Revista de ciencia y tecnologa de la UACJ

Ciencia en la frontera

CONSEJO EDITORIAL INTERNACIONAL

Alvaro Alvarez Parrilla Fac. Ciencias, Matemticas, UABC, Ensenada, B. C. Francisco Fernndez Belda Depto. de Bioqumica y Biologa Molecular (A), Universidad de Murcia, Murcia, Espaa. Alex Fragoso Sierra Fac. de Qumica. Universidad de La Habana, Cuba. Jorge Gardea Torresdey Chemistry, UTEP, El Paso, Texas. Armando Gmez Puyou Investigador Emrito. Instituto de Fisiologa Celular, Depto. Bioqumica, UNAM. Mxico, D. F. Gustavo Gonzlez Tecnologa de Alimentos de Origen Vegetal, CIAD Hermosillo, Sonora, Mxico. Louis Irwin Biological Science, UTEP, El Paso, Texas. Jos Luis Ochoa CIBNOR, La Paz, B.C.S. Esther Orozco CINVESTAV, Mxico, D. F. Biomedicina Molecular. Mara Jess Periago Depto. de Bromatologa e Inspeccin de Alimentos, Universidad de Murcia, Murcia, Espaa. Gaspar Ros Berruezo Depto. de Bromatologa e Inspeccin de Alimentos, Universidad de Murcia, Murcia, Espaa. Roco Salceda Sacanelles Instituto de Fisiologa Celular, Depto. Neurociencias, UNAM, Mxico, D. F. Fernando Soler Depto. de Bioqumica y Biologa Molecular (A), Universidad de Murcia, Murcia, Espaa. Marieta Tuena de Gmez Puyou Investigadora Emrita. Instituto de Fisiologa Celular, Depto. Bioqumica, UNAM. Mxico, D. F. Jos Vzquez Tato Fac. de Ciencias, Depto. de Qumica Fsica. Universidad de Santiago de Compostela, Espaa. Ricardo Tapia Ibargengoytia Neurociencias IFC-UNAM Herminia Pasantes Neurociencias IFC-UNAM Thomas Kretzschmar Steinle rea de Geofsica CICESE en Ensenada Baja California, Mxico

Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la Universidad Autnoma de Ciudad Jurez DIRECTORIO Felipe Fornelli Lafn Rector Hctor Reyes Leal Secretario General Javier Llera Pacheco Director General de Investigacin Cientca Ernesto Morn Garca Director del ICB Eduardo Prez-Egua Coordinador de Investigacin del ICB CONSEJO EDITORIAL Emilio Alvarez Parrilla Leonel Barraza Pacheco Alejandro Donohue Cornejo Esal Jaramillo Alejandro Martnez Francisco Molinar Holgun Roberto de J. Mendoza de E. Antonio de la Mora Helvia Pelayo Benavides Luis Fernando Plenge Joaqun Rodrigo Garca Laura de la Rosa Hugo Staines Orozco DIRECTOR Luis Fernando Plenge CORRECCIN Mayola Renova Gonzlez FORMATO Ral Betances Senz
DIBUJO DE CUBIERTA: ?.

Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ / Universidad Autnoma de Ciudad Jurez, Direccin General de Investigacin Cientca. Vol. III, nm. 1 (mar 2005). Ciudad Jurez, Chih.: UACJ, 2003. v. ; 21 cm. Seriada 1. Ciencias Puras Publicaciones Peridicas 2. Ciencias Aplicadas Publicaciones Peridicas 3. Ingeniera Publicaciones Peridicas Q4.R48 1999 505.R48 1999

Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ es una publicacin seriada del Instituto de Ciencias Biomdicas a travs de la Direccin General de Investigacin Cientca de la UACJ, vol. 3, nm. 2, marzo de 2005, precio por ejemplar: $50.00 pesos en Mxico y $10.00 dlares al extranjero (incluye gastos de envo). Publicidad, anuncios y suscripciones, dirigirse a: Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ, Heroico Colegio Militar 3775, 32310 Ciudad Jurez, Chihuahua, Mxico. Tel. (656) 688 18 85, fax (656) 688 18 83. Hecho en Mxico/Printed in Mexico. Copyright UACJ Los manuscritos propuestos para publicacin en esta revista debern ser inditos y no haber sido sometidos a consideracin a otras revistas simultneamente. Al enviar los manuscritos y ser aceptados para su publicacin, los autores quedan que todos los derechos se transeren a Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ, quien se reserva los de reproduccin y distribucin, ya sean fotogrcos, en micropelcula, electrnicos o cualquier otro medio, y no podrn ser utilizados sin permiso por escrito de Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ, vase adems notas para autores. Permisos para otros usos: el propietario de los derechos no permite utilizar copias para distribucin en general, promociones, la creacin de nuevos trabajos o reventa. Para estos propsitos, dirigirse a Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ, correo electrnico fplenge@uacj.mx.

Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ, Volumen III, nmero 1, pp. 67-73, 2005/ Impresa en Mxico

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PROPIEDADES DE RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE

Ciclodextrinas inmovilizadas en soportes slidos

Alex Fragoso,* Roberto Cao y Eduardo Almirall
En el presente artculo se resumen las diferentes estrategias empleadas para la inmovilizacin de ciclodextrinas en supercies slidas, haciendo especial nfasis en los sistemas formados por ciclodextrinas sulfuradas quimisorbidos en supercies metlicas. Se recogen adems algunas de las aplicaciones analticas ms recientes de estos sistemas. CARACTERSTICAS Y APLICACIONES DE LAS CICLODEXTRINAS Las ciclodextrinas son una familia de oligosacridos cclicos naturales no reductores, constituidos por 6, 7, u 8 unidades de D(+)-glucopiranosa unidas por enlaces (14) glicosdicos, que se denominan -, - y -ciclodextrina, respectivamente (Szejtli, 1998) Como resultado de la conformacin silla 4C1 de las unidades glucopiransicas, las ciclodextrinas presentan una forma tridimensional de cono anular truncado (Figura 1-Pag. 68). Los grupos hidroxilo primarios enlazados al carbono 6 de la cara primaria de cada unidad quedan orientados hacia el borde ms estrecho del cono, mientras que los hidroxilos secundarios situados en los carbonos 2 y 3 de la cara secundaria, quedan por consiguiente, dirigidos hacia el borde ms ancho del cono anular. As, todos los grupos hidroflicos se ubican alrededor de las aberturas de la cavidad y orientados hacia afuera. De esta forma, la ciclodextrina presenta un revestimiento externo de naturaleza altamente hidroflica. Los tomos de hidrgeno metnicos de los carbonos 3 y 5, as como los pares electrnicos de los enlaces glicosdicos quedan orientados hacia el interior de la cavidad, dndole un carcter marcadamente hidrofbico y apolar (Figura 2-Pag. 68). Las ciclodextrinas son receptores moleculares que al poseer una cavidad hidrofbica central, les permite la formacin de complejos de inclusin con una gran variedad de compuestos inorgnicos y orgnicos. Esta propiedad contribuy al desarrollo de un gran nmero de aplicaciones de las ciclodextrinas en la tecnologa de los alimentos, las industrias farmacutica, textil, biotecnolgica y cosmtica (Hedges, 1998). Otra de las aplicaciones de las ciclodextrinas ha sido en el diseo de enzimas articiales, existiendo algunos casos notables en los que la sustitucin de grupos hidroxilo por ciertos grupos funcionales ha permitido obtener enzimas articiales con una actividad cataltica superior a la enzima natural que se desea modelar (DSouza, 1987). SENSORES DE RECONOCIMIENTO MOLECULAR BASADOS EN DERIVADOS DE LAS CICLODEXTRINAS Las ciclodextrinas tambin se pueden comportar como sensores moleculares articiales capaces de detectar de forma selectiva un tipo especco de sustrato, ya sea por su tamao, disposicin de los grupos funcionales en la molcula o por la posibilidad de provocar cambios en alguna de las propiedades fsicas del sistema receptor. De manera general, estos dispositivos pueden actuar en dos formas diferentes: 1. En solucin, o sea, sin estar jos a un soporte. 2. Inmovilizados en un soporte. El primer tipo de sensor es un derivado soluble de las ciclodextrinas que contiene algn grupo cromforo o uorforo ocluido en su cavidad. Este sustituyente posee una seal analtica determinada, que al ser desplazado de la cavidad por un sustrato husped, origina una nueva seal analtica diferente (Figura 3-Pag. 68) la cual es caracterstica del husped ocluido y la magnitud del cambio en posicin o intensidad con respecto a la seal inicial, depende del grado de penetracin del husped en la cavidad (Ueno, 1992). Un rasgo fundamental de estos sensores es que las propiedades sicoqumicas del sustituyente se ven modicadas notablemente al pasar al exterior de la cavidad de la ciclodextrina. Las seales analticas ms empleadas en este tipo de sensores han sido las de uorescencia (Kuwabara, 1996) y absorcin en el ultravioletavisible (Ueno, 1992). El segundo tipo de sensor est formado por un derivado de las ciclodextrinas, pero en este caso, la modicacin qumica tiene como objetivo jar el sensor a una supercie slida, generalmente

* Laboratorio de Bioinorgnica, Facultad de Qumica, Universidad de La Habana, La Habana, 10400, Cuba. E-mail: fragoso@fq.uh.cu

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HOH2C

O O OH HOH2C HO

OH

O CH2OH

HO HO OH OH HO O
O

OH

OH OH OH OHOH HO O O CH2OH OH

OH

HO

OH OH

n=1, -CD n=2, -CD n=3, -CD

OH O HO

CH2OH

O OH HOH2C O OH HO O HO O

CH2OH

CD

Dimetro de la Cavidad () O 4.9 6.2 7.9

CH2OH

Figura 1. Estructura cclica y dimensiones de las ciclodextrinas.

Interior de la cavidad tomos de hidrgeno y enlaces glicosdicos

Cara de los grupos hidroxilo secundarios

Cara de los grupos hidroxilo primarios

Figura 2. Ubicacin de los diferentes grupos funcionales en la molcula de ciclodextrina.

Figura 3. Representacin esquemtica de un sensor no jo a un soporte.

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un electrodo. En este tipo de sensor las ciclodextrinas se pueden inmovilizar de tres formas diferentes (Figura 4): A. Formando pelculas polimricas (Ferancov, 2001). B. Formando monocapas de derivados anflicos autoensamblados mediante interacciones hidrofbicas y electrostticas (Godnez, 1997). C. Formando monocapas en supercies de metales nobles mediante enlaces M-S (Rojas, 1995).

(p. e. una barra metlica) y una sustancia activa en disolucin, que trae consigo la formacin de bloques estructurales supramoleculares. ELECTRODOS MODIFICADOS CON DERIVADOS SULFURADOS DE LAS CICLODEXTRINAS La reaccin qumica general que representa la quimisorcin de un alcanotiol en una supercie de oro es considerada como

Figura 4. Mtodos de inmovilizacin de ciclodextrinas en supercies slidas.

La formacin de pelculas se puede realizar adsorbiendo fsicamente materiales polimricos de derivados de ciclodextrinas sobre electrodos de pasta de carbn (composites), carbn vtreo o diferentes metales (Figura 4-A). Los polmeros, al estar formados por mltiples receptores unidos mediante enlaces covalentes, favorecen en muchas ocasiones la capacidad de las ciclodextrinas de formar compuestos de inclusin con diferentes sustratos, mejorando la sensibilidad del dispositivo. La segunda estrategia consiste en la modicacin selectiva de todos los grupos hidroxilo de un mismo tipo por grupos apolares para obtener derivados anflicos que poseen una cara hidrofbica (sustituida por grupos apolares) y otra cara hidroflica (sustituida por grupos polares), los cuales pueden ser inmovilizados en soporte de naturaleza adecuada (Figura 4-B). Este tipo de autoensamblaje organizado se asemeja al que ocurre en las membranas biolgicas, adems de poseer propiedades de reconocimiento molecular. La tercera estrategia de modificacin consiste en formar monocapas de compuestos sulfurados en supercies de metales preciosos (Figura 4-C). Este fenmeno, llamado quimisorcin, se origina en la interfase que existe entre una supercie slida una reaccin de oxidacin-adicin del grupo tiol seguido de una posterior eliminacin reductiva del hidrgeno, como se muestra en la ecuacin siguiente (Ulman, 1996):

R-S-H + Au R-S-Au + H2
Estas monocapas muestran, en general, un ptimo grado de organizacin, compactacin y estabilidad como resultado de los fuertes enlaces Au-S. Es evidente que la naturaleza de las molculas adsorbidas le puede conferir al soporte determinadas propiedades que pueden ser tiles para construir determinados dispositivos. Es por ello que a partir de mediados de la dcada de los noventa, se inici el estudio de nuevas generaciones de sensores voltamtricos basados en derivados tiolados de determinados receptores quimiabsorbidos en electrodos de oro, tales como ciclodextrinas (Rojas, 1995) y calixarenos (van Elzen, 1995). La idea consisti en dotar a la supercie de propiedades de reconocimiento molecular aprovechando las caractersticas del receptor inmovilizado. El primer trabajo en este tema fue publicado por Kaifer en 1995 al reportar la sntesis y quimisorcin del heptakis-(6-tio6-desoxi)--ciclodextrina sobre un electrodo de oro (Rojas,

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1995). La monocapa fue caracterizada por medidas de capacitancia y desorcin reductiva. Como resultado, se obtuvo que los receptores forman una monocapa relativamente imperfecta que recubra alrededor del 65% de la supercie. Los defectos en el proceso de recubrimiento fueron sellados con pentanotiol, para de esta forma obligar a que toda reaccin redox del sustrato en la supercie electrdica se llevara a cabo a travs de la cavidad de la ciclodextrina (Figura 5). Este electrodo fue estudiado como

ser descrita mediante tres etapas fundamentales: 1. Proceso fsico de adsorcin, 2. Enlace y orientacin. 3. Formacin de la monocapa. Posteriormente, Reinhoudht desarroll mtodos novedosos de sntesis de derivados de ciclodextrinas conteniendo grupos tioter

Figura 5. Sensor de reconocimiento molecular basado en un derivado heptatiolado de la -ciclodextrina

y pentanotiol quimiabsorbido en un electrodo de oro. sensor voltamtrico de reconocimiento molecular del ferroceno, encontrndose que la constante de acomplejamiento interfacial era relativamente alta (3.9 x 104 M-1). Por otro lado, la formacin del complejo de inclusin ferroceno/-ciclodextrina fue comprobada a travs del fenmeno de competicin selectiva con un sustrato no electroactivo, el cido 3-metilbenzoico. Se observ que la seal redox del ferroceno disminuy en la medida que la concentracin del cido aument en solucin. Este trabajo marc la pauta en el estudio y caracterizacin de otros electrodos modicados con derivados sulfurados de las ciclodextrinas como sistemas de reconocimiento molecular. Wenz estudi mediante diferentes mtodos electroqumicos y espectroscpicos la inuencia de la separacin que se origina entre la supercie del electrodo y la cavidad de las ciclodextrinas (Nelles, 1996a, b). Para ello, sintetiz una serie de derivados mono- y per-tiolados con espaciadores de diferente longitud y naturaleza. Estos estudios demostraron la inuencia de la estructura qumica del derivado tiolado en la arquitectura de la monocapa, donde la orientacin, permeabilidad de la cavidad, as como la cintica del proceso de quimisorcin, varan con el nmero de grupos tiol inmovilizados y su distancia a la cavidad de la ciclodextrina. La permeabilidad de las monocapas con diferentes espaciadores fue demostrada desde el punto de vista cualitativo, a travs del estudio voltamtrico del proceso redox del anin hexacianoferrato en solucin. Adems, se estudi mediante voltametra cclica la inclusin de diversos sustratos orgnicos como el cido ferrocenocarboxlico, el metilnaranja, el cido 4-ter-butilbenzoico y el ciclohexanol. A partir de estos trabajos se pudo concluir que la cintica del proceso de quimisorcin en una supercie slida es inuenciada, entre otros factores, por la estructura qumica del receptor y puede

con diferentes grados de ramicacin y estudi mediante mtodos electroqumicos y espectroscpicos la formacin de monocapas en electrodos de oro (Beulen, 2000). La arquitectura de la monocapa result ser dependiente del tipo de ciclodextrina, siendo los derivados de -CD los que formaron las monocapas ms compactas. Estas monocapas son capaces de acomplejar sustratos orgnicos uorescentes con valores de constante de asociacin superiores a los obtenidos con el receptor en disolucin. Los trabajos citados anteriormente fueron muy importantes en el estudio de los factores que afectan la estructura, orientacin y permeabilidad de las monocapas de ciclodextrinas. Adems, demostraron que la arquitectura y orientacin de los bloques supramoleculares formados dependen de la estructura del derivado inmovilizado que conforma la interfase. Pero ms importante, quizs, result ser que demostraron las potencialidades de estos electrodos modicados para comportarse como sensores voltamtricos de reconocimiento molecular capaces de detectar molculas de la ms diversa naturaleza. A pesar de esto, existen relativamente pocos trabajos en la literatura orientados con nes aplicativos por lo que el tema tiene amplias posibilidades de desarrollo en un futuro muy prximo. Un trabajo muy interesante fue el desarrollado por Osa y colaboradores (Pingang, 1997) a partir de la modicacin de un electrodo de oro con el derivado hepta-(6-lipoil-6-desoxi)-ciclodextrina. El electrodo modicado fue utilizado como sensor de reconocimiento molecular de sustratos no electroactivos empleando marcadores electroactivos (Figura 6). La intensidad de la seal del marcador electroactivo disminuye y es proporcional a la concentracin del sustrato que compite por los receptores de ciclodextrina, y al valor de su constante de inclusin interfacial. Otro trabajo en la misma lnea fue el desarrollado por Ferri

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Figura 6. Sensor voltamtrico para sustratos no electroactivos empleando ciclodextrinas inmovilizadas.

se pudiera extender a otras protenas, lo que en nuestra opinin, mediante la modicacin de un electrodo de oro segn el mtodo abre nuevas perspectivas en el campo de los biosensores. Una propuesto por Kaifer. La monocapa fue utilizada como sensor en ventaja importante del mtodo es la de ser muy poco sensible a la determinacin voltamtrica de una serie de sustancias orgcambios de fuerza inica, que se conoce que afecta grandemente nicas no electroactivas, tales como sales biliares y detergentes la adsorcin de las protenas. Adems, este tipo de inmovilizacin (DAnnibale, 1999). Estos sensores constituyen una alternativa a de naturaleza supramolecular presenta la ventaja de no afectar la la deteccin de sustancias no electroactivas y pudieran encontrar actividad de la protena y es lo sucientemente estable como para aplicaciones diversas. La misma estrategia fue empleada por Kitano para determinar las constantes de inclusin de los ismeros orto y para del conjugado del rojo de metilo con la fenetilamina en una monocapa de -ciclodextrina (Maeda, 1997). El valor obtenido para el ismero orto result ser mayor que el del ismero para, lo cual se pudiera explicar considerando que la forma en V del primero le permite interactuar, a la vez, con dos de los receptores inmovilizados (Figura 7). Nuestro grupo tambin ha incursionado en este campo, al reportar la diferenciacin selectiva de nitrocompuestos aromticos disustituidos por electrodos modicados con ditiocarbamatos de ciclodextrina (Almirall, 1999; Almirall, 2003). En este caso, el reconocimiento se origina por las diferentes geometras que forman los diferentes ismeros con los receptores inmovilizados, que hacen que el grupo -NO2 quede orientado de diferente forma hacia el electrodo, facilitando o dicultando la transferencia electrnica con el electrodo (Figura 8-Pag. 72). Recientemente, nuestro grupo ha desarrollado una novedosa estrategia para la inmovilizacin de enzimas Figura 7. Diferenciacin de ismeros de posicin por cicloen electrodos por medio de interacciones supramole- dextrinas inmovilizadas. culares (Fragoso, 2002). La estrategia consisti en la garantizar una durabilidad del dispositivo. Finalmente, y no menos formacin de complejos de inclusin entre la metaloprotena importante, la deposicin de la protena a nivel de una monocapa citocromo c (Cyt c) modicada con unidades de adamantano de espesor conocido y controlable garantizara la reproducibilidad (Cyt c-A) y el derivado pertiolado de la CD quimiabsorbido en de la respuesta electroqumica. un electrodo de oro (Figura 9-Pag. 72). Como es lgico, la idea

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CONCLUSIONES Como ha podido verse, las ciclodextrinas constituyen una familia de compuestos muy verstiles, que han encontrado aplicacin en campos muy diversos. A pesar de ser conocidas desde hace ms de un siglo, cada da se descubren y explotan nuevas

posibilidades de aplicacin. Un ejemplo de ello es el desarrollo de sistemas de reconocimiento molecular basados en ciclodextrinas inmovilizadas en electrodos, los cuales han comenzado a estudiarse hace apenas 10 aos. Esto hace que el tema sea de gran actualidad, abriendo numerosas posibilidades de estudio y desarrollo futuro.

Figura 8. Geometras de mnima energa (PM3) obtenidas para los complejos de inclusin del orto-nitrobenzoato (izquierda) y el para-nitrobenzoato (derecha) con el (6A,6B,6D,6F)--ciclodextrin-tetraditiocarbamato. Los tomos de carbono del husped han sido resaltados en color negro y los tomos de hidrgeno han sido omitidos para ganar en claridad. C: azul claro, O: rojo, N: azul oscuro, S: amarillo.

Figura 9. Inmovili-

zacin de protenas en electrodos modificados con ciclodextrinas. La adsorcin tiene lugar a travs de la inclusin de los residuos de adamantano en las cavidades de ciclodextrina.

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Ciencia en la frontera: revista de ciencia y tecnologa de la UACJ, se termin de imprimir en julio de 2005 en los talleres en la Imprenta Universitaria, Hermanos Escobar y Plutarco Elas Calles, Ciudad Jurez, Chihuahua, Mxico. Tiraje: 750 ejemplares