UNIVERSIDAD AUTONMA DE GUERRERO FACULTAD DE MEDICINA

RETINOPATIA DIABETICA

OFTALMOLOGIA FIDEL JIMNEZ SOTERO N: 10 Dra. Alejandra Len JUNIO 2013

Retinopata diabtica

RESUMEN La Retinopata Diabtica es una microangiopata que afecta a los pequeos vasos retinianos. Clasificacin ms utilizada para la evaluacin clnica y experimental de la RD, es la ltima revisin de la escala de severidad del EDTRS. Esta se subdivide en retinopata diabtica ausente, RD no proliferativa y RD proliferativa. El Edema Macular diabtico no se recoge en esta clasificacin. ETDRS, la recoge de una forma separada. Recientemente se ha planteado una nueva clasificacin internacional para el edema macular diabtico propuesta por Wilkinson, Ferris y col. En cuanto al tratamiento se basan por un lado en la prevencin, el lser tanto sectorial como panfotocoagulaci, la vitrectoma y se abren nuevos caminos de la mano de los ANTI-VEGF, para el control del edema y la neovascularizacin en la retinopata diabtica. CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGA La Diabetes Mellitus (DM) es la enfermedad metablica ms frecuente y extendida en todo el mundo, produce una afectacin sistmica casi global y la Retinopata Diabtica (RD) es una complicacin microvascular crnica de las ms frecuentes. La DM se produce por un dficit en la produccin de insulina DM tipo 1 o por un defecto en la captacin a nivel celular de la glucosa DM tipo 2.

La prevalencia de la DM en la poblacin general oscila entre el 6% y el 10%. La mayora de los diabticos entorno al 93% son diabticos tipo 2. La prevalencia va aumentando con la edad, siendo de un 10-12% en mayores de 65 aos. Esta prevalencia ha ido en aumento en los ltimos aos, debido al aumento en la esperanza de vida de la poblacin y al mejor diagnstico y tratamiento de la enfermedad, que implica una mayor longevidad para los pacientes. Se estima que hace falta entre 5 y 10 aos de evolucin de la enfermedad, para que la microangiopata que origina llegue a originar una retinopata diabtica. Indudablemente esto vara con las personas. El aumento de la expectativa de vida de estos pacientes ha hecho que aumente tambin la prevalencia de la RD. Se sabe que entorno al 98% de los pacientes con DM tipo 1 terminarn por desarrollar RD, el 80% de los tipo 2 y el 50% de los no insulino dependientes desarrollaran una RD en los primeros 20 aos tras el diagnstico de la diabetes. Tras 20 aos de enfermedad entorno al 10% de los individuos con DM tipo 2 presentaran una Retinopata Diabtica Proliferante (RDP), en comparacin con el 50% de los pacientes con el tipo 1 (1,3). Adems se sabe que despus de 15 aos de DM el riesgo de ceguera en los pacientes diabticos es 25 veces superior al resto de la poblacin.

PATOGENIA La retinopata diabtica es una microangiopata que afecta a los pequeos vasos retinianos: arteriolas, capilares y vnulas precapilares retinianas. Los vasos ms grandes retinianos tambin pueden verse afectados. El dao endotelial parece es uno de los factores ms importantes en el desarrollo de la enfermedad y a este nivel se van a desarrollar los acontecimientos de activacin de receptores que desencadenan la proliferacin vascular y el aumento de la permeabilidad de la membrana. El dao empieza con una alteracin endotelial del vaso, como resultado se demuestra una impotencia del endotelio para ejercer sus funciones vasomotoras. Se produce despus un aumento de la permeabilidad vascular y estadios ms avanzados se inician fenmenos vaso proliferativos que determinan acontecimientos oclusivos. Los efectos de la hiperglucemia sobre el tejido microvascular en la RD, van a incluir el aumento de flujo a travs de la va de los polioles, la generacin de los productos finales de la glicacin, la produccin de radicales libres y la activacin de la va de la proteinquinasa C (PKC).

Las personas diabticas con hiperglucemia, van acumulando en las clulas que no requieren insulina para captarla. Cuando se sobrepasa la capacidad de la va glucoltica y de las pentosas, el exceso de glucosa se metaboliza por la va de los polioles, Va del Sorbitol, donde actan 2 enzimas; La AldolasaReductasa y la Sorbitol Deshidrogenasa. El aumento del Sorbitol favorece un movimiento osmtico y paso de agua al interior de la clula (edema intracelular). Tambin se produce una alteracin en el balance de iones con acmulo de Na intracelular, por disminucin en la actividad en la bomba de la ATP-asa. La alteracin osmtica inducida por esta va hace que en la clula lesionada se altere la permeabilidad y el balance electroltico (salida de k+ y entrada de Na+) originando un aumento de la hipoxia tisular. Un factor muy importante y relacionado con los nuevos frmacos en estudio es la Activacin de la Proteinquinasa C. la PKC es una familia de enzimas que funcionan como seales de distintos factores de crecimiento, hormonas, neurotransmisores y citokinas. Se forma por unas 11 isoformas. Nueve de estas isoformas son activadas por el segundo mestajero lipdico diacilglicero (DAG), que es un activador fisiolgico de la PKC (98). La activacin de la isoforma beta, se ha implicado en la patogenia de las manifestaciones tempranas y tardas de la RD. Adems su activacin puede inducir el aumento de citokinas, incluidos los factores vasoactivos como el factor transformador del crecimiento y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factores implicados en el desarrollo de la neovascularizacin en los estadios proliferativos. En el medio diabtico, tambin van a observarse una serie de Cambios Anatmicos, como alteraciones en la membrana basal capilar y prdida de pericitos. Observaremos cambios fisiolgicos, quizs el ms relevante sea la rotura de la barrera hematorretiniana interna, con aumento de la permeabilidad y elasticidad. Se han descrito as mismo numerosas sustancias con capacidad angiognica, como los polipptidos, entre ellos el Factor de Crecimiento Similar a la Insulina (IGF), la Hormona de Crecimiento (GH), el Factor Transformador del Crecimiento alfa, el Factor de Crecimiento de Fibroblastos bsico (FCF o Bfgf) y el Factor de crecimiento de Endotelio Vascular (FCEV, VEGF). El Vascular Endotelial Grown Factor (VEGF) o Factor de Permeabilidad Vascular, es el factor con ms evidencias clnicas y experimentales. Es sintetizado por distintas clulas de la retina que incluyen a las clulas ganglionares, clulas del Epitelio Pigmentario, pericitos, clulas endoteliales, astrocitos y clulas de Mller. Su expresin est mediada por la hipoxia. La hipoxia aumenta hasta 30 veces la produccin de VEGF por estas clulas de la retina (10,11). Los efectos del VEGF estn mediados por la unin a los receptores tirosinquinasa de la membrana plasmtica del endotelio vascular. Este factor acta de una doble forma, estimula la formacin de neovasos y adems estimula la permeabilidad de los vasos contribuyendo al edema. Se ha demostrado que induce cambios en la expresin de las protenas ocludina y znulaoccludens, disminuyendo la cantidad de las mismas y aumentando as la permeabilidad vascular. Se ha demostrado que la activacin de la PKC, en este paso es muy importante. Indudablemente todo es una alteracin de los balances normales por que el VEGF est implicado en el crecimiento de vasos normales del organismo y no puede ser anulado con los nuevos tratamientos.

CLASIFICACIN En la actualidad, la clasificacin ms utilizada para la evaluacin clnica y experimental de la RD, es la ltima revisin de la escala de severidad del EDTRS (15). Esta clasificacin establece 13 niveles de severidad, de menor a mayor. A nivel prctico se utiliza una modificacin de la misma dividindola en 3 tipos. A. No Retinopata Diabtica Diabetes Mellitus sin lesiones oftalmoscpicas. B. Retinopata Diabtica no Proliferativa Leve:Microaneurismas (MA) con Hemorragias (H) intrarretinianas leves, ED, EB. El microaneurisma representa la lesin ms inicial de la RD. Se observan como puntos de color rojo redondo, con bordes lisos bien definidos. Los microaneurismas se forman en los capilares venosos y con menos frecuencia en los arteriales. Pueden estar a cualquier nivel de espesor entre las redes capilares superficial y profunda. Histolgicamente son dilataciones saculares adelgazadas de las paredes capilares con proliferacin de clulas endoteliales. Las Hemorragias intrarretinianas (H) traducen una extravasacin de sangre al parnquima retiniano y tienen su origen en la rotura de microaneurismas. Moderada: Lesiones ms avanzadas que en la leve, pero menos en las severa donde hay microaneurismas, hemorragias ,arrosaramiento venoso en al menos un cuadrante y anomalas microvascularesintrarretinianas. Severa: (criterios 4,2,1).

MA y H severas en 4 cuadrantes. Arrosariamiento venoso (ARRV) en al menos 2 cuadrantes. Anomalas MicrovascularesIntrarretinianas (AMIR) moderado o extenso en al menos 1 cuadrante.

Entendemos por arrosariamiento venoso (ARRV) las vnulas de la retina de calibre irregular con zonas sucesivas de dilatacin y estrechamiento tomando una apariencia

caracterstica en forma de cuentas de rosario. Se asocian a una alta probabilidad de progresin de RD proliferante. Las Anomalas Microvascualresintrarretinianas (AMIR). Son segmentos vasculares intrarretinianos dilatados y tortuosos. Son respuestas a la isquemia focal de la retina y generalmente se encuentran alrededor o adyacentes a zonas de no perfusin arteriolar o capilar. Son anormalmente permeables a protenas plasmticas, por lo que hay fugas graduales originando edema retiniano. Muy Severa: Al menos dos criterios de la regla 4,2,1. C. Retinopata Diabtica Proliferativa Sin Caractersticas de Alto Riesgo (CAR), tambin llamada RDP temprana o inicial.

NeovascularizacinExtrapapilar (NVE) en cualquier extensin sin Hemorragia Vitrea (HV) o Hemorragia Prerretinana (HP).

Neovascularizacin Papilar (NVP) de extensin inferior a la cuarta parte del rea papilar. Con Caractersticas de Alto Riesgo (CAR):

Neovascularizacin Papilar de extensin igual o mayor a la cuarta parte del rea papilar. HP o HV con Neovascularizacin Papilar de cualquier extensin o con NeovascularizacinExtrapapilar igual o superior a media rea papilar.

Retinopata Diabtica Severa o Avanzada:

Hemorragias de vtreo muy extensas (no permiten valorar neovasos). Desprendimiento de retina Traccional macular. Glaucoma neovascular. PtisisBulbi.

El Edema Macular diabtico no se recoge en esta clasificacin. ETDRS, la recoge de una forma separada. El Edema Macular es la causa ms frecuente de prdida de visin entre los pacientes con RD. No es otra cosa que la acumulacin de fluido extracelular en la capa de Henle y capa nuclear interna de la retina . Varias teoras se acuan para su explicacin.

La secrecin, desde retina al vtreo de factores que aumentan la permeabilidad vascular como el VEGF, la interleukina 6 IL-6 o la angiotensina II.

La hipoxia retiniana (18). La existencia de adhesiones vtreo-retinianas que produciran una traccin sobre la mcula.

Recientemente se ha planteado una nueva clasificacin internacional para el edema macular diabtico propuesta por Wilkinson, Ferris y col : A. Edema ausente. Macular Diabtico aparentemente

No existen aparentemente engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior. B. Edema Presente. Macular Diabtico aparentemente

Existe aparentemente engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior. EMD Leve: Existe algn engrosamiento de la retina o exudados duros en polo posterior pero distantes del centro de la mcula. EMD Moderado: Engrosamiento de la retina o exudados duros cerca del centro de la mcula, pero sin involucrar el centro de la misma. EMD Severo: Engrosamiento de la retina o exudados duros en el centro de la mcula. Independientemente de la clasificacin de edema macular, debemos de hablar de las formas clnicas en que encontramos dicho edema lo cual nos va a servir para orientar su tratamiento.

Edema Macular Focal (EMF), nos referimos con ello a las reas localizadas de engrosamiento retiniano que son el resultado de una fuga localizada desde un o un grupo de microaneurismas o de las anomalas microvascularesintrarretinianas. Estas zonas se delimitan con frecuencia por anillos de depsitos que llamamos circinadas. Edema Macular Difuso (EMD), en este tipo existe un engrosamiento de la retina ms extenso producido por una prdida generalizada desde los capilares, anormalmente permeables y con frecuencia dilatados en todo el polo posterior. Se define como un engrosamiento de la retina de dos o ms reas de disco con afectacin de alguna porcin de la zona avascularfoveal, con o sin edema macular cistoideo.

TRATAMIENTO A. Mdico Hasta la fecha no existe ningn tratamiento mdico eficaz para evitar la aparicin, progresin o inducir regresin de una retinopata diabtica. Quizs el mejor tratamiento mdico viene de la mano de la prevencin con un buen control glucmico buscando la normalizacin glucmica y el obtener una HbA1c en parmetros iguales o inferiores a 7. El control de factores que empeoran el metabolismo como la hipertensin, la hipercolesterolemia o la funcin renal, indudablemente van a repercutir en el estado retiniano. B. Tratamiento con lser. Fotocoagulacin Existen 2 tipos de tcnicas de fotocoagulacin retiniana, la fotocoagulacin macular, el lser se aplica especficamente en esta zona de la retina y la panfotocoagulacin retiniana. Se fotocoagula toda la retina en mayor o menor medida respetando el rea macular. Estas dos tcnicas van a ser utilizadas en funcin de la severidad y estadiaje de la retinopata diabtica. Indudablemente la decisin de cmo tratar y cuando tratar est mucho en la experiencia personal de cada mdico y resumir esto no es sencillo, pues existen mltiples factores que influyen al decidir que camino coger a la hora de tratar. Podramos comenzar con el edema macular qustico, debemos incluir el concepto de clnicamente significativo o no clnicamente significativo. Cuando no hay significacin clnica la posibilidad de que se altere la agudeza visual es remota por lo que no est indicado en tratamiento. En el edema macular qustico clnicamente significativo, queda demostrado que el lser sectorial en las reas de exudacin y depsito, produce un beneficio contrastado: Reduce en un 50% la prdida de agudeza visual, los resultados son mucho mejores cuando se aplica con buenas agudezas visuales en estadios precoces, de tal forma que el beneficio es mejor con agudezas mejores o iguales a 0.5 y tiene pero pronstico si la agudeza visual es mala. Actualmente, me atrevo a decir, que el tratamiento en rejilla clsico ha sido sustituido por el tratamiento lser por sectores o focal ampliado. En el edema macular difuso est contraindicado el lser en rejilla o focal. En este tipo de edema lo mejor es la inyeccin de triamcinolonaintravtrea para ver si se reabsorbe y mejora la agudeza visual. Normalmente el edema regresa con el paso de los meses y si tuvo

xito lo mejor es proceder a realizar una vitrectoma con o sin rexis de la limitante interna. Posiblemente la realizacin de un desprendimiento quirrgico del vtreo posterior sea suficiente. Personalmente pienso que la vitrectoma al diabtico le sienta muy bien y es la mejor forma de solucionar problemas con el edema macular difuso. La retinopata diabtica no proliferativa severa o muy severa, debe tratarse con una panfocoagulacin. Del mismo modo la retinopata diabtica proliferativa sin desprendimiento traccional debe ser tratada as mismo con una panfotocoagulacin. La panretinocoagulacin no debe ser al inicio exhaustiva, pienso debe comenzarse respetando la retina temporal y dos dimetros papilares por fuera de arcadas. S debe fotocoagularse la retina perifrica. En un segundo tiempo, si fuera necesario puede panfotocoagularse la retina temporal y cerrar el lser hasta las arcadas. La fotocoagulacin por dentro de arcadas creo no tiene ningn sentido, no aporta retina suficiente como para justificar su destruccin. Cuando se realiza una panfotocoagulacin a una retinopata diabtica proliferativa con fibrosis establecida en arcadas, aunque sin traccin retiniana, debemos tener cuidado ya que puede que el lser acelere el proceso de traccin sobre la retina y originar un desprendimiento traccional. Como comentbamos antes, la vitrectoma es una muy buena arma teraputica en la retinopata diabtica. Entre sus indicaciones encontramos, la hemorragia densa del vtreo, el desprendimiento de retina traccional y mixto, la retinopata diabtica proliferativa severa activa, hemorragias subhialoideaspremaculares y el edema macular difuso con o sin traccin hialoidea. Las vitrectomas sin suturas, 23-25G, pueden acelerar el tiempo quirrgico pero en aquellos casos con un alto riesgo de sangrado en el postoperatorio, debemos estar seguros que el tono ocular no va a ser bajo, ya que se favorecera el sangrado postquirrgico.

NUEVOS FRMACOS PARA EL CONTROL NEOVASCULARIZACIN EN LA DIABETES OCULAR

DEL

EDEMA

En la actualidad este puede ser el esquema teraputico para el tratamiento de la retinopata diabtica, aunque en los prximos aos veremos incorporarse frmacos como el Pegaptanibsdio, antiVEGF que tendra capacidad para disminuir el edema macular diabtico o la neovascularizacin. Existen cuatro vas a travs de las cuales podemos encuadrar nuevos frmacos que se estn investigando para el control del edema y neovascularizacin en la diabetes ocular.

A. Prevencin El Vitrase, ISTA Pharmaceutics, es un agente que busca anular la base tisular de crecimiento, el vtreo. Mediante la inyeccin intravtrea de una enzima hialuronidasa que produce la digestin del vtreo. Se comprueba que produce un aclaramiento de las hemorragias vtreas ms rapidamente que en los grupos control.

B. Modulacin de factores de crecimiento especfico Aqu encotramos los Inhibidores del VEGF, RhuFab v2 Ranibizumab o Lucentis de GenentechNovartis, Pegaptanib sdico AptameroEye 001, Macugen, Pfizer y el Avastin de Roche. Tambien se encuentran los agentes que buscan la Inhibicin IGF-1, inhibitiongrowht factor, analogo de la Somatostatina (Sandostatin, Novartis). Tambin encontramos en este grupo los inhibidores de la angiognesis con expresin PEDF, (pigmentepithelium-derived factor).

C. Matriz extracelular y factores de integracin En este grupo encontramos los Inhibidores de integracin como los anticuerpos o pptidos para bloquear alfa-v Beta-3. Tambin los Inhibidores (AgouronPharmaceuticals). de metaloprotenas de la matriz. AG3340

Los compuestos esteroides tambien se integran en este grupo, Triamcinolonaacetnido, Acetato de anecortave, Retane (AlconPharmaceuticals). Fluocinoloneacetonide (Control DeliverySystems).

D. Inhibicin de vas de Seales Intracelulares El ms importante el Alfa Tocoferol,es un inhibidor de la ProtenKinasa C, y demuestra una excelente eficacia para la inhibicin de la Neovascularizacin secundaria a isquemia as como la neovascularizacin coroidea. De todo lo que hemos hablado previamente, quizs lo ms evolucionado sea Macugen, que tiene 1 ensayo clnico en marcha para comprobar la eficacia del frmaco en el edema macular diabtico.

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