ACTUALIZACIN

Cncer renal
J.A. Carballido Rodrguez y M. lvarez Maestro
Servicio de Urologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Universidad Autnoma de Madrid. Espaa.

PUNTOS CLAVE Concepto. Enfermedad cuya percepcin est cambiando en los ltimos aos como consecuencia del conocimiento cada vez ms evidente no slo de su heterogeneidad morfolgica y biomolecular, sino tambin de la migracin del diagnstico inicial de los tumores hacia formas ms localizadas de la enfermedad, en la mayora de los casos como consecuencia de realizar exploraciones diagnsticas abdominales indicadas por causas extraurolgicas. Epidemiologa. Desde la perspectiva epidemiolgica se acepta una incidencia creciente a expensas de todos los estadios de la enfermedad. Tratamiento mdico. Desde el punto de vista pronstico se abren extraordinarias expectativas, que se derivan del conocimiento cada vez ms preciso de los hallazgos genticos y bioqumicos que ocurren en las diversas variantes del adenocarcinoma renal, y estn propiciando que emerjan nuevas modalidades de tratamiento basadas en la utilizacin de molculas con diferentes mecanismos de accin desde la perspectiva de la sealizacin celular, pero con el factor denominador de su efecto antiangiognico. Tratamiento quirrgico. La modalidad de tratamiento quirrgico mediante nefrectoma radical u otras variantes contina siendo la piedra angular del manejo de la enfermedad, y la indicacin de inmunoterapia con el paso del tiempo permite reconocer con mayor precisin los candidatos a esta modalidad de tratamiento cuando se establece el diagnstico de enfermedad metastsica.

Introduccin
La denominacin genrica cncer renal se refiere casi exclusivamente al carcinoma de clulas renales (CCR), ya que los tumores de la va urinaria se enmarcan bsicamente en los carcinomas de clulas transicionales y comparten todas las caractersticas generales de los carcinomas vesicales, pero en este supuesto con localizacin en el aparato urinario superior. Los CCR representan la lesin renal slida ms frecuente (95% de los casos)1 y ms del 80% de todos los tipos posibles de cncer de localizacin renal; engloban diferentes subtipos de lesiones con caractersticas histopatolgicas y genticas especficas que adems poseen cursos evolutivos heterogneos. Hasta hace poco tiempo al CCR se le consideraba un tumor infrecuente, diagnosticado en fases avanzadas de la enfermedad y con un abordaje teraputico mayoritariamente quirrgico siempre que este fuese posible, ya que en presencia de enfermedad metastsica el pronstico se consideraba muy desfavorable. Sin embargo, debe establecerse que los nuevos conocimientos basados en modernos hallazgos genticos y moleculares, la ampliacin de las alternativas en su tratamiento quirrgico y la irrupcin de nuevas opciones teraputicas de carcter farmacolgico en la enfermedad metastsica estn modificando sustancialmente la percepcin de la enfermedad (tabla 1).

TABLA 1

Evidencias cientficas recientes que han contribuido al cambio de imagen del carcinoma renal
Cifras de incidencia crecientes Incorporacin del concepto de enfermedad heterognea (diversos subtipos de tumores cada vez mejor caracterizados) Implicacin patognica de nuevos factores biomoleculares y genticos Migracin en el perfil de los pacientes en el momento del diagnstico inicial (mayor nmero de tumores incidentales asintomticos) Incorporacin de nuevos tratamientos quirrgicos alternativos (ciruga laparoscpica) y con criterios de conservacin de nefronas Relevancia progresiva de los factores pronsticos Respuestas teraputicas a frmacos modificadores de la respuesta inmune y recientemente dianas teraputicas moleculares

Epidemiologa del carcinoma de clulas renales

El cambio conceptual en la comprensin del carcinoma renal incorpora tambin un llamativo inters por sus aspectos epidemiolgicos y patognicos, toda vez que su correcta comprensin ayudara a explicar, al menos tericamente, la heterogeneidad de la enfermedad y la opcin de desarrollar tratamientos ms individualizados de la misma. Desde la perspectiva estrictamente epidemiolgica se asume que los CCR son tumores propios de los pases desaMedicine. 2009;10(27):1779-86

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rrollados, con incidencia ms elevada en el sexo masculino (razn 1,5-2:1) y mxima entre los 60-70 aos2. La estimacin de nuevos CCR en los EE.UU. para el ao 2008 asciende al 4% del total de las posibles localizaciones tumorales1,3,4, y se puede establecer que representan el 2-3% de todos los cnceres5, as como un incremento de incidencia global del 2-4%4-6. En la Unin Europea (UE 25), datos recientes informan de 63.300 casos nuevos en ambos sexos, 26.400 muertes y una supervivencia global a 5 aos en varones que alcanza al 54% de los casos, y en mujeres el 57%2. En Espaa se estima una incidencia aproximada de 5,5 casos por 100.000 habitantes/ao. Se establece en trminos generales que las nuevas cifras de incidencia aportadas en diversos pases traducen un incremento del 126% desde 1950, mientras que la mortalidad anual ha experimentado un ascenso en torno al 30%7,8. En la valoracin de los datos epidemiolgicos relacionados con el diagnstico de la enfermedad es relevante constatar el incremento de la deteccin de tumores incidentales como consecuencia del uso de tcnicas de imagen, como la ecografa y la tomografa axial computarizada (TAC). Estas lesiones corresponden, a menudo, a tumores ms pequeos, de estadio ms bajo, y suponen ms del 50% de los casos5,9,10. Este incremento de la incidentalidad en el diagnstico no se considera actualmente la nica responsable del incremento en su incidencia ni en su mortalidad, ya que se relaciona con el diagnstico tanto de lesiones localizadas como localmente avanzadas y metastsicas7,8,11. La mortalidad asociada a los CCR es relevante y ocupa el sptimo u octavo lugar12 respecto de todas las posibles localizaciones. En Espaa, conforme a los datos comunicados por el Centro Nacional de Epidemiologa, fallecieron por esta patologa en el ao 2002 1.470 pacientes, y en 2006 1.973 (1.262 hombres y 711 mujeres)13. Por otro lado, con base hospitalaria, la estimacin de casos, en un seguimiento de una poblacin de 90.000 habitantes durante 7 aos, se cifr en 7,21 casos por 100.000 habitantes/ao14. Por otro lado, el CCR se considera la neoplasia ms letal de la patologa urolgica4,15, y en los ltimos aos no se han observado cambios en la edad de mxima incidencia ni tampoco en la de mxima mortalidad, que se sitan en torno a los 70 aos8.

Etiopatogenia
Acudimos a un momento de verdadera revitalizacin en el estudio de los factores etiolgicos relacionados con el CCR, que se basa en el reconocido incremento de la incidencia y en su diferencia entre continentes, circunstancia determinante para el estudio de los factores medioambientales. stos incluyen el hbito tabquico como uno de los factores de riesgo con aceptacin universal. Otros factores implicados contemplan la obesidad, la exposicin tanto a determinados carcingenos, como la prolongada en el tiempo a derivados del asbesto, petrleo y metales pesados, el tratamiento antihipertensivo con diurticos y la propia hipertensin arterial crnica, la enfermedad qustica renal adquirida, la renal asociada a hemodilisis peridicas y la esclerosis tu1780
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berosa. Existen tambin determinados factores dietticos y nutricionales a los que se les atribuye carcter protector frente a la incidencia de esta neoplasia. En trminos generales las evidencias cientficas provienen de estudios de casos-controles y de cohortes que mayoritariamente muestran una asociacin entre el cncer renal y el factor etiolgico analizado. El factor epidemiolgico del hbito tabquico guarda relacin con el tiempo y con la precocidad en su consumo. El riesgo relativo para los fumadores oscila desde 1,2 hasta 2,3, y varios de estos estudios han demostrado una relacin dosisrespuesta tanto en hombres como en mujeres16,17. La relacin (RP) de cncer de rin por paquete/aos para un estudio con base poblacional de casos y controles de 154 pacientes con cncer de rin confirmado histolgicamente y 157 controles en Shangai, mostraron una relacin probabilstica de 2,3 con respecto a los que nunca haban fumado17. Asimismo, un metaanlisis basado en datos procedentes de 19 estudios casos-controles y 7 estudios de cohortes puso adems de manifiesto la disminucin significativa del riesgo tras abandonar el hbito de fumar, disminuyendo en un 15y 30% tras 10 y 15 aos respectivamente tras el abandono, tanto en hombres como en mujeres18. Las exposiciones laborales como factor de riesgo de carcter ocupacional para el desarrollo de CCR tambin es objeto de especial inters. Destaca como factor de riesgo el contacto con un disolvente, concretamente el tricloroetileno (TCE) y con las fibras del asbesto, el amianto, el cadmio, el hierro, el petrleo, etc., pero en general la consistencia de estas observaciones y las conclusiones de los estudios son insuficientes como para otorgar a una determinada exposicin laboral la categora de implicacin con valor epidemiolgico, y por tanto de cncer ocupacional19. La relevancia de la obesidad, interpretada bien como el peso corporal total, bien como el ndice de masa corporal, como factor de riesgo relacionado con la aparicin del CCR es reciente, y en la gran mayora de los estudios diseados con este objetivo se puso de manifiesto algn tipo de relacin positiva. Se estim que el incremento del riesgo asociado a este factor, en trminos de incremento del riesgo relativo, era del 1,07 por unidad de incremento en el ndice de masa corporal. La informacin relativa a esta relacin epidemiolgica entre ambos factores y en particular la que proviene de estudios prospectivos en contraste con otros factores de riesgo, no se modifica ni con las reas geogrficas de procedencia de los estudios ni con el sexo de la poblacin estudiada20. Los factores dietticos y nutricionales, al igual que en otras muchas formas y localizaciones de patologa tumoral, se han implicado en la aparicin de los CCR. El argumento ms slido para su implicacin deriva de las evidentes diferencias observadas en su incidencia segn las distintas reas geogrficas. Ejemplos representativos son los alimentos fritos, las carnes muy braseadas, los productos lcteos, las salchichas y en general las dietas muy ricas en grasas y protenas, pero la informacin que proviene de estudios casoscontroles es muy contradictoria y la traslacin de hallazgos en animales de experimentacin difcil15,21,22. Entre las comorbilidades asociadas como factores de riesgo al incremento de la incidencia del CCR cabe destacar

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bsicamente la asociacin a la enfermedad qustica adquirida en pacientes con insuficiencia crnica terminal y en programas de hemodilisis, y tambin, aunque con menor evidencia cientfica, la relacin con la hipertensin arterial y los tratamientos antihipertensivos asociados23. En pacientes con enfermedad renal qustica adquirida en hemodilisis, presente entre el 30-50% de ellos, se estima un incremento del riesgo para el desarrollo de CCR, cuya traduccin prctica es una incidencia del 6% en estos pacientes y que adems se incrementa en relacin con el tiempo de permanencia en dilisis24. Los factores protectores frente al desarrollo del CCR tambin han sido objeto de estudio, y en este sentido es oportuno establecer la relacin entre el consumo de alcohol y la disminucin del riesgo de CCR, si bien los resultados iniciales precisan estudios adicionales para consolidarlo como un estable y verdadero factor epidemiolgico relacionado con la incidencia del CCR25,26. Otros factores protectores relacionados con los aspectos dietticos y nutricionales se refieren al efecto beneficioso del consumo de frutas, vegetales, alimentos ricos en carotenos, suplementos de calcio y algunas vitaminas como las C y E27. Desde el punto de vista de la histognesis, el CCR se origina en las clulas epiteliales maduras que recubren el tbulo renal, la mayora del tbulo proximal, mientras que en las variantes cromfobas y de ductos colectores se origina en la nefrona distal. Clsicamente entre los adenocarcinomas renales se reconocen tres tipos celulares: claras, granulares y sarcomatoide. El CCR de clulas claras se compone mayoritariamente de clulas ricas en lpidos, de aspecto claro, que dan una tonalidad amarillenta a la superficie del tumor, mientras que los de clulas granulares contienen mayor proporcin de clulas eosinoflicas, y la variante sarcomatoide presenta un aspecto histolgico que recuerda a clulas mesenquimales, como fibroblastos, rabdomioblastos o lipoblastos, aunque, al igual que el resto de CCR, es mucho ms frecuente que aparezca de forma mixta, junto con reas de adenocarcinomas de clulas claras y otras de clulas granulares. Otra variedad histolgica que aparece hasta en un 10% de los casos es el carcinoma renal papilar, compuesto por clulas cromfilas, por lo que las clulas claras apenas estn presentes. Caractersticamente no se describen anomalas en el brazo corto del cromosoma 3, como en el resto de adenocarcinomas de clulas renales, y parece que se asocia a tetrasomas del cromosoma 7 y a la prdida del cromosoma Y. Microscpicamente son tumores de aspecto qustico central, de color parduzco, blando y bien delimitado, compuestos por clulas cuboides o columnares y, en ocasiones, con cuerpos de psamoma en su interior. En trminos de patogenia de la enfermedad los avances provienen de las observaciones que derivan del estudio y reconocimiento de las dos formas de presentacin de la enfermedad, las formas espordicas y sobre todo en trminos patognicos las familiares. Estos avances incorporan con carcter significativo el concepto de enfermedad heterognea desde la perspectiva molecular, circunstancia que adems se correlaciona con sus formas de expresin anatomopatolgica. En los CCR se reconoce que existe una predisposicin familiar, circunstancia que se relaciona con determinados

sndromes hereditarios, evidenciados en torno al 4% de los casos, y cuyo estudio desde la ptica gentica y molecular propicia una caracterizacin cada vez ms especfica, y adems permite una interesantsima extrapolacin de los hallazgos a los tumores espordicos15. Los sndromes de CCR familiar actualmente bien caracterizados estn representados por la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), por el CCR papilar hereditario tipo I y II, por el sndrome de Birt-Hogg-Dub y por la leiomiomatosis hereditaria. En todas se ha descrito un patrn de transmisin gentica de carcter autosmico dominante y con alteraciones genticas que adems, en el caso de la enfermedad de VHL, son tambin diferenciales en el gen VHL, y en las que la afectacin renal es de las ms caractersticas entre las de localizacin visceral28,29. Desde el punto de vista de la oncognesis, el cromosoma 3 es el ms representativo (t3p25-26); en la enfermedad de VHL el gen est mutado en todos los casos de CCR hereditarios y en el 65-85% de los CCR espordicos. En otras de las formas familiares mencionadas las alteraciones moleculares descritas se relacionan con los cromosomas 7q34, 1q 42-43 y 17p11.2 respectivamente. La gran contribucin a la patogenia del CCR procede de los estudios funcionales del gen del VHL y su interaccin con el factor de crecimiento celular inducido por la hipoxia (HIF). Precisamente, en una de las posibles vas descritas, en condiciones de hipoxia y/o alteraciones funcionales del gen, la funcin de la protena se modifica y no se produce la degradacin del proteosoma, de tal forma que una de las subunidades del HIF pasa al ncleo y secundariamente activa diversos factores de crecimiento relacionados con la angiognesis; a saber: el vascular (VEGF), el derivado de plaquetas (PDGF), el transformante alfa (TGF-alfa) y el derivado de los fibroblastos (FGF). Otra va a considerar es la mTOR, tambin relacionada con la funcin del HIF, y en todas ellas el factor comn es la modificacin en la expresin de los diferentes factores mencionados y de su interaccin con los correspondientes receptores transmembrana (VEGFR, PDGFR, EGFR, etc.) con actividad tirosincinasa. La manipulacin con criterios teraputicos de la funcin y actividad de estos factores de crecimiento y sus receptores abre las nuevas estrategias de actuacin de frmacos (antiangiognicos) denominados genricamente dianas moleculares, y que en el caso concreto del CCR han posibilitado la incorporacin de nuevas molculas con intencin teraputica. La contribucin de la biologa molecular ha permitido caracterizar subtipos de CCR, de tal manera que se pueden agrupar diferentes formas de enfermedad en funcin de sus caractersticas moleculares y morfolgicas, estableciendo paralelismos entre la caracterizacin histolgica y la molecular; as, las asociaciones ms notorias son las que se establecen entre la enfermedad de VHL y el CCR de clulas claras, el CCR papilar hereditario familiar con el CCR papilar tipo I, la leiomiomatosis familiar con el CCR papilar tipo II y la enfermedad de Birt-Hogg-Dub con el CCR cromfobo. La predisposicin gentica, al igual que el estudio de los factores de riesgo, son determinantes en la percepcin de la enfermedad y en las actuales estrategias diagnsticas y teraMedicine. 2009;10(27):1779-86

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puticas de vanguardia. En nuestro medio la atencin a los aspectos epidemiolgicos, recientes y especficos, del cncer renal ha sido muy escasa7,14. Si bien es de suponer que se incrementar progresivamente, ya que la posibilidad de disponer de datos epidemiolgicos actuales proporcionara una informacin muy til para planificar los recursos asistenciales y sociosanitarios en esta patologa.

TABLA 2

Manifestaciones clnicas de los carcinomas de clulas renales

Asintomticos Sintomatologa local Dolor lumbar Hematuria Masa palpable Varicocele Sndromes paraneoplsicos Hipertensin arterial (14%) Elevacin de la velocidad de sedimentacin Anemia Policitemia Eosinofilia, trombocitosis Reacciones leucemoides Hipercalcemia (1-13%) Sndrome de Cushing Sndrome de Stauffer (30%) Trombosis venosa profunda. Edemas Amiloidosis Neuromiopata, polimiositis, dermatomiositis 41-50% 38-60% 24-40% 25-30%

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de los CCR son muy inespecficas, ya que se trata de una patologa tumoral con caractersticas biolgicas peculiares como se desprende de la elevada frecuencia de hallazgos clnicos derivados, tanto de los frecuentes fenmenos de angiognesis como de su estrecha relacin con el sistema inmune. En este sentido, y en su concepcin ms clsica, fue denominado tumor del internista cuando en sus formas de inicio predominaba una semiolgica caracterstica derivada de la elevada frecuencia de sndromes paraneoplsicos que acompaaban a la enfermedad, y que en ausencia de las actuales tcnicas de diagnstico por imagen condicionaban diagnsticos muy tardos, con elevada frecuencia de fiebre inicialmente de origen desconocido, sntomas constitucionales muy evidentes, disfuncin heptica en ausencia de metstasis, sndrome de Stauffer, anemia, etc. En este mismo contexto, la clsica trada de Guyon (dolor lumbar, masa palpable y hematuria) presente en el diagnstico inicial de la enfermedad en la mayora de los casos en el pasado, slo es posible identificarla actualmente en el 15% de los pacientes. En la actualidad se ha producido una evidente migracin en el diagnstico de la enfermedad hacia formas asintomticas que derivan de diagnsticos incidentales a partir de pruebas de diagnstico por imagen indicadas por razones extraurolgicas, y en el contexto de estudio de otras patologas abdominales, plvicas o exmenes rutinarios de salud. Se estima que en el momento del diagnstico inicial el 50% de los pacientes estn asintomticos y que, para toda la poblacin de pacientes, el 45% de los tumores corresponden a lesiones organoconfinadas, el 25% a lesiones localmente avanzadas y el 30% restante ya comienzan con enfermedad metastsica sincrnica en el momento del diagnstico. Asimismo, en la historia natural de la enfermedad se asume la posibilidad de desarrollar enfermedad metastsica en un tercio de los pacientes; por tanto, a pesar del incremento de los casos diagnosticados con carcter incidental, la biologa de la enfermedad es desfavorable por su elevado potencial metastsico, y su extensin y diseminacin son fenmenos habituales a lo largo de su evolucin. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad propiamente dichas dependen de su momento evolutivo, e incluyen manifestaciones locales, sistmicas en relacin con la presencia de metstasis con su correspondiente semiologa derivada de la localizacin y, finalmente, manifestaciones relacionadas con la eventual presencia de sndromes paraneoplsicos que estn documentados hasta en el 30% de los casos. La variedad de formas de presentacin clnica de la enfermedad se refleja en la tabla 2.
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Fiebre de origen desconocido (20%)

Diagnstico
El diagnstico de los CCR obviamente se inicia con la sospecha clnica, los datos de la exploracin fsica y alguna sospecha a partir de las determinaciones analticas; sin embargo, este escenario diagnstico, en ocasiones en pacientes que proceden de Atencin Primaria o Especializada en Servicios de Medicina Interna, es cada vez ms infrecuente, y en la prctica clnica el pilar del diagnstico se apoya en la correcta interpretacin de procesos expansivos/masa de localizacin renal, evidenciados en el contexto de estudios indicados por sospecha clnica o, como ocurre cada vez con mayor frecuencia, por indicaciones extraurolgicas. El objetivo final del estudio de estas masas no slo debe ser la deteccin y localizacin real, sino su contribucin a la estatificacin tumoral. La diversidad actual de las tcnicas de diagnstico por imagen nos permiten diagnosticar y caracterizarlas con elevada precisin. Conceptualmente, se entiende por masa renal la presencia de un proceso expansivo con esa localizacin y desarrollado a partir de alguno de sus componentes. Globalmente consideradas pueden ser de naturaleza slida o qustica, y engloban una variedad extensa de posibilidades diagnsticas, como la patologa qustica renal, la patologa tumoral tanto benigna como maligna y la patologa inflamatoria e infecciosa (absceso renal, pielonefritis xantogranulomatosa, quiste hidatdico) que clsicamente se clasificaban como renomegalias inespecficas. Los estudios clsicos basados en las radiografas simples de abdomen y trax mantienen en cierto modo su vigencia desde la perspectiva de orientar el diagnstico inicial si en ellas es evidente la presencia de modificaciones ostensibles en el tamao de las siluetas renales, presencia de calcificaciones de posible localizacin intratumoral o de lesiones tumorales metastsicas. En este contexto la indicacin clsica de la

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urografa intravenosa ha sido desplazada por otras exploraciones que aportan mayor sensibilidad diagnstica. Actualmente, la ecografa posee un valor insustituible y fundamental en el diagnstico de sospecha o certeza inicial, ya que informa de la naturaleza qustica, slida o mixta de cualquier proceso expansivo de localizacin renal, as como de su tamao, localizacin y carcter nico o mltiple. La exploracin ecogrfica informa tambin de los hallazgos abdominales y eventuales compromisos vasculares, informacin trascendental en la programacin de ulteriores estudios y de la planificacin teraputica. La TAC es la prueba diagnstica de eleccin para la caracterizacin de los CCR, ms aun si se realiza con la administracin de contraste y se complementa con la exploracin torcica. Adems contribuye significativamente a la evaluacin de la extensin tumoral, y por tanto de su estadificacin clnica. Estadsticamente la mayor parte de los procesos expansivos de origen renal son lesiones de naturaleza qustica y pueden ser caracterizadas por ecografa, aunque en el 0,3% de las TAC se detecta un carcinoma incidental, y esta modalidad del diagnstico se estima en la actualidad que ocurre en el 50% de los casos30. Las caractersticas obtenidas en las diversas tcnicas de diagnstico por la imagen de las masas renales, a travs del estudio de sus caractersticas densitomtricas, tamao y arquitectura permiten establecer el diagnstico diferencial entre lesiones de naturaleza slida o qustica. As, los criterios ecogrficos de los quistes simples corresponden a los de una lesin hipoecognica con ausencia de ecos en su interior, en las TAC se comportan como masas de densidad agua (-10 a 20 UH) que no captan contraste y en la resonancia magntica nuclear (RMN) como lesiones hiperintensas en T2 e hipointensas en T1. Estos hallazgos posibilitan establecer que no es preciso prodigar mayor nmero de exploraciones ni iniciar ningn tratamiento activo. En otras circunstancias, cuando los hallazgos no son tan concluyentes, el diagnstico diferencial entre quiste renal complicado y carcinoma qustico resulta ms complejo. Las masas slidas que corresponden a tumores renales poseen como factor denominador la ausencia de lquido en su interior y se muestran como imgenes de mayor intensidad, vascularizadas, y que se modifican significativamente con el contraste, si bien los hallazgos que corresponden a ausencia o escasa vascularizacion resultan ser, en muchas ocasiones, inespecficos. El estudio etiolgico de una masa slida de origen renal exige complementarse con la realizacin de una TAC/RMN con contraste, y de esta manera establecer los correspondientes diagnsticos diferenciales (tabla 3), si bien la alta incidencia de CCR entre estas lesiones (80% de las masas slidas) obliga a considerarlas inicialmente como tales. En el diagnstico de los quistes complicados adquiere mayor relevancia el estudio de la pared de la lesin, su grosor, el contorno, el nmero y grosor de los septos, la cantidad y localizacin de las calcificaciones, la densidad lquida del contenido, la presencia de componentes slidos en los mrgenes y el comportamiento tras la administracin de contraste; estos criterios contribuyen a determinar su naturaleza benigna o maligna31. En la prctica se utiliza la clasificacin de Bosniak que divide la lesin qustica en 4 categoras en

funcin de sus caractersticas en la TAC (tabla 1)32. La RMN es de gran ayuda en pacientes en los que la administracin de contrastes yodados est contraindicada (insuficiencia renal o alergia) y cuando es preciso disponer de un estudio de extensin vascular en presencia de trombosis asociada; asimismo, en casos dudosos la clsica urografa intravenosa y la arteriografa artica lumbar y selectiva renal, a pesar de tener menor sensibilidad diagnstica, tambin pueden contribuir al correcto diagnstico diferencial (tabla 4).

TABLA 3

Pseudoquistes y pseudotumores renales

Pseudoquistes Origen urinario Divertculo calicial Hidrocliz Pieln accesorio obstructivo Origen vascular Aneurisma Pseudoaneurisma Origen inflamatorio/infeccioso Absceso Caverna tuberculosa Pielonefritis xantogranulomatosa Otros Infarto qustico Pseudotumores Dismorfias renales Hipertrofia columna Bertn Anomalas de fusin renal Hipertrofia compensadora segmentaria Pseudotumores inflamatorios Absceso Pielonefritis focal aguda Pielonefritis xantogranulomatosa

TABLA 4

Clasificacin de Bosniak de las masas qusticas del rin

Tipo I Tipo II Homogneo Lmites regulares sin pared visible No capta contraste (variacin < 10 UH) Septo(s) fino(s) (n 2) Calcificacin parietal fina Quiste complicado Signos TAC Densidad agua (> -10, < 20 UH) Diagnstico(s) Quiste simple

Quistehiperdenso (> 50 UH), pequeo, subcapsular, homogneo, de lmites regulares Tipo III Tipo IV No capta contraste (variacin < 10 UH) Septos abundantes (n >2) o gruesos Pared lisa engrosada Lmites irregulares Calcificaciones gruesas y/o irregulares Contenido denso (>20 <50 UH) sin captacin Captacin de contraste en pared y/o septos Pared engrosada e irregular Formaciones vegetantes o ndulo mural Captacin de contraste en pared o formaciones Cncer qustico Quiste complicado Tumor qustico Cncer qustico Nefroma qustico

TAC: tomografa axial computarizada.

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En la actualidad adquiere especial relevancia el estudio de las masas renales pequeas, cada vez ms evidentes como hallazgos incidentales en el contexto de estudios indicados por otras eventuales patologas y en ausencia de sntomas especficos urinarios; en estos casos se plantean decisiones diagnsticas y teraputicas realmente complejas que deben contemplarse en el contexto general del paciente, basndose en sus comorbilidades, edad, caractersticas densitomtricas de la lesin, ritmo de crecimiento, uni/bilateralidad, comportamiento tras la administracin de contraste, etc.33.

Factores pronsticos e historia natural

En el caso de los CCR el estudio de los factores pronsticos adquiere relevancia progresiva, toda vez que como ya qued expresado se trata de una enfermedad neoplsica de caractersticas biolgicas peculiares, y en la que los modernos conocimientos genticos y moleculares la definen como una enfermedad heterognea. Los factores pronsticos de los que se dispone actualmente se relacionan fundamentalmente con la prediccin de la evolucin de la enfermedad; sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales su correlacin con la seleccin y respuesta teraputica est cada vez ms cercana, en concreto en la enfermedad diseminada y probablemente en la localmente avanzada. El factor pronstico ms relevante es el estadio tumoral, y en este sentido se establece una relacin estadio tumoral-supervivencia a 5 aos del 95% en estadio T1; 80-90% en T2; 40-60% en T3; 20-30% en T4; 7-15% en N+ y 2,5% en M+. El tipo celular y el grado de diferenciacin tumoral en CCR poseen relevancia pronstica. En este sentido la variedad sarcomatoide o de clulas fusiformes es la que presenta peor pronstico, con una supervivencia media de 7 meses. La variedad cromfoba, papilar o convencional (clulas claras) presenta un mejor pronstico. Respecto al grado de diferenciacin de Fuhrman los tumores GIII y GIV poseen peor pronstico, sobre todo en los T1 y T2 y tambin la presencia de invasin microvascular. Otros factores clnicos como son la presencia de fiebre, prdida de peso superior al 10%, elevacin de la velocidad de sedimentacin globular, hipercalcemia o aumento de la fosfatasa alcalina confieren mal pronstico al carcinoma renal. Actualmente, la integracin de los factores pronsticos en el CCR debe contemplarse desde la perspectiva de su utilizacin combinada, ya que en la mayora de los casos el valor pronstico de cada uno de ellos como factor independiente proviene de estudios con anlisis multivariantes, y de esta forma la capacidad predictiva se incrementa sobremanera. La historia natural de los CCR es extraordinariamente variable; de hecho todas las formas de presentacin son posibles, y con la evolucin ocurre lo mismo. En presencia de enfermedad diseminada a distancia o recidiva locorregional, la probabilidad de supervivencia es muy baja, y nicamente un 10-40% de los pacientes superan los 12 meses. En estadios correspondientes a enfermedad localizada la supervivencia a 5 aos tras la ciruga radical se estima, respectivamente, en el 60 y 82% de los casos. En la enfermedad localmente avanzada las cifras estimadas se sitan en el 50%. Las rutas de diseminacin de la enfermedad contemplan la extensin directa locorregional y la extensin a distancia como fenmeno relativamente precoz y predominantemente de carcter hematgeno a travs de la vena renal y del sistema de la vena cava, posibilitando la aparicin de metstasis viscerales en el pulmn (75% de los casos), el hgado (42% de casos) y el hueso (40%) mayoritariamente. La afectacin linftica est presente en el 64% de los casos y la ruta de diseminacin es a partir de los ganglios linfticos regionales,

Estadificacin del carcinoma de clulas renales

Actualmente el sistema de clasificacin ms difundido de los CCR en prctica clnica habitual es el correspondiente a la Unin Internacional contra el Cncer (UICC), sistema TNM y a su ltima actualizacin correspondiente al ao 200234 (tabla 5).

TABLA 5

Clasificacin TNM 2002 de carcinoma renal

Estadio local del tumor primario (T) Tx: tumor primario no evaluable T0: no hay evidencia de tumor primario T1: tumor limitado al rin 7 cm de dimetro mximo T1a: tumor limitado al rin 4 cm T1b: tumor limitado al rin > 4 cm pero 7 cm T2: tumor > 7 cm de dimetro mximo limitado al rin T3:  tumor que se extiende a la vena renal o cava, o directamente a la glndula suprarrenal, grasa perirrenal, pero sin atravesar la Fascia de Gerota T3a: tumor que invade directamente la glndula suprarrenal o la grasa perirrenal (incluye grasa del seno) sin atravesar la fascia de Gerota T3b: tumor que se extiende a la vena renal o cualquiera de sus ramas, o cava infradiafragmtica T3c: tumor que invade la pared de la cava o se extiende por la cava supradiafragmtica

T4: tumor que atraviesa la Fascia de Gerota Ganglios linfticos regionales (N) Nx: no se pueden evaluar los ganglios linfticos N0: sin metstasis ganglionares regionales demostrables N1: metstasis en un nico ganglio linftico N2: metstasis en ms de un ganglio linftico Metstasis a distancia (M) Mx: no es posible determinar metstasis M0: ausencia de metstasis a distancia M1: metstasis a distancia Correspondencia con la Clasificacin de Robson de 1969 por estadios Estadios TNM Estadio I: T1 N0 M0 Estadio II: T2 N0 M0 Estadio III: T3 N0 M0 T1, T2, T3, N1, M0 Estadio IV: T4, N0, N1, M0 Cualquier T N2 M0 Cualquier T, cualquier N M1

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fundamentalmente periarticos. Existen rutas alternativas infrecuentes, que junto a los peculiares mecanismos de evasin del sistema inmune de estos tumores explican la aparicin de metstasis en localizaciones inusuales (rbita, testculo, tiroides, falanges, etc.), independientes del tamao del tumor primario e incluso cronolgicamente muy tardas (metstasis metacrnicas).

Aspectos teraputicos generales

Una circunstancia tradicionalmente incontestable en el tratamiento del CCR es su reconocida refractariedad al efecto de la quimioterapia, de la radioterapia y de la hormonoterapia; sin embargo, debemos admitir que en los ltimos aos ha sido muy relevante la incorporacin de la inmunomodulacin al arsenal teraputico frente a la enfermedad, poniendo de manifiesto la sensibilidad de estos tumores al efecto de los agentes modificadores de la respuesta biolgica24,35. Respecto a las modificaciones observadas en el tratamiento quirrgico del CCR, una vez que se admite la nefrectoma radical como piedra angular del tratamiento del CCR localizado y localmente avanzado, y con relativa discusin en la enfermedad metastsica, lo ms relevante es la incorporacin de la modalidad de ciruga radical laparoscpica y la expansin de las tcnicas cuyo factor denominador comn es la conservacin de nefronas16. La nefrectoma radical laparoscpica se ha establecido como alternativa vlida de menor morbilidad en el tratamiento de tumores hasta de tamao moderado, y sin compromiso linftico y/o vascular tumoral o trombtico de la vena renal y en ausencia de invasin locorregional36. Las tcnicas de conservacin de nefronas en el tratamiento del CCR (nefrectoma parcial, enucleacin, nefrectoma polar, etc.) experimentan un desarrollo progresivo y determinante como consecuencia en gran parte del incremento observado en el diagnstico de lesiones tumorales de pequeo tamao, y paralelamente los avances en las tcnicas quirrgicas que posibilitan menor dao asociado a la isquemia y mejor control vascular. La experiencia alcanzada en los ltimos aos en lo que se refiere a los resultados oncolgicos alcanzados a largo plazo, en trminos de tasas de supervivencia cncer-especfica, ha contribuido a extender las indicaciones quirrgicas con esta tcnica pasando de tener indicaciones imperativas conservando la mayor funcin renal residual posible (tumores de localizacin bilateral, pacientes con rin nico anatmico o funcional, pacientes con riesgo de acelerar la prdida de funcin renal, etc.) a indicaciones optativas (rin contralateral normal) en las que las tcnicas con procedimientos de menor invasividad van adquiriendo protagonismo creciente15,36,37. En el caso concreto del tratamiento mdico de la enfermedad metastsica los acontecimientos ms relevantes se relacionan, por un lado, con las interacciones que se establecen entre el sistema inmune del husped y las clulas tumorales, y por otro con los relevantes avances biomoleculares descritos en los ltimos aos en relacin con la patogenia de la enfermedad. En el tratamiento del CCR metasttico la experiencia con las citocinas se concreta en la utilizacin de

interfern alfa (IFNr) e interleucina-2 (IL2r), tanto en regmenes de monoterapia como en diversas modalidades de terapia de combinacin. Una consecuencia lgica de los resultados alcanzados con la modalidad de monoterapia fue el desarrollo de regmenes de combinacin con ambas citocinas por va subcutnea, en funcin del efecto sinrgico demostrado experimentalmente, siendo esta pauta con la que mejores resultados se han comunicado a la literatura en los ltimos 12 aos; los ndices de respuesta alcanzados y nuestra propia experiencia se sitan en el 21% de los casos (17%32%) y llegando hasta un 6% de respuestas completas. La duracin de la respuesta se acepta entre 11 y 21 meses, y en algunos casos seleccionados puede ser espectacularmente larga. En trminos de supervivencia la mediana oscila segn los autores entre 10 y 17 meses, y la supervivencia libre de progresin al ao en torno al 20% y a los dos aos del 12,4% de los pacientes. El anlisis e interpretacin conjunta de los resultados disponibles procedentes de estudios publicados en aos pasados, y ms concretamente en los ltimos 5, ayudan a clarificar las posibilidades actuales de la inmunoterapia con citocinas, las cuales se basan en una mejor seleccin de pacientes susceptibles de ser tratados como primera opcin, y en la contribucin de los factores pronsticos relacionados con la respuesta al tratamiento (riesgo bajo y alguna subpoblacin de riesgo intermedio), persiguiendo la deseada individualizacin teraputica, que todava a travs de la utilizacin de marcadores moleculares no es factible. En el tratamiento en las categoras clnicas de enfermedad metastsica acudimos a la ampliacin de sus posibilidades teraputicas con la incorporacin de nuevas molculas, como los inhibidores del receptor de la tirosn-cinasa (sunitinib y sorafenib) y otras en fase ms o menos avanzada de investigacin clnica38-40.

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