JAN TATO

GENEtyCzNE UWARUNKOWANIA CzyNNIKW RyzyKA MIADyCy W CUKRzyCy, OtyOCI bRzUszNEJ (INsUlINOOPORNOCI) I zEsPOlE MEtAbOlICzNyM.
GENEtICs Of AthEROsClEROsIs RIsK fACtORs IN DIAbEtEs MEllItUs, vIsCERAl ObEsIty (REsIstANCE) AND MEtAbOlIC syNDROME.
Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

stREszCzENIE. Postpy bada zaburze struktury i funkcji ukadu genw czyli genomw w indywidualnych przypadkach wielu zwyrodnieniowych chorb wskazuje na wiele pierwotnych przyczyn ich powstawania. W tym zakresie istotne postpy dotycz wyjanieniu etiopatogenezy miadycy szczeglnie u osb z cukrzyc typu 2, brzuszn otyo, zespoem metabolicznym oraz odpowiednimi formami stanu przedcukrzycowego poczonymi ze zjawiskiem insulinoopornoci. Artyku stara si komentowa te postpy w ujciu klinicznym. Wskazuje na kontrowersje midzy indywidualnymi cechami genomw a oglnym, zbiorczym charakterem wielu standardw medycznych. Sowa kluczowe: cukrzyca typu 2, insulinooporno, indywidualne genomie zne zmiany, oglno standardw terapeutycznych. sUMMARy. Advances in studying the disturbances in the structure and function of many genes - that is establishing the role of individual genomes - in the etiology of the chronic, degenerative diseases as atherosclerosis particularly in persons with diabetes mellitus and abdominal obesity - influence, in the increasing manner, their clinical understanding and therapy. In this area the significant progress has been achieved in the experimental and clinicas studies of the diabetic macroangiopathic, diabetic syndromes. This statement specifically applies to the diabetes mellitus type 2, abdominal obesity, metabolic syndromes and respective prediabetic states. The article comments the clinical significance of these advances pointing also to the controversy between individual character of the genome and general, collective recommendations in published as therapeutic standards. Key words: diabetes mellitus type 2, insulin resistance, genome, general character of therapeutic standards.

GENOM
50 bilionw komrek przecitnie tworzcych organizm czowieka jest pod wzgldem molekularnym zarzdzane przez ok. 3 biliony par zasad nukleotydowych DNA. Tworz one ok. 50.000 do 100.000 genw. Rne regiony genomu maj w sposb bardzo wyrany wyraone odmienne znaczenie funkcjonalne. Dziaanie rnych skadnikw genomu nie jest jednak wystarczajco

wyjanione. Utrudnia to w istotny sposb wykorzystanie okrelenia indywidualnych genomw w praktyce personalistycznej (indywidualnej). Badania genetycznych uwarunkowa cukrzycy, otyoci, rnych skadnikw zespou metabolicznego oraz czynnikw ryzyka miadycy maj za sob ju dug histori. Rozpoczy si od bada czcych wystpowanie tych chorb i zaburze z genami o wczeniej okrelonej lokalizacji (linkage analysis) to znaczy genw kandydatow. Metoda ta

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

59

okazaa si poyteczna w odniesieniu do monogenowej patologii jak np. zespoy cukrzycy typu 2 u osb modych (110 odmian MODY Maturity Onset Diabetes of the Youth) lub cukrzyca mitochondrialna, otyo u dzieci skojarzona z zaburzeniami funkcji genu leptyny i propiomelanokortyny. Jest ona jednak mao przydatna w okrelaniu genetycznych uwarunkowa powszechnie wystpujcych form cukrzycy typu 1, typu 2, otyoci a take insulinoopornoci. W tych przypadkach stosuje si metod okrelania skojarze choroby z przegldem wybranych odcinkw genomu w obrbie genw kandydatw. Tak np. okrelono rol wariantu genowego TCF7L2 (Transcription Coding Factor 7 Like 2) i odpowiednio specyficznego biaka modulujcego funkcj komrek beta. W cukrzycy typu 1 wystpuje genetycznie okrelona predyspozycja do reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko komrce beta. Badania genetyczne umoliwiaj okrelenie odpowiednich genotypw w tym zakresie (tab. 1).
tab. 1 lokalizacja przedziaw genowych podatnoci na cukrzyc typu 1. loci IDDM1 IDDM2 IDDM3 IDDM4 IDDM5 IDDM6 IDDM7 IDDM8 IDDM9 IDDM10 IDDM11 IDDM12 IDDM13 IDDM15 D14S70-D14S276 D16S515-D15S520 D19S247- D19S226 D19S225 D1S1644-AGT 6p21 11p15 15q26 11q13 6q13 18q 2q333 6q27 3q 10p13-q11 14q24-q31 2q33 2q33 6p21 14q12-q21 16q22-q24 19p13 19q13 1q Region

W cukrzycy typu 2 przegldy genomw wykryy obecnie ponad 20 ukadw polimorficznych nukleotydw SNP (Single Nucleotide Polymorphism) wariantw sekwencji genetycznych powodujcych predyspozycje do powstania choroby. Podobnie genomicznie nieprawidowoci s czynnikami etiologicznymi w otyoci (leptyna, gen FTO), w insulinoopornoci (IRS) oraz w powstawaniu czynnikw ryzyka miadycy, dyslipidemii, nadcinienia ttniczego, nadkrzepliwo stanu zapalnego itd. (tab. 2). Ukad zmian Single Nucleotide Polymorphism (SNP) w genomie odpowiedzialnych za powyej wymieniane zaburzenia zaley od pci np. u kobiet 15 ukadw SNP odpowiedzialnych za otyo brzuszn wykazuje silniejsz asocjacj z symptomatologi kliniczn anieli u mczyzn. Mimo tych odkry oraz upowszechniania metody okrelania indywidualnych genomw (obecny koszt = 1000 USD) ich praktyczne znaczenie w ukadaniu programw prewencji miadycy o personalistycznym, odpowiadajcym indywidualnym cechom genomu jest cigle niepene. Okazuje si np., e w chorobach metabolicznych o wielogenowym uwarunkowaniu wiele patogennych alleli ukada si poza regionami kodujcymi geny. Geny wpywaj raczej na funkcje transkrypcyjne, nie wykazuj bezporedniej ekspresji. Podobnie jak genetyczne uwarunkowanie powstawania zespow metabolicznych (cukrzycy typu 2, otyoci, insulinoopornoci, czynnikw ryzyka miadycy), w sposb wielogenowy okrelany jest take indywidualny zakres reakcji na leki hipoglikemizujce, zwikszajce wraliwo na insulin i inne hormony oraz ograniczajce dziaanie czynnikw ryzyka miadycy (tab. 3). Oglna charakterystyka bada genetycznej etiologii chorb kardiologicznych tak metodycznie jak i klinicznie przypomina stan bada w zakresie genetyki cukrzycy. Rozrni mona raczej rzadkie zespoy zalene od mutacji pojedynczego genu (monogenowe) od zaburze wielogenowych. Przykadem w tym zakresie moe by odkrycie (nagroda Nobla), e mutacja dotyczca genu receptora LDL powoduje hipercholesterolemi i ryzyko miadycy. Wikszo zwyrodnieniowych chorb kardiologicznych, w tym miadyca, ma etiologi wielogenow. W badaniach genomu okrelono ju setki loci wykazujcych etiologiczne dziaanie w chorobach kardiologicznych. Okrelono take loci wykazujce asocjacj z chorob niedokrwienn serca, miadyc, nadcinieniem ttniczym, dyslipidemi, odczynem zapalnym i innymi zaburzeniami metabolicznymi czynnikami ryzyka miadycy. Geny, ktre wykazuj asocjacj z powstawaniem miadycy maj czsto charakter, ktry nie by oczekiwany. Wiedza o genetyce miadycy zwiksza si. By moe w niedugiej przyszoci powstanie sposb rozpoznawania genetycznego, indywidualnego ryzyka miadycy. Badania genomu umoliwiaj tak-

60

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

tab. 2 Wpyw wybranych genw na powstawanie substancji wanych w patogenezie miadycy Chromosom, na ktrym zlokalizowany jest gen 11 19 16 8 2 17 22 7 11 4 13 Koduje Apo AI, +CIII, AIV, apo E, C-I, C-H, apo B Receptor LDL, receptor remnantw, receptor insuliny Acylotransferaza Lipaza lipoproteinowa Fibronektyna Kolagen Czynnik wzrostu B z pytek krwi Czynnik wzrostu B z pytek krwi Czynnik wzrostu naskrka Insulina Fibrynogen Protrombina Czynnik VI Rodzaj substancji Apolipoproteiny Receptory Enzym Enzym Biaka macierzy Biaka macierzy Czynniki wzrostu Czynniki wzrostu Czynniki wzrostu Czynniki wzrostu Czynniki krzepnicia Czynnik krzepnicia Czynniki krzepnicia

tab. 3. Wybr leczenia cukrzycy w zalenoci od nieprawidowoci struktury i funkcji genw. Genetyka rnych typw cukrzycy wykazuje wiele czciowo podobnych zmian w genotypie. Rodzaj cukrzycy Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 LADA MODY-GCK (glukokinaza) MODY-HNF-1 alfa Cukrzyca mitochondrialna Lipodystrofie Cukrzyca noworodkowa (Neonatal Diabetes Mellitus) Cukrzyca noworodkowa Anomalie genw okoo 40 genw w regionach HLA, INS, PTPN22 i innych) okoo 50 genw w regionach TCF7L2, CDKALI i innych) geny w regionie HLA, INS, PTPN22 gen glukokinazy gen czynnika transkrypcyjnego HNF1alfa gen MTTLI geny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2 geny KCNJ11, ABCC8 gen insuliny Rodzaj leczenia insulina przez cae ycie stosowanie metforminy, take pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny wczesne stosowanie insulinoterapii dieta cukrzycowa pochodne sulfonylomocznika wczesne stosowanie insuliny nie ustalono wysokie dawki pochodnych sulfonylomocznika insulina

* GCK - glukokinaza, LADA - Latent Autoimmune Diabetes in Adults, MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young.

e nowe, farmakogenetyczne ujcie dziaania lekw kardiologicznych.

zAlECENIA
Ustalanie planw prewencji chorb metabolicznych cukrzycy, otyoci, zespou metabolicznego i innych czynnikw podwyszonego ryzyka miadycy i jej powika w oparciu o wczesne okrelenie indywidualnych cech genomu jest moliwoci, ktra w przyszoci moe sta si

realnym atrybutem dziaa praktycznych. W tym zakresie konieczny jest dalszy rozwj bada genetycznych. Musz one wyjani nie w peni dotd poznane znaczenie zmian w molekularnej strukturze genw i genomu. Istnieje take problem praktycznej dostpnoci bada genomu. Obecnie zastosowanie osigni genetycznych do celw klinicznych, a w szczeglnoci do prewencji miadycy, u osb z chorobami metabolicznymi musi mie bardziej poredni charakter. Obejmuj one nastpujce moliwoci:

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

61

Wprowadzenie do realnej praktyki wczesnego okrelania ryzyka chorb metabolicznych i innych patofizjologicznych mechanizmw aterogenezy w populacjach, ktre ze wzgldw klinicznych mona okreli jako zagroone miadyc w wikszym stopniu anieli populacja oglna. S to krewni I i II stopnia osb z cukrzyc, otyoci brzuszn, insulinoopornoci, zespoem metabolicznym, dyslipidemi, hiperurikemi i innymi markerami zwikszonego ryzyka miadycy. Takie postpowanie ma na celu wykrycie stanu przedcukrzycowego i stanw charakteryzujcych si wystpowaniem czynnikw ryzyka miadycy przed powstaniem jej powika. Do tego celu potrzebne jest wprowadzenie jako dziaania rutynowego w tych subpopulacjach ulepsze w diagnostyce stanu przedcukrzycowego. Celowe moe by w tym zakresie okrelanie nie tylko glikemii ale take pozahiperglikemicznych czynnikw ryzyka cukrzycy i innych aterogennych zaburze metabolicznych jak ocena stenia insuliny, oznaczanie przeciwcia przeciw antygenom komrek beta (np. GADA), innych przeciwcia narzdowych (np. przeciwtarczycowych), okrelenie wskanika insulinoopornoci HOMA, wskanikw antropometrycznych. W tym zakresie pomocne byoby rozszerzenie definicji stanu przedcukrzycowego o wczenie badania czynnikw ryzyka miadycy. Istnieje take sytuacja odwrotna, ktr jest uznanie objaww miadycy za rwnowanik stanu przedcukrzycowego.

Okrelenie wic genetycznego ryzyka chorb metabolicznych oraz jednoczenie ryzyka miadycy ma obecnie charakter poredni ale istotny w planowaniu indywidualnej prewencji. Naley oczekiwa rozwoju bardziej bezporednich metod oceny genetycznego ryzyka aterogennych chorb metabolicznych, ktre ulepsz dziaania prewencyjne.

PIMIENNICtWO
1. Armendariz AD, Krauss RM: Hepatic nuclear factor 1-alpha inflammation, genetics and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009, 20, 106. 2. Chinneni PF, Elliot HR, Pater S i wsp.: Role of the mitochondrial DNA 16184-16193 poly-C tract in type 2 diabetes. Lancet 2005, 366, 1650. 3. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS: Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diabetes of the young. NEJM 2001, 345, 971. 4. Gloyn AL, Hashim Y, Ashcroft SI i wsp.: Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell ATP-sensitive K-channel genes SURl and Kir6.2 with Type 2 diabetes mellitus (UKPDS 53). Diabet Med 2001, 18, 206. 5. Hani EH, Clement K, Velho G i wsp.: Genetic studies of the sulfonylurea receptor gene locus in NIDDM and in morbid obesity among French Caucasians. Diabetes 1997, 46, 688. 6. Malecki MT, Mynarski W: Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease. Diabetes Obes Metab. 2008, 10, 607. 7. McCarthy MI: Genomics Type 2 Diabetes and Obesity. NEJM 2010, 363, 24. 8. Nielsen LB, Ploug KB, Swift P i wsp.: Co-localisation of the Kir6.2/SURI channel complex with glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotrophic polypeptide expression in human ileal cells and implications for glycaemic control in new onset type l diabetes. Eur J Endocrinol 2007, 156, 663. 9. O`Donnell ChJ, Nabel EG: Genomics of Cardiovascular Disease. NEJM 2011, 365, 22, 2099. 10. Weng SW, Liou CW, Lin TK i wsp.: Association of mitochondrial deoxyribonucleic acid 16189 variant (TC transition) with metabolic syndrome in Chinese adults. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 5037. 11. Wang C, Hu C, Zhang R i wsp.: Common variants of hepatocyte nuclear factor 1 are associated with type 2 diabetes in a Chinese population. Diabetes 2009, 58, 1023. 12. Xu JY, Chan V, Zhang WY i wsp.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Chinese MODY families: prevalence and functional analysis. Diabetologia 2002, 45, 744. 13. Xu JY, Dan QH, Chan V i wsp.: Genetic and clinical characteristics of maturity-onset diabetes of the young in Chinese patients. Eur J Hum Genet 2005, 13, 422.

PODsUMOWANIE
W klinicznej diagnostyce cukrzycy do celw prewencyjnych wskazane jest stosowanie skutecznego rnicowania typw cukrzycy i jej skojarze. W praktyce istotne jest uzyskanie dowodw obiektywnie kwalifikujcych pacjentw do rnych typw cukrzycy, a co za tym idzie rnych kategorii ryzyka miadycy. Do tego celu wskazane jest okrelenie markerw autoimmunologicznych cukrzycy typu 1 oraz jej skojarze jak zapalenie tarczycy (Hashimoto), bielactwo, reumatoidalne zapalenie staww i inne. Tego rodzaju skojarzenia wskazuj take na charakter genetycznych mechanizmw. W cukrzycy typu 2 rwnie wystpuje wiele markerw wanych dla etiologicznego rozpoznania czynnikw ryzyka miadycy jak otyo brzuszna, zwyrodnienie torbielowate jajnikw. W zakresie innych typw cukrzycy do celw prewencji i leczenia istotne jest rnicowanie odmian cukrzycy MODY (swoisto reaktywnoci na leki). Potrzebne moe by take okrelenie skojarzenia z cukrzyc wystpujcych ju we wczesnym dziecistwie rnego rodzaju wad wrodzonych. Sugeruje ono zaburzenia, ktre mona okreli w genach kandydatach. Dziedziczenie wielogenowe kojarzy si natomiast z genetycznymi uwarunkowaniami miadycy i jej powika w bardzo skomplikowany sposb.

62

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl