerpos contra HPV en pacientes con cncer cervicouterino como predictores de sobrevida. Con la progresiva revelacin de los mecanismos celulares y moleculares responsables de la carcinognesis y su relacin con la infeccin por virus papiloma humano, se harn realidad

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estrategias dirigidas a prevencin y tratamiento de la enfermedad basadas en regulacin gnica o de expresin proteica o modificacin de la respuesta inmune humoral o celular para conseguir prevencin de la enfermeda, y rechazo de tumores. Los programas organizados de screening citolgico, si bien han tenido efecto benfico en pases desarrollados, en pases en desarrollo han carecido de cobertura, accesibilidad, efectividad y aceptabilidad. Es difcil que esta situacin pueda cambiar en el corto plazo debido a las prioridades de salud pblica de estos pases. La mejora global del estatus socioeconmico y nivel educacional de la poblacin tiende a tener un efecto positivo en el riesgo de cncer cervicouterino alterando algunos de los factores de riesgo conocidos como edad del matrimonio, paridad, y comportamiento de bsqueda de cuidados sanitarios. Se necesita determinar el costo-beneficio de otras estrategias tales como screening citolgico de baja intensidad (por ej. un PAP cada 10 aos en mujeres mayores de 35) e inspeccin visual, en estudios randomizados controlados. En los aos recientes se han desarrollado 3 nuevos tests de laboratorio para screening primario y secundario de cncer cervicouterino y sus precursores. Estos son citologa en capa lquida fina, test de DNA de HPV y citologa automatizada asistida por computador. Todas aprobadas por la FDA para uso clnico. Estudios en curso de la epidemiologa de la persistencia viral podrn ayudar a establecer la utilidad del test de HPV como herramienta de screening para cncer cervicouterino. Las prioridades en la investigacin en HPV debieran relacionarse con: refinamiento de los mtodos diagnsticos; definicin precisa de la incidencia de HPV en la poblacin; estudio de los riesgos asociados con ciertos genotipos de HPV para progresin de cncer; identificacin de factores coexistentes que influirn en la transmisin de HPV y en su rol carcinognico; tratamiento de la infeccin por HPV; desarrollo de vacunas y estudio de eficacia y costoefectividad del screening de infeccin por HPV. Preguntas en relacin al contenido del artculo: 1. Fundamentar la importancia del Cncer cervicouterino desde el punto de vista epidemiolgico. 2. Describir las caractersticas principales de la historia natural del cncer cervicouterino. 3. Fundamente la asociacin entre el papiloma virus humano (HPV o VPH) y el cncer cervicouterino. 4. Acorde a la lectura y sus conocimientos, llene los espacios en blanco del siguiente esquema de Historia Natural del Cncer Cervicouterino, enfatizando en la prevencin primaria y secundaria, acorde a lo descrito por Leavell y Clark.

PERIODO PREPATOGENICO PREVENCION PRIMARIA PROMOCION DE LA SALUD PREVENCION ESPECIFICA PREVENCION SECUNDARIA Dx PRECOZ Y Tx OPORTUNO

PERIODO PATOGENICO PREVENCION TERCIARIA LIMITACION DE LAS SECUELAS REHABILITACION

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