Metabolismo Del Colesterol 2013 PDF

Metabolismo del Colesterol
Silvia Surez Cunza Bioqumica 2013-I EAP de Medicina Facultad de Medicina UNMSM
Contenido
Colesterol: Biosntesis y Catabolismo. Regulacin. Destinos del Ncleo Qumico:
Sales Biliares y Hormonas Esteroideas: Sntesis y metabolismo.
Bioqumica Clnica: Secuestrantes de cidos biliares en pacientes diabticos.

Silvia Surez Cunza Facultad de Medicina UNMSM
08/05/2013
Objetivos
Explicar el metabolismo celular del colesterol. Interpretar la importancia del ncleo qumico del colesterol. Explicar los destinos metablicos del ncleo del colesterol. Ref. Bibliog.: Bioqumica (Villavicencio), Bioqumica (Lehninger), Bioqumica (Mathews), Bioqumica (Voet & Voet)
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Ahora el entrenador es quien est en la sala de espera..

Nacho es un paciente difcil, no sigue las indicaciones mdicas en cuanto a la dieta, y en cuanto al ejercicio dirige desde la banca y ha subido de 122 a 127 kg. Sus resultados de laboratorio son: glucosa 214 mg/dL, colesterol total 384 mg/dL, TAG 295 mg/dL, HDLc 35 mg/dL, LDLc 323 mg/dL. Nacho ha tomado conciencia de su problema y ahora seguir estrictamente las indicaciones del mdico.
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Nacho, 3 meses despus .

Ha bajado de peso pero el perfil lipdico no se ha modificado notablemente, ha disminuido los TAG, sin embargo el nivel de colesterol total todava sigue siendo elevado, igualmente LDL y los niveles de HDL no han alcanzado los rangos referenciales. Le ha contado al mdico que sus hermanos tambin tienen el mismo problema y que incluso han sufrido ataques al corazn. El mdico decide que adems de la dieta, debe aadirse tratamiento con hipolipemiantes: ezetimibe, estatinas, colestiramina...
Preguntas
Existir algn problema adicional a la dieta o los ejercicios que explique la hipercolesterolemia? Porqu le agrega el tratamiento con hipolipemiantes? Que tratamiento farmacolgico sera alternativo? Cul es el efecto de asociar varios hipolipemiantes, ejemplo: ezetimibe con una estatina? Nacho sera candidato a hacer clculos biliares? Cul es la relacin del colesterol con los clculos biliares?
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0.3 0.4 g/d
1g/d
~50% en heces
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Colesterol
El adulto normal sintetiza aproximadamente 1g/da y consume aproximadamente 0.3g/da.
El nivel de colesterol corporal (150 - 200 mg/dL) es mantenido principalmente mediante el control del nivel de sntesis de novo. El nivel de sntesis es regulado parcialmente por la ingesta dietaria de colesterol.
El SNC tiene una posicin excepcional: todo el colesterol es producido localmente por las neuronas y la glia.
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Determinacin de los niveles plasmticos del colesterol
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Asimilacin de Colesterol
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Absorcin de Colesterol
ACAT 2
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Absorcin de Colesterol
http://flipper.diff.org/app/pathways/info/473
Existe una relacin recproca entre absorcin y sntesis de colesterol?

i.- Captacin neta controlada por receptores putativos de esterol (NPC1L1, SR-BI, FAT/CD36, CAB1-ANX2, APN y ABCB1/Pgp). ii.- Eflujo por ABCG5/G8 apical y ABCA1 basolateral. iii.- Sntesis de novo por HMGCoA reductasa y esterificacin por ACAT-2. iv.- Exportacin de colesterol por quilomicrones, VLDLs y HDLs. v.- Internalizacin de la lipoprotena va receptores especficos (LDLR, VLDL-R), receptor semejante a la lectina de LDL oxidado (LOXR) y SR-BI basolateral. vi.- Factores de transcripcin que regulan la homeostasis del colesterol como LXR, RXR, PPAR, SREBP.
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Composicin de AG de esteres de colesterol (wt % del total) en algunos tejidos

cidos Grasos
16:0 Humano 18:0 18:1 18:2 18:3 20:4 22:4
plasma
hgado Oveja plasma
12
23 10
2
10 2
27
28 27
45
22 35 7
8
6 -
hgado
adrenales
17
13
9
7
29
35
7
18
4
2
3
4
Data from - Christie, W.W. et al. Lipids, 10, 649-651 (1975); Nelson, G.J. Comp. Biochem. Physiol., 30, 715-725 (1969); Horgan, D.J. and Masters, C.J. Aust. J. Biol. Sci., 16, 905-915 (1963); Nestel, P.J. and Couzens, E.A. J. Clin. Invest., 45, 1234-1240 (1966).
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Colesterol y Fitoesteroles
Los fitoesteroles y sus formas reducidas, los fitoestanoles, son esteroles de origen vegetal ampliamente distribuidos en la naturaleza y cuya estructura es muy similar a la del colesterol. Los esteroles de plantas se absorben poco en el intestino (0,4%-3,5%) y los estanoles an menos (0,02%-0,3%). Desde hace aos son considerados aliados en la prevencin de las enfermedades cardiovasculares porque producen efectos hipocolesterolmicos cuando son ingeridos en el rango de 1-3 g/da. Esta indicado en individuos con hipercolesterolemias leves o moderadas.
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Mecanismo de Accin de Fitoesteroles
Alimentos Funcionales
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The American Journal of Cardiology. 2005; Vol 96 (1):1522

1. 2. 3.
El efecto hipocolesterolmico de los fitoesteroles y de los fitoestanoles es atribuido a tres acciones metablicas:
Inhiben la absorcin intestinal de colesterol por competencia en la incorporacin del colesterol a las micelas mixtas. Disminuyen la esterificacin del colesterol en los enterocitos al inhibir la actividad de la enzima acilCoA-colesterol-acil transferasa. Estimulan el eflujo de colesterol desde los enterocitos hacia el lumen intestinal al aumentar la actividad y la expresin de un transportador de tipo ABC.
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La accin conjunta de los esteroles y/o estanoles sobre estos mecanismos produce una disminucin del colesterol total plasmtico y del colesterol-LDL, sin modificar los niveles del colesterol-HDL. Los fitoesteroles y fitoestanoles constituyen un modelo muy adecuado para el desarrollo de alimentos funcionales.
Actualmente en diferentes pases se comercializan leches, jugos, yogurt y margarinas que contienen ya sea fitoesteroles o fitoestanoles.
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NPC1 NPC2
Nature 438, 612-621 (1 December 2005)

BIOSNTESIS DEL COLESTEROL
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Biosntesis de Colesterol
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Cell. 2006; Vol. 124 (1) 3546
SREBP: Protena de unin a elementos de respuesta a esteroles. SCAP: Protena activadora de escisin de SREBP.
http://biocadmin.otago.ac.nz
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C5
C10
C15
C30
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Protenas preniladas
La prenilacin es la adicin de un grupo farnesil o un grupo geranilgeranil a algunas proteinas. Los grupos isoprenoides se unen a residuos de Cis hacia el extremo Cterminal. Algunos ejemplos: protena hidroltica, oncognica Ras y la subunidad g de la protena visual transducina, son farnesiladas. Otras protenas hidrolticas y ligadoras de GTP (denominadas protenas G) que inician cascadas de seal de transduccin tienen subunidades g modificadas por geranilgeranilacin.
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CH3 H CH2 C CH CH2 CH2

16-19
CH3 CH CH2 CH2 O
O P O O
O P O O
dolichol pyrophosphate
La sntesis de las glicoprotenas N ligadas requieren de un intermediario lipdico: dolicol fosfato. Dolicoles son poliprenoles (C80-C100) que contienen 16 a 20 unidades de isopreno.
O CH3O CH3 CH3 CH3O O

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(CH2 CH
CH2)nH
coenzyme Q
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CH3 CH2 CH3 HC CH2 OH CH C CH2

3
O N HC N
CH3 Fe N N CH CH2
OOC
CH2 CH2
CH2 CH2 COO
CH3
Heme a
Heme a, un constituyente de los complejos de la cadena respiratoria, tiene una cadena lateral de Silvia Surez Cunza farnesil. 08/05/2013 Facultad de Medicina UNMSM
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Regulacin del sntesis de Colesterol
1. Actividad de la HMG-CoA reductasa, que

cataliza el paso limitante en la sntesis de novo.
A corto plazo puede ser: a.- competitiva. b.- por efectos alostricos c.- por modificaciones covalentes (fosforilacin reversible va cAMP): la forma fosforilada es menos activa (HGM-CoA reductasa cinasa (RK)). Esta quinasa es activa cuando los niveles de AMP son elevados, correspondiendo al momento en que el ATP es bajo.
Regulacin a largo plazo varia en funcin a la sntesis y degradacin de la HMG-CoA Reductasa y de otras enzimas de la va de sntesis del colesterol. Protelisis regulada de HMG-CoA Reductasa: su degradacin es estimulada por el colesterol, por los derivados oxidados del colesterol, por el mevalonato y el farnesol (farnesil defosforilado). HMG-CoA Reductasa incluye un dominio de transmembrana sensible a esterol que tiene un rol en la activacin de la degradacin de la enzima va el proteosoma.
Regulacin a largo plazo

Regulacin de la Transcripcin: una familia de factores de transcripcin denominados SREBP (sterol regulatory element binding proteins) regulan la sntesis de colesterol y cidos grasos. El SREBP-2 regula principalmente la sntesis de colesterol. (SREBP-1c regula principalmente la sntesis de AG). Cuando los niveles de esterol son bajos, el SREBP-2 es liberado por rompimiento de un precursor de unin a membrana. SREBP-2 activa la transcripcin de genes para HMG-CoA Reductase y otras enzimas de la ruta de sntesis de colesterol.
Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces (aumenta su sntesis y disminuye su degradacin).
Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario.
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Regulacin del sntesis de Colesterol

2. Regulando la sntesis de los receptores de LDL (mecanismo similar al de VLDL).
El aumento en la concentracin intracelular de colesterol, inhibe la sntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentracin srica de lDL depende de la velocidad con que el hgado remueve IDL (apolipoprotenas que se unen especficamente a los receptores de LDL) de la circulacin, lo cual a su vez depende del nmero de receptores para LDL funcionales en la superficie de los hepatocitos.
3. Regulando la velocidad de esterificacin y

por tanto la liberacin. La ACAT es regulada
por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo.
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Hipercolesterolemia familiar
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1) Defecto en el gen del receptor de LDL, el dao no permite la transcripcin y procesamiento del receptor; no se forma el mRNA. 2) El Receptor se forma pero no puede ser transportado a la membrana. 3) el receptor alcanza la membrana celular pero no puede migrar hacia la zona donde se encuentra la cavidad recubierta (coated pit) que permite que la LDL puede ser internalizada. 4) El Receptor llega a la zona de internalizacin pero su capacidad de ligar a la LDL es reducida. El resultado final en todos los casos es la captacin reducida de LDL; niveles sricos elevados de LDL y aterognesis. Elsevierimages.com Silvia Surez Cunza
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FAMILIAL DEFECTIVE APOLIPORROTEIN B 100 (FDB)
R: arginina
Q: glutamina
W: triptfano Y: tirosina
Jan Boren et al. JBC; Vol. 276, No. 12, pp. 92149218, 2001
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LDL colesterol y enfermedad cardaca
Compuestos Hipocolesterolmicos
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Sntesis Receptor: estatinas
Sntesis: estatinas
Absorcin: Ezetimibe Metabolismo de lipoprotenas: niacina (B-100, A-1)
Reabsorcin: resinas (colestiramina)
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ESTATINAS: Acciones en el metabolismo lipdico
Inhiben la biosntesis de colesterol. Incrementan la captacin y degradacin de LDL. Inhiben la secrecin de lipoprotenas. Inhiben la oxidacin de LDL. Inhiben la expresin de los receptores scavenger.
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Estatinas
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Acciones de las estatinas

Incrementa la produccin de NO. Mejora la funcin endotelial. Disminuye las citoquinas proinflamatorias. Reduce la expresin de molculas de adhesin en las paredes vasculares. Reduce la progresin de ateroesclerosis. Estabiliza las placas. Reduce el riesgo de infartos. Inhiben el crecimiento de clulas tumorales. Aumentan el movimiento intracelular de calcio.
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Ezetimibe
Adapted from van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Shepard J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E): E2-E5;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.
Agentes Secuestrantes de Sales Biliares (BAS)
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cidos y Sales Biliares
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Funciones de las sales biliares

1. su sntesis y subsiguiente excrecin en las heces representan el nico mecanismo significativo para la eliminacin del exceso de colesterol. 2. las sales biliares y los fosfolpidos solubilizan el colesterol en la bilis, para prevenir la precipitacin del colesterol en la vescula biliar. 3. facilitan la digestin de triglicridos dietticos actuando como agentes emulsificantes, exponiendo a los TAG a la accin de las lipasas pancreticas. 4. facilitan la absorcin intestinal de vitaminas solubles en la grasa.
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31%
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Sales biliares primarias conjugadas
cido glicoquenodeoxiclico
cido tauroquenodeoxiclico
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Acidos Biliares Secundarios
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Clculos Biliares
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Hormonas Esteroideas
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Sntesis de Hormonas Adrenocorticales
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Todas las hormonas esteroideas ejercen su accin pasando la membrana plasmtica y unindose a receptores intracelulares. Los complejos receptor-hormonas esteroideas ejercen su accin unindose a secuencias especficas de nucletidos en el DNA de los genes responsables. La interaccin de los complejos receptoresteroide con el DNA lleva a velocidades alteradas de la transcripcin de los genes asociados.
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Preguntas
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Existe una relacin recproca entre absorcin y sntesis de colesterol?

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Composicin de AG de esteres de colesterol (wt % del total) en algunos tejidos

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Mecanismo de Accin de Fitoesteroles

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Nature 438, 612-621 (1 December 2005)

BIOSNTESIS DEL COLESTEROL

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Cell. 2006; Vol. 124 (1) 3546

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CH3 H CH2 C CH CH2 CH2

CH3 CH CH2 CH2 O

O CH3O CH3 CH3 CH3O O

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CH3 CH2 CH3 HC CH2 OH CH C CH2

CH2 CH2 COO

Regulacin del sntesis de Colesterol

1. Actividad de la HMG-CoA reductasa, que

Regulacin a largo plazo

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Regulacin del sntesis de Colesterol

3. Regulando la velocidad de esterificacin y

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LDL colesterol y enfermedad cardaca

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Sntesis Receptor: estatinas

Absorcin: Ezetimibe Metabolismo de lipoprotenas: niacina (B-100, A-1)

Reabsorcin: resinas (colestiramina)

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ESTATINAS: Acciones en el metabolismo lipdico

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