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Gen P53, asesino y polica

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Gen P53, asesino y polica


MALN AZNREZ 27/01/2008

Es la estrella de los genes, un supergn temido y amado al tiempo, porque de su actuacin depende que se desarrollen, o no, algunos de los cnceres ms frecuentes. Polica y asesino, a p53 le persiguen mdicos, investigadores y grandes laboratorios. Ahora se ha descubierto que tambin puede influir en el envejecimiento. Es una historia fascinante. Una historia en la que un malo, malsimo, un perfecto asesino, se convierte de repente en bueno, buensimo, en un magistral guardin del bien. Pero, como el famoso protagonista de Stevenson, sigue siendo al mismo tiempo Dr. Jekyll y Mr. Hyde, a ratos asesino, a ratos polica. Tambin es una historia con un toque calvinista de la que, en algn momento, se desprende la idea de que todo lo bueno esconde su parte de maldad. Y es una historia con suspense, porque en el aire flota un posible premio Nobel difcil de adjudicar. Por si fuera poco, en-globa bajo el mismo techo a dos de los ogros del siglo: el cncer y el envejecimiento. Aunque lo parezca, no es un relato policiaco. Es slo la trayectoria apasionante de un gen, el ms famoso de todos los genes, un supergn. Porque p53, que as se llama el protagonista, ha conseguido traspasar la barrera investigadora de genetistas, bioqumicos, bilogos moleculares y mdicos, para saltar a los medios de comunicacin no especializados. Se le conoce como el guardin del genoma, el polica de los oncogenes, el gen asesino, el gen protagonista y muchas cosas ms. Todava es joven, no ha cumplido an 30 aos, lo que en investigacin es una nadera, y por eso sorprende su rpida fama. En 1993 fue declarado el gen ms importante del ao y, desde entonces, no ha hecho ms que ganar terreno. Es el nico gen al que se dedica en exclusiva un congreso internacional cada dos aos. Se le ha estudiado, y se le estudia, en todos los aspectos que puedan imaginarse, y su posible manipulacin es una diana codiciada por los grandes laboratorios farmacuticos del mundo que buscan contrarreloj un frmaco que se perfila cercano. Qu le hace tan fascinante? El investigador Manuel Serrano, jefe del grupo de Supresin Tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO), que lleva aos trabajando en p53, lo tiene clarsimo. Es un gen clave; por eso es la estrella de los genes. La explicacin de Serrano, como la de tantos investigadores que en todo el mundo se dedican al gen estrella, es sencilla: p53 es clave, porque es el gen que con ms frecuencia se encuentra mutado en el cncer. Para que haya un cncer p53 tiene que estar inactivado, y lo est en el 55% de los cnceres ms comunes: mama, colon, pulmn, vejiga, linfoma. P53 es un gen que se activa slo en situacin de estrs, cuando hay dao en una clula. Es un detector de situaciones peligrosas, un sensor; por eso se le llama guardin o polica, porque cualquier alteracin que haya en la clula, y hay muchas asociadas al cncer, lo activa. Entonces, p53 bloquea o mata la clula alterada, impide su proliferacin o divisin celular. En definitiva, imposibilita la propagacin de la clula daada por apoptosis (suicidio celular) o porque la mantiene bloqueada sin dejarla reproducirse, explica Serrano. Crucial a la hora de prevenir el cncer, p53 es un gen anticanceroso que en circunstancias normales nos defiende de la enfermedad. Cuando fue descubierto, en 1979 (su nombre se debe a que la protena que lo codifica tiene un peso molecular aproximado de 53.000), entr enseguida a formar parte de la lista de los genes malos, los oncogenes o genes causantes del cncer. Pero, en 1989, pas a integrar el grupo de los buenos, el de los supresores tumorales que inhiben o detienen la divisin celular el cncer se produce por una acumulacin de daos genticos originados por clulas que se multiplican sin control. Pas que su primera identificacin se hizo con una de sus formas mutadas, y nocivas, no con su estado natural. Esta curiosa doble funcin puede tener la culpa de que an no se haya concedido el Nobel a los

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supresores tumorales, como se hizo en su da con los oncogenes. Quiz porque, como se pregunta Serrano, a quin se lo dan?, a los tres investigadores que descubrieron una versin mutada y pensaron que era un oncogn, o a quien, una dcada despus, se dio cuenta de que era un gen supresor? P53 es igual en todos los humanos? S, en general, pero no es idntico; hay minsculas variaciones que tienen un pequeo impacto en su funcin, dice Serrano, que aade: Una cosa es clara: un cncer no puede existir con p53 funcionando a tope. Y el investigador seala un hecho importante recientemente descubierto que viene a aadir brillo al gen estrella. Sabamos que p53 est relacionado con el cncer, y ahora se ha demostrado que tambin lo est con el envejecimiento. Y es en esta faceta en la que el grupo de Serrano, junto con el de Mara Blasco, tambin del CNIO, investiga con notables resultados publicados en Nature. Su laboratorio ha fabricado unos superratones modificados genticamente, con ms p53, que son ms resistentes al cncer. Eso era lo esperado, pero la novedad fue ver que esos animales envejecan ms lentamente, vivan un poco ms. Eso nos hizo pensar que p53 tambin poda estar protegiendo del envejecimiento. Una forma de explicarlo sencillamente es decir que el dao causado en la clula, del tipo que sea de alta intensidad, asociado al cncer, o de baja intensidad, asociado al envejecimiento, es el responsable de que haya cncer y haya envejecimiento. Y p53 estara noqueando ese dao, disminuyndolo. En resumen: p53 protege del cncer, pero tambin hace que el envejecimiento se retrase. As que el famoso gen no slo es vital para que, haciendo de polica o asesino, nuestro organismo desarrolle, o no, alguno de los cnceres ms habituales, sino que, adems, si pudiramos aumentarlo sin contrapartidas perversas, podra ralentizar nuestro envejecimiento. Dos pjaros de un tiro. Se puede hacer? Manuel Serrano sonre: Es el sueo! Y pensamos que manipulando unos pocos genes podra aumentarse muchsimo la longevidad. Hasta llegar a los superratones del laboratorio de Serrano, se haba demostrado que ratones manipulados genticamente con p53 por investigadores estadounidenses estaban protegidos del cncer, pero envejecan prematuramente. Eso hizo pensar que el beneficio anticanceroso de p53 tena su contrapartida perversa obligada: ms envejecimiento. Pero el equipo de Serrano demostr que sus ratones, adems de estar protegidos del cncer, vivan ms tiempo. De alguna manera, dice el investigador, la resistencia al cncer y al envejecimiento tienen que estar sincronizada. Los ratones, en su entorno natural, para el que han sido seleccionados por la evolucin, viven muy poco tiempo: seis meses. Los humanos somos de los mamferos ms longevos, tenemos una de las mejores resistencias al cncer y al envejecimiento, pero la maquinaria molecular de un ratn y un humano es la misma. Eso quiere decir que en esta maquinaria tiene que haber alguna manera de sincronizar ambas cosas, y p53 podra ser el medio. Si se aumenta la potencia de p53, se est luchando contra el envejecimiento y aumentando la resistencia al cncer simultneamente. En esta lnea, Serrano recuerda que los genomas de un chimpanc y un humano son prcticamente idnticos en el 99,8%. Sin embargo, la vida mxima de un chimpanc es de 60 aos y el humano rara vez sobrepasa los 110. La media de un chimpanc es de 40 aos, y la de un humano, de 80. Debe de haber algo muy sutil en nuestros genes que cambia el hecho de vivir 50 aos a vivir 100. Entonces, junto con el equipo de Mara Blasco, nos disponemos a hacer unas manipulaciones genticas para ver si somos capaces de aumentar la longevidad en los ratones mucho ms. se es nuestro desafo. Si conseguimos que un ratn que en el entorno privilegiado de un laboratorio llega a vivir tres aos pase a vivir seis, sera una prueba de que la longevidad es algo flexible y sabramos cmo aumentarla. Manipular el p53 para estar ms jvenes? sa sera otra posibilidad, prevenir o ralentizar el envejecimiento, pero por ahora es slo una simple posibilidad, aunque se intuye cercana, dice Serrano. Nosotros usamos p53, que es la estrella del cncer, pero la estrella de la longevidad es la telomerasa, y ahora, combinando ambos genes, hemos visto que los ratones viven mucho ms tiempo. Pero ste es un proyecto que dirige Mara Blasco. Mara Blasco, jefa del grupo de Telmeros y Telomerasa del CNIO, lo sabe casi todo sobre el llamado gen de la inmortalidad. No en balde, ha sido una de las investigadoras pioneras en el panorama internacional de la telomerasa, una enzima que, cuando se le pone a una clula normal, la convierte

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en inmortal, ya que se encarga de mantener los telmeros, unas estructuras que estn al final de los cromosomas y que con la edad se van perdiendo. Y cuando alguien se queda sin telmeros en las clulas, no hay divisin posible de stas. No existe vida sin telmeros; si a una especie se le quita la telomerasa, desaparece. Es algo fundamental para la vida y tambin para la clula tumoral, apostilla Blasco. As que parece obligado preguntar a la biloga molecular si en esta batalla que tienen emprendida, conjuntamente contra el cncer y el envejecimiento, es slo cuestin de ponerle telomerasa a un ratn para hacerlo inmortal. La respuesta es no, porque la telomerasa hace que haya ms cncer. Para que haya un tumor, tiene que activarse la telomerasa, y si un ratn tiene ms telomerasa de lo normal, por ejemplo, haciendo ratones transgnicos, sabemos que tendr ms tumores. Lo que hemos hecho es utilizar los superratones de Manuel, porque el p53 protege del cncer y alarga en un 18% la vida de los ratones, y si a eso le aadimos el gen de la inmortalidad, la telomerasa, conseguimos que estos ratones multitransgnicos vivan una media de un 50% ms, sin cncer, lo que son palabras mayores. Eso es lo que hemos descubierto ahora. Palabras mayores. Porque esta prolongacin de vida, de un 50%, en los superratones es la ms larga que se ha descrito en mamferos. Ms de lo que se consigue con la restriccin calrica, que es uno de los mecanismos ms importantes para alargar la vida. No hemos conseguido todava hacer ratones inmortales, lo que quiere decir que probablemente haya ms cosas, y se es el siguiente paso. sta es la primera vez que se revela un efecto de la telomerasa en la longevidad. En ningn organismo, ni gusano, ni levadura, se haba visto; slo en clulas, asegura Blasco, sin ocultar su satisfaccin. Se saba que la telomerasa es un gen que tiene que ver con el envejecimiento y que, cuando se quita, el organismo envejece antes. Pero lo que no se saba, al menos nadie lo haba demostrado hasta ahora, es que, cuando se aumenta, tambin aumenta de forma notable la vida del ratn, que es un mamfero. Y hemos visto que si eliminamos el cncer y a la vez aumentamos la telomerasa, conseguimos alargar mucho ms su vida, dice Blasco, que aade que en humanos, muy probablemente pasara lo mismo. Con seguridad, los dos procesos, cncer y envejecimiento, han coevolucionado. Nos hace mucha ilusin ir extendiendo la vida en ratones, porque probablemente haya que tocar pocas cosas para cambiarla. Esto no es un mero juego gentico; si conseguimos identificar la combinacin de genes que alargan la vida de un ratn, podremos pensar en disear nuevos frmacos que hagan lo mismo en humanos. Los deseos de Blasco son en estos momentos el sueo de cientos de investigadores en todo el mundo, pero sus trabajos pueden parecer todava muy bsicos y alejados de resultados, a corto o medio plazo, para tratamientos oncolgicos. Pero no es as. P53 se ha convertido en una de las ms perseguidas dianas de los grandes laboratorios farmacuticos que buscan aceleradamente un frmaco inteligente capaz de actuar en la curacin del cncer. Y ya se perfilan resultados. En este terreno se hallara Nutlin, un compuesto activador de p53 (fabricado por Roche) que se est probando en humanos y que entra en el apartado de las llamadas drogas inteligentesest diseada especficamente, se conoce su estructura tridimensional y cmo activa p53 con todo tipo de detalles. Pero por el momento es todava una droga, con problemas pendientes de solucin para llegar a la categora de frmaco, y no se utiliza en tratamientos oncolgicos, pero los expertos confan en que podr hacerse pronto. La idea al utilizar esta droga, u otras similares, es activar p53 en los tumores donde es funcional pero est dormido, dice Manuel Serrano, que se declara optimista en cuanto al tiempo que falta para poder usar estos nuevos frmacos. Un poco ms cauto, Miguel ngel Piris, director del programa de Patologa Molecular del CNIO, reconoce que hay diversos compuestos como Nutlin que buscan activar p53 y se encuentran ya en ensayos clnicos para testar su utilidad en pacientes. Pero una cosa es que en el laboratorio sean tiles para las clulas, e incluso tumores inducidos en ratones, y otra que tengamos un protocolo razonable para tratar pacientes. Adems, los ensayos clnicos con drogas nuevas estn muy regulados y requiere bastante tiempo alcanzar datos slidos que justifiquen su uso clnico. Todava es pronto para hablar de frmacos, pero donde ya se utiliza habitualmente p53 es en el diagnstico de algunos tumores como el de mama, donde cerca de un 20% o 30% de casos han perdido p53 frente a otros que no.

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Cul es el inters de identificar mutaciones de p53? En muchos casos, porque identifican formas de cncer que son ms agresivas y que posiblemente requieran una terapia distinta, dado que el cncer progresa ms rpidamente y son pacientes que van a tener una respuesta ms pobre a la terapia, afirma Piris, que trabaja en linfomas. Es un factor de pronstico, pero no es un factor predictivo. Nos permite identificar a pacientes que van a tener una evolucin clnica ms agresiva, pero, en la mayora de los casos, lo que no sabemos todava es cmo tratar adecuadamente a estos enfermos. Los tipos de tumores en los que la mutacin de p53 es ms frecuente son los de ovario, esfago, colorrectal, cabeza y cuello, y pulmn. Y los pronsticos ms desfavorables estn asociados a los de pulmn, vejiga, linfomas y sarcomas. Pero Piris, que forma parte de un grupo internacional que acumula datos sobre mutaciones de p53 desde hace casi veinte aos (en 500 casos de linfoma han visto que la mutacin estaba presente en el 20% de los casos, y eso se correlacionaba con un pronstico desfavorable), es optimista. Hasta hace poco, no sabamos siquiera que existieran mutaciones frecuentes en este gen o qu funcin tena en las clulas normales o neoplsicas. Ahora conocemos ms acerca de su funcin y cmo se inactiva, bastante acerca de la frecuencia de las mutaciones, y experimentalmente cmo se puede bloquear el efecto de esas mutaciones. Espero que en un futuro seamos capaces de recorrer de forma rpida el camino que va del conocimiento a la terapia. Dado que el organismo humano est siempre expuesto a daos exgenos, adems de los endgenos en nuestras clulas hay a veces errores accidentales, es bueno saber si se conocen agentes externos, como el alcohol, el tabaco, los insecticidas o la contaminacin industrial, que faciliten la mutacin de p53. Lo cierto es que tanto el tabaco como la radiacin ultravioleta han sido incriminados como potenciales mutgenos de p53. El cncer de pulmn en los fumadores tiene un patrn caracterstico de mutaciones de p53 que sugiere dao al ADN debido a los efectos de los carcingenos del tabaco. Un fenmeno parecido se observa en las mutaciones de p53 en los tumores cutneos atribuidos a la radiacin solar, afirma Piris, que aade sonriente: Pero si pudiramos inducir la activacin de p53 nativo no el mutado que ejerce como oncogn, desaparecera el problema. Doble juego, asesino y guardin.
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