Colestasis Neonatal Doctores: Mirta Ciocca y Guillermo Cervio Htal Garrahan

En todo neonato con ictericia, el 1 paso es diferenciar rpidamente si se trata de una ictericia fisiolgica o ictericia por leche materna (> 80% bilirrubina no conjugada), de una colestasis. Esta diferenciacin tiene importancia crtica, debido a que la ictericia colesttica obedece, en la mayora de los neonatos, a una causa etiolgica seria, que necesitar diagnstico y tratamiento rpidos. Adems, una significativa proporcin de estos pacientes, desarrollarn enfermedad heptica crnica, necesitando un trasplante heptico (TH) en un perodo variable de tiempo. Colestasis es definida como la reduccin del flujo biliar canalicular, resultando en la retencin de sustancias normalmente excretadas en la bilis. Se manifiesta clnicamente con hiperbilirrubinemia conjugada. En el neonato existe una predisposicin para desarrollar colestasis. Esta particularidad obedece a la inmadurez de los mecanismos involucrados en la formacin de bilis. El hgado inmaduro es mas susceptible a las agresiones infecciosas o metablicas, las cuales producen alteracin de los mecanismos de biotransformacin intracelular, transporte y recirculacin enteroheptica de cidos biliares. Frente a estas circunstancias, observamos un estado de colestasis fisiolgica, con reduccin de la cantidad total, la concentracin duodenal y la reabsorcin intestinal de cidos biliares. El hgado inmaduro produce un amplio espectro de cidos biliares atpicos, a travs de vas alternativas de la sntesis de cidos biliares. En neonatos, las concentraciones de cidos biliares sricos tanto en ayunas como postprandial, son significativamente mayores que las detectadas en nios mayores y semejantes a las obtenidas en adultos con colestasis. Estas concentraciones elevadas persisten durante los primeros 46 meses de vida. El tamao y la tasa de sntesis del total de cidos biliares es pequeo, contribuyendo a la disminucin del flujo biliar y a una circulacin enteroheptica incompetente. Clasificacin: En el diagnstico diferencial de un neonato con colestasis, la lista de posibles causas es larga y heterognea, existiendo variadas clasificaciones. Desde un punto de vista prctico, vamos a dividirlas en: 1. Colestasis intra-extraheptica: atresia de vas biliares (AVB), colangitis esclerosante de comienzo neonatal. 2. Colestasis extraheptica: litiasis, quiste de coldoco (QC). 3. Colestasis intraheptica: infecciones (sepsis, infeccin urinaria), enfermedades genticometablicas (galactosemia, tirosinemia), hepatitis neonatal idioptica (HNI), Sndrome de Alagille, Colestasis Intraheptica Familiar Progresiva (CIFP), errores congnitos de la sntesis de cidos biliares, etc. Dentro del cuadro de Colestasis Neonatal (CN), la AVB y la HNI representan la mayora de los casos.

Descripcin de las etiologas mas frecuentes: Atresia de Vas Biliares: La AVB es la causa mas frecuente e importante de colestasis durante los primeros 3 meses de vida. Es el resultado de un proceso inflamatorio esclerosante progresivo, de las ramas intra y extraheptica del tracto biliar, ocasionando la obstruccin biliar completa durante los primeros 3 meses de vida. En una minora de los casos (20 al 25%), el desarrollo de conductos biliares interlobulares est ya retrasado al nacimiento, sugiriendo un comienzo de la enfermedad durante la vida fetal. Se presenta en aproximadamente 1 de cada 8.000 a 18.000 nacidos vivos, predominando en el sexo femenino. Constituye la causa mas frecuente de enfermedad heptica progresiva, representando 1/3 de todos los casos de CN y el 50% de las indicaciones de TH en nios. Existen dos formas de la enfermedad: Embrionaria o fetal (10-20%): es considerada de origen congnito, estando asociada frecuentemente a otras malformaciones extrahepticas. Perinatal (80-90%): es considerada adquirida. Presentacin clnica: Ictericia Heces aclicas Orinas colricas Hepatomegalia Laboratorio: Muestra signos de colestasis. Bilirrubina total: 6-10mg/dl Bilirrubina conjugada: 3-8mg/dl Gama glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina elevadas Diagnstico: No existe ninguna prueba que nos permita discriminar satisfactoriamente entre una AVB y otras causas de Colestasis Intraheptica. La presencia de acolia total y persistente nos orienta hacia una AVB, por lo tanto, el exmen clnico incluyendo la visualizacin de las deposiciones, es fundamental en la evaluacin diagnstica de un neonato con colestasis. Los estudios de mayor valor, incluidos en este proceso diagnstico son: Ecografa abdominal: permite descartar quiste de coldoco, litiasis, presencia y tamao vesicular, rea triangular, etc. Biopsia heptica: es importante contar con una muestra de tamao adecuado y un patlogo con experiencia en el tema, que conozca la dinmica de la enfermedad. Colangiografa: nos permite confirmar el diagnstico e implementar la solucin quirrgica. Recordar que la AVB es una urgencia diagnstica y la acolia persistente es el parmetro de mayor utilidad y menor costo. El desafo frente a una AVB consiste en su reconocimiento precoz a partir de todo neonato con colestasis y acolia, y su derivacin precoz a un centro con suficiente experiencia quirrgica en la operacin de Kasai. El tratamiento inicial de la ABV es quirrgico, consistente en la reseccin de los conductos biliares extrahepticos obliterados y la creacin de una portoenterostoma (operacin de Kasai). Esta operacin debe ser realizada antes de los 2 meses de edad para lograr el restablecimiento del flujo biliar (xito quirrgico). Esta intervencin fue descripta por Kasai en 1957(25). La misma consiste en la diseccin de una zona dentro del hgado llamada porta hepatis, situada por encima de la divisin de la vena porta en su entrada al hgado, en donde confluyen los canalculos atrsicos y realizando una anastomosis en esa zona a un ansa intestinal en Y de

Roux. El objetivo primordial es restablecer el flujo biliar al intestino. La operacin de Kasai fue reconocida varios aos ms tarde durante la dcada del 60, cuando fue publicada en idioma ingls, llegando de esta manera a los pases de occidente (26). Actualmente aparece como alternativa al Kasai convencional la posibilidad de efectuar el mismo en forma laparoscpica el cual disminuye significativamente las adherencias que presenta la ciruga a cielo abierto que durante el TH son causa de sangrado y su correspondiente aumento de requerimientos de hemoderivados. Esta tcnica, igualmente, debe ser comparada con el Kasai convencional para comprobar que mantenga los mismos o mejores resultados. A pesar del diagnstico y tratamiento oportunos, la mayora de los nios con AVB (70-80%) progresarn hasta estados avanzados de cirrosis biliar, requiriendo un TH. Una publicacin del Registro de atresia de vas biliares de Japn, sobre 1.280 casos operados solo el 8.7% se encontraba anictrico y con funcin heptica normal a los 10 aos (31)(32) El transplante heptico aparece como la ltima alternativa en el tratamiento de esta enfermedad en los estados avanzados y ha mejorado la sobrevida de estos enfermos (28)(29) La AVB es la principal causa de transplante en pediatra alcanzando el 50% de los casos en algunas series. (6) (7) El TH se debe indicar en aquellos pacientes que presentan signos y sntomas de enfermedad heptica progresiva. La persistencia de ictericia, colangitis a repeticin, signos de hipertensin portal, ascitis de difcil manejo mdico, disminucin de la sntesis heptica y alteracin en la nutricin y/o el crecimiento, son las principales causas por las cuales se indica un trasplante heptico. (22) La indicacin se distribuye mayoritariamente en dos grupos etarios: en un tercio de los casos, antes de los dos aos de edad ante el fracaso de la operacin de Kasai y en una proporcin similar, alrededor de los 10 aos de vida, momento en el que suelen manifiestarse las complicaciones de la hipertensin portal tales como la hemorragia digestiva, el hiperesplenismo y la ascitis A pesar de los buenos resultados con el trasplante heptico, no es aconsejable el mismo como tratamiento inicial. La mayora de las publicaciones respalda un tratamiento secuencial de la AVB lo que implica la realizacin de la porto-enterostoma como primera etapa y un transplante heptico en una segunda etapa. (28)(30) ofreciendo excelentes resultados con una sobrevida cercana al 90% (6)(28)(30) Hepatitis Neonatal Idioptica: El trmino implica la existencia de un proceso fisiopatolgico indefinido, asociado con inflamacin del parnquima heptico, sin evidencias de obstruccin mecnica. En ausencia de una etiologa especfica, HNI es el diagnstico del 35-40% de los neonatos con CN prolongada.

Colestasis Intraheptica Familiar Progresiva: El trmino CIFP fue utilizado para describir un grupo heterogneo de enfermedades hepticas de evolucin crnica y progresiva, de ocurrencia espordica o familiar. La colestasis de origen hepatocelular comienza durante el perodo neonatal o el primer ao de vida, conduciendo a la muerte por insuficiencia heptica en la infancia o adolescencia. Se trata de un grupo heterogneo, caracterizado por presentar clnica, bioqumica, histologa y progresin de la enfermedad variables. Estudios moleculares y genticos recientes, han facilitado la identificacin de genes responsables de tres tipos de CIPF, demostrndose que estos fenotipos estn relacionados con mutaciones en los sistemas de transporte hepatocelular responsables en la formacin de bilis. Los tipos caracterizados son: CIFP-1 (Enfermedad de Byler): el defecto gentico ha sido mapeado en el locus cromosomal 18q21-q22, en el gen FIC1 (ATP8B1). Se han descripto mutaciones en el FIC1, una de las cuales es responsable de la Colestasis Intraheptica Recurrente Benigna. CIFP-2: es causado por mutaciones en el gen BSEP (ABCB11), en el locus cromosomal 2q24 CIFP-3: el defecto se encuentra en mutaciones en el gen MDR3, tambin denominado ABCB4, el cual est localizado en el cromosoma 7q21. En sntesis, debemos pensar en estas tres enfermedades, ante un paciente con colestasis hepatocelular, crnica, que no remite, en el cual se excluyeron alteraciones anatmicas o enfermedades metablicas capaces de ocasionar un cuadro semejante, si existe orientacin hacia una herencia autosmico recesiva y una combinacin caracterstica de manifectaciones clnicas, bioqumicas (las CIFP tipos 1 y 2 presentan niveles de GGT y Colesterol normales), y hallazgos histolgicos. La CIFP se presenta tpicamente durante los primeros 6 meses de vida con colestasis, hepatomegalia, prurito severo, detencin del crecimiento, insuficiencia pancretica, o deficiencias de vitaminas lipo-solubles. El tratamiento consiste en el TH, o la diversin biliar externa en las etapas tempranas de las CIFP tipos 1 y 2. Errores congnitos de la sntesis de cidos biliares: Hasta el momento, se han reconocido siete defectos del metabolismo de los cidos biliares. Representan una nueva categora de enfermedad metablica heptica, asociada con defectos en los estados tempranos de la conversin del colesterol a cidos biliares primarios. Los mecanismos responsables de la colestasis son: a) hipoproduccin de cidos biliares primarios normales, que son esenciales en la produccin y secrecin biliar y b) hiperproduccin de metabolitos txicos de cidos biliares. El diagnstico necesita de un lto ndice de sospecha, la presencia de un neonato con CN, GGT normal, nivel sanguneo de cidos biliares normal, otros miembros familiares afectados y malabsorcin de lpidos y vitaminas liposolubles. La aplicacin de tecnologa de avanzada como la espectrometra de masa, permite identidicar los diferentes subtipos. El reconocimiento de estas afecciones, le brinda al clnico la oportunidad de tratamiento con cidos biliares orales.

Sndome de Alagille: Enfermedad descripta por Daniel Alagille en1969, caracterizada por colestasis intraheptica, disminucin del nmero de conductos biliares interlobulares (ductopenia), en asociacin con hallazgos especficos cardiopulmonar, esqueltico, ocular, renal y facies dismrfica. En 1997, se demostr que mutacines en el Jagged1, eran responsables del Sndrome de Alagille. La identificacin y caracterizacin de estas mutaciones ha conducido a una mayor comprensin del espectro de la enfermedad. La herencia es autosmica dominante, pero con penetrancia y expresin variables. La frecuencia de nuevas mutaciones es elevada (15-50%). El defecto gentico est ubicado en el cromosoma 20p12. El diagnstico del Sndrome de Alagille se basa en el patrn histolgico de ductopenia, en conjuncin con 3 de los hallazgos clnicos mayores. Hallazgos Clnicos de Sndrome de Alagille: 1. Colestasis crnica vinculada a ductopenia 2. Anomalas extrahepticas (de expresin variable) Hallazgos mayores: Facies caracterstica Defectos de los arcos vertebrales (vrtebras en ala de mariposa) Anomalas oculares (embriotoxon posterior) Anormalidades cardiovasculares Hallazgos menores: Anormalidades renales Insuficiencia pancretica excrina Retardo del crecimiento Voz aguda Hipogonadismo

3.

Hallazgos secundarios Dermatolgicos (xantomas) Enfermedad sea Deficiencia vitamnica

El tratamiento con cido ursodesoxiclico, o diversin biliar externa va destinado a resolver las consecuencias de la severa colestasis (prurito, xantomas cutneos y detencin del crecimiento). Si resulta inefectivo, el TH se presenta como la nica alternativa teraputica. Ductopenias no sindromticas: El neonato tiene una mayor susceptibilidad al dao y prdida de los conductos biliares. La prdida de los mismos puede ocurrir en diversas afecciones tales como infeccin por citomegalovirus, deficiencia de alfa 1 antitripsina, enfermedad fibroqustica del pncreas, etc. El pronstico suele ser desfavorable. Los mecanismos de injuria y destruccin ductal no estn an aclarados.

Ciruga de la Atresia de Vas Biliares

Seccin del porta-hepatis con tijera. Se observan los canalculos biliares de la placa.

Anastomosis entre el porta hepatis y el ansa en Y de Roux

Finalizada la ciruga queda el ansa en Y de Roux pasanda trans-mesocolnico para anastomosarse al porta-hepatis

Hgado atrsico durante un trasplante heptico en un paciente que se haba realizado el Kasai laparoscpico. Ntese la Y de Roux (Flecha doble) correctamente anastomosada al portahepatis y que no presenta adherencias intestinales.