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Este mdulo trata del importante tema de la produccin estril.

Es una sesin de un da completo dividido en cuatro partes aproximadamente iguales de la forma siguiente: Puntos generales: Sistema de clasificacin y cmo lograrlos Mtodos de esterilizacin Aspectos de control de calidad y de garanta de calidad En cada caso, habr una presentacin de 15-40 minutos, 45 minutos de discusin en grupos y 30 minutos para la sesin plenaria de retroalimentacin. Habrn 2 exmenes que cubren el mdulo completo y que se realizarn al final del da (o al comienzo del prximo da, como sea apropiado). Todo lo que se puede lograr con este mdulo es una introduccin muy bsica del tema. Para cubrir apropiadamente temas como la esterilizacin por calor hmedo se requieren cursos separados de varios das de duracin. El primer objetivo de este mdulo es identificar y comprender los aspectos claves y los requisitos de las BPM relacionados con la fabricacin de productos estriles. Este tipo de fabricacin es una de las ms complejas en la industria. La naturaleza crtica de los productos en cuestin hacen de ste un tema verdaderamente importante. El segundo objetivo es revisar las clasificaciones del aire para las actividades relacionadas con la fabricacin de productos estriles. El tercero es revisar los diferentes mtodos de esterilizacin y el cuarto es revisar los aspectos de garanta de calidad en la fabricacin y control de productos estriles. Consideraremos tambin los aspectos actuales aplicables en su pas. Hay tres tipos principales de productos estriles. La naturaleza del producto determina los requisitos de fabricacin, como veremos ms tarde. Los tres tipos de productos son enumerados en esta diapositiva en orden creciente de lo crtico de su fabricacin. El primer tipo son los productos esterilizados terminalmente. Estos son productos que toleran la esterilizacin en su recipiente final. Esto usualmente significa que ellos toleran el proceso; por ejemplo, ellos son estables cuando se los expone al calor o a la irradiacin gamma, de tal forma que pueden ser fabricados y llenados en reas limpias en vez de en condiciones aspticas. La tarea clave aqu es reducir la carga microbiana a un mnimo, de manera que el reto para el proceso de esterilizacin sea tan bajo como sea posible. Este es el mtodo de eleccin para la produccin estril hasta donde sea posible. Los productos que se esterilizan por filtracin no toleran la esterilizacin terminal. Un ejemplo de estos son los productos termosensibles. Ellos se fabrican en condiciones limpias, y luego se filtran a sus recipientes en el cuarto de llenado bajo condiciones aspticas. Todos los Pgina 1 de 21

componentes, tales como los recipientes primarios, deben ser esterilizados antes de introducirlos al rea de llenado. La esterilizacin por filtracin debe ser considerada nicamente si todos los mtodos de esterilizacin terminal son imposibles. Finalmente, hay productos que se fabrican a partir de materias primas estriles. En este caso, tanto la fabricacin como el llenado deben ser realizados bajo condiciones aspticas con componentes esterilizados antes de usarlos. El primer punto a enfatizar es que los requisitos de las BPM para los productos estriles son adicionales a los requisitos usuales para la fabricacin de productos farmacuticos, en vez de ser un sustituto de ellas. El texto de las BPM de la OMS trata este tema en la Parte Tres, y en guas suplementarias y de apoyo. El nfasis de todos los requisitos adicionales para la produccin estril es para reducir al mnimo los riesgos de contaminacin por partculas, microorganismos o pirgenos. Esto es debido a que los productos estriles se administran a partes del cuerpo particularmente sensibles, ya sea como inyeccin intravenosa o intramuscular, como un ungento oftlmico o como un vendaje para heridas. Un requisito general para la fabricacin de productos estriles, es que la produccin sea hecha en reas limpias. La entrada a esas reas, tanto del personal como de los materiales, debe ser a travs de esclusas de aire. Para garantizar el nivel de limpieza adecuado para esas reas, se les debe suministrar aire filtrado. Hay diferentes operaciones a realizar. Estas incluyen la preparacin de los componentes, la preparacin y llenado del producto. Para estas operaciones se requieren reas separadas. Las reas limpias se clasifican de acuerdo a las caractersticas que se le exigen al aire. La clasificacin del aire es: Grados A, B, C y D Para obtener las caractersticas exigidas al aire se usa el flujo laminar. Durante las inspecciones ustedes tienen que verificar el cumplimiento con las especificaciones, incluyendo la velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical), el nmero de cambios de aire (por ejemplo un mnimo de 20 por hora) y el numero de muestras de aire a tomar para determinar la presencia de material particulado en el rea. Los resultados deben cumplir con las especificaciones de los lmites aceptables para microorganismos y para material particulado en la estacin de trabajo y en el ambiente. Algunos fabricantes usan tambin la tecnologa de barrera y sistemas automatizados para reducir al mnimo la intervencin humana en el proceso de fabricacin. Durante la inspeccin, ustedes tienen que verificar que las operaciones de fabricacin de productos estriles se realizan en el grado o clase de aire correcto. Pgina 2 de 21

Los productos que se esterilizan terminalmente deben ser preparados en un ambiente Grado C, y luego inmediatamente filtrados y esterilizados. Si se usan recipientes cerrados, entonces esta preparacin puede hacerse en ambiente Grado D. El llenado de parenterales debe ser hecho en Grado A dentro de un ambiente Grado C. Los ungentos y suspensiones pueden llenarse en Grado C. Las materias primas para productos esterilizados por filtracin, deben ser manipulados en Grado C. Si se usan recipientes cerrados, entonces esta preparacin puede hacerse en ambiente Grado D. La filtracin estril a los recipientes debe hacerse en Clase A (en ambiente Clase B) o en Clase B (en ambiente Clase C) Las tres prximas diapositivas cubren las clasificaciones apropiadas para las actividades involucradas en la fabricacin de los diferentes tipos de productos que definimos antes. Hay una subdivisin adicional entre productos inyectables y otros. Los inyectables pueden ser parenterales de pequeo volumen (PPV) o parenterales de gran volumen (PGV). En ambos casos, ellos son los productos ms crticos ya que son inyectados o infundidos en el cuerpo. Los otros productos estriles, tales como ungentos, cremas, emulsiones o suspensiones oftlmicas pueden ser llenados en ambiente Grado C. Esta diapositiva trata la situacin de los productos esterilizados terminalmente. Los PPV y los PGV se preparan generalmente en un ambiente Grado C, aunque ste puede reducirse a un Grado D si se usa un sistema cerrado. El llenado tiene lugar en una zona Grado A dentro de un ambiente Grado C. Para otros productos, tanto la fabricacin como el llenado, pueden realizarse como una concesin en un ambiente Grado C. Durante la inspeccin, ustedes tienen que verificar que las operaciones para la fabricacin de productos estriles se realizan en aire del grado o clase correcta. Los productos que son esterilizados terminalmente deben prepararse en un ambiente Grado C, y luego inmediatamente filtrados y esterilizados. Si se usan recipientes cerrados, entonces la preparacin puede hacerse en grado D. El llenado de parenterales debe ser hecho en un ambiente Grado A adentro de un ambiente Grado C. Los ungentos y suspensiones pueden llenarse en Grado C. Las materias primas de los productos esterilizados por filtracin, deben manipularse en grado C. Si se usan recipientes cerrados, entonces pueden manipularse en Grado D. La filtracin esterilizante a los recipientes debe hacerse en Clase A (en ambiente Clase B) o en Clase B (en ambiente Clase C).

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Para productos esterilizados por filtracin, el rgimen permanece igual para la fabricacin y preparacin, no solamente para los PPVs y los PGVs sino tambin para otros productos. Una vez de nuevo, estas actividades se realizan en un ambiente Grado C, a menos que se use un sistema cerrado, en cuyo caso es aceptable el Grado D. Para el llenado, hay algunos cambios. Para PPVs y PGVs, el llenado se realiza como antes en una zona grado A, localizada dentro de una Grado B. Para otros productos, se requiere una zona de llenado Grado B, localizada dentro de una zona Grado C como una concesin. Para productos fabricados a partir de materiales estriles la situacin es ms estricta. Para PPVs y PGVs todas las actividades se realizan en una zona Grado A dentro de una zona grado B. Para otros productos se requiere una zona Grado B dentro de un ambiente Grado C como una concesin. La preparacin asptica, el manejo de los materiales y todo el procesamiento de esos productos debe hacerse en: Grado A en un ambiente Grado B o Grado B en un ambiente Grado C Hay un nmero de requisitos especficos para instalaciones fsicas que se usan para la fabricacin de productos estriles. El diseo de las instalaciones fsicas debe evitar las entradas innecesarias a todas las reas. Debe ser posible observar las operaciones desde el lado de afuera. El procesamiento tiene lugar en diferentes reas con diferentes clasificaciones, dependiendo de las actividades que se realicen en ellas. Las clasificaciones se relacionan principalmente con el suministro de aire a las reas: Esto lo veremos con ms detalles en la segunda parte de esta sesin. Evaluar si las reas estn diseadas para reducir la acumulacin de polvo, con todas las superficies expuestas, lisas, intactas e impermeables. (El instructor puede mostrar las diapositivas de fotografas de instalaciones y acabados adecuados e inadecuados) No debe haber exceso de equipos, armarios o herramientas en el rea. Las puertas deben ser diseadas adecuadamente y se deben evitar las puertas corredizas en las reas de fabricacin de productos estriles ya que stas tienen reas difciles de limpiar. Idealmente deben hacer cielorrasos falsos, los cuales deben sellarse de manera que no caiga suciedad proveniente del espacio vaco. Esto debe permitir el acceso a las lmparas desde arriba permitiendo el mantenimiento sin parar la produccin. Cuando sea posible, las tuberas y los ductos deben estar fuera del rea o encerradas en cajas.

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Se deben evitar sumideros y drenajes en las reas aspticas y si es posible no deberan instalarse en ellas. Los drenajes deben tener esclusas con cierres de aire para prevenir el contraflujo. Los canales del techo deben ser abiertos y fciles de limpiar. El mantenimiento de las reas limpias y estriles requieren mucho esfuerzo. Si hay que hacer algn trabajo, debe pararse el procesamiento. El rea debe ser descontaminada y desinfectada como sea apropiado antes de comenzar de nuevo. Debe haber un plan detallado y un procedimiento para la limpieza y el saneamiento. Volveremos a este tema en unos pocos minutos. Finalmente debe haber un programa completo de vigilancia del rea. Este ser el tema de la sesin final del mdulo. La entrada a todas las reas de procesamiento debe ser a travs de esclusas de aire. Para el personal, estas esclusas de aire generalmente toman la forma de cuartos para el cambio de ropa con una serie de cuartos interconectados, dependiendo del grado del rea. Idealmente, deben haber esclusas de aire separadas para la entrada de los materiales al rea. Las esclusas de aire deben ser baadas con aire filtrado. En algunas instalaciones, hay esclusas de aire diferentes para la entrada y salida de las reas de fabricacin. Esto puede promover el flujo unidireccional del personal y del material. Las instalaciones para el lavado de las manos slo deben proveerse en las reas para cambio de ropa y no en las reas de produccin. Las puertas de ambas entradas a la esclusa de aire deben estar interconectadas de modo que no puedan abrirse al mismo tiempo. Las regulaciones de prevencin de incendio pueden requerir soluciones alternas. Se recomiendan alarmas visuales o auditivas como una alternativa a las puertas interconectadas. (Nota: Los instructores deben explicar con la ayuda de un rotafolio y diagramas, planos adecuados de las instalaciones, indicando el suministro y retorno de aire en las reas, los patrones deseados del flujo de aire, el diseo y propsito de las esclusas de aire, y el concepto de los diferenciales de presin entre diferentes reas. Como se mencion antes, las reas limpias y estriles deben tener un programa planificado y documentado de saneamiento. Los procedimientos deben incluir detalles de quin es el responsable y cul es la frecuencia de limpieza en cada rea. La limpieza y el saneamiento variar en las diferentes reas, dependiendo de las actividades y el riesgo para el producto. Deben haber detalles de la metodologa, incluyendo la preparacin de los materiales de limpieza. El procedimiento y los materiales de limpieza deben ser evaluados y aprobados por el departamento de CC. Es preferible un detergente lquido que uno en polvo, ya que este ltimo puede dejar un residuo de polvo.

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Donde se usan desinfectantes, debe emplearse ms de un tipo, alternndolos peridicamente. Debe vigilarse regularmente para detectar la emergencia de cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada efectividad, la luz ultravioleta no se debe usar como sustituto de la desinfeccin qumica. Ustedes podran revisar los registros que indican que a los desinfectantes y detergentes se les controla su contaminacin microbiana. Las diluciones deben mantenerse en recipientes limpios y no deben ser almacenados por perodos largos a menos de que sean esterilizados. Traten de verificar que recipientes parcialmente vacos no se rellenen con una nueva dilucin. (Tambin deben ver las etiquetas de los recipientes.) La fumigacin del rea es un mtodo efectivo, pero requiere ser hecha con cuidado y despus debe realizarse un adecuada desgasificacin. Si se dispone de sistemas de ventilacin efectivos, puede ser posible eliminar la necesidad de realizar este proceso, o al menos, disminuir su frecuencia. Debe haber tambin un programa para controlar todos los aspectos ambientales incluyendo la contaminacin por microorganismos y material particulado. Esto ser cubierto con detalles ms tarde en el mdulo. En esta sesin, vamos a hablar acerca de los sistemas de clasificacin que se usan en las reas limpias y estriles y el suministro de aire requerido en cada uno. Esta tabla est tomada del texto de las BPM y describe 4 clases de la A a la D. Desde el punto de vista del suministro de aire, hay tres Grados, B-D. A es la estacin de trabajo de flujo laminar ubicada en un rea Grado B. Los diferentes Grados estn definidos en trminos del nmero mximo permitido de partculas por metro cbico de aire (en dos tamaos diferentes) El texto de la OMS tambin contiene valores para la contaminacin microbiana de los diferentes Grados. Ellos se han incluido en el texto para informacin y no pretenden representar especificaciones. Ms tarde hablaremos de cmo se miden esas caractersticas. Esto se logra mediante un sistema de ventilacin en el cual el aire pasa a travs de una serie de filtros. El diseo generalmente aceptado es de dos prefiltros y un filtro HEPA (high efficiency particulate air) en la salida de aire hacia el rea. La entrada de aire se coloca usualmente a un nivel alto del rea, mientras que el extractor se coloca a un nivel bajo. El suministro de aire filtrado debe mantenerse a una presin positiva con respecto a las reas circundantes. Los patrones de flujo del aire deben disearse de modo que no distribuyan partculas hacia el rea donde el producto est expuesto. Debe instalarse un sistema de alarmas, en caso de fallas en el suministro de aire. Durante la inspeccin, ustedes deben evaluar los registros y los resultados en funcin del cual el fabricante estableci y prob que se logr el grado indicado. Pgina 6 de 21

Alrededor del mundo, hay varios sistemas diferentes para describir la clasificacin de las reas limpias. Aunque este curso est relacionado especficamente con el cdigo de la OMS, es probable que algunas de las empresas que ustedes tengan que inspeccionar usen una terminologa alterna dependiendo de la historia de la empresa y las relaciones que tengan con otras organizaciones. Para fines de referencia, se enumeran los principales sistemas. Ellos son bsicamente equivalentes, aunque el estndar de los Estados Unidos de Amrica es diferente con respecto al estndar microbiolgico. Se enumeran los dos estndares federales de los Estados Unidos. Aunque el sistema ms reciente (M3.5 etc.) sali hace algn tiempo, la mayora de la gente usa todava el ms familiar grado 100 etc. - en realidad sta es la terminologa ms comnmente utilizada en muchos pases an si no se trabaja de ninguna forma con los estndares de la FDA. Hay otros sistemas de clasificacin usados en Europa y otros pases. Muchas empresas todava se refieren a estos sistemas y es importante reconocer el sistema de clasificacin que est siendo usado. Las ropas de la calle no deben ser llevadas a las reas limpias. Le texto de las BPM de la OMS especifica el tipo de ropa que es apropiado para los diferentes Grados de las reas. Deben tomarse las previsiones para el lavado y esterilizacin de la ropa a usar en el rea limpia. Esto debe realizarse en un ambiente controlado. Si las fibras se daan como consecuencia de un lavado o esterilizacin inadecuados, puede aumentar el riesgo de contaminacin porque la ropa podra desprender partculas. El uso de lavanderas por contrato para este fin, requiere una auditora de la empresa para asegurarse que se realizan los procedimientos adecuados. Es importante recordar que pueden haber visitantes a las reas de produccin estril (aunque estos debe mantenerse al mnimo absoluto). Deben disponerse de procedimientos de vestimenta para los supervisores visitantes, hasta incluso para las reas Grado C. A los trabajadores en reas Grado B se les debe proveer de ropa limpia y estril. Esto debe ser hecho en cada sesin de trabajo a al menos una vez al da si los resultados del control lo justifican. Los guantes deben ser regularmente desinfectados durante las operaciones. Tambin podra usar ropa descartable. Los visitantes pueden necesitar una capacitacin especial antes de que se les permita entrar al rea de mayor grado. Esta capacitacin especial es necesaria para garantizar que pueden cumplir con los procedimientos para entrar. Durante la fabricacin estril, el nmero de personas que trabajan en el rea debe ser mantenido al mnimo, particularmente en una operacin asptica. Donde sea posible, las Pgina 7 de 21

inspecciones y controles en proceso deben ser realizadas desde el exterior del rea limpia. Alternativamente, los operarios pueden ser capacitados para realizar ellos mismos sus ensayos, para reducir el nmero de personal indirecto que entre al rea. Debe haber una capacitacin regular para todo el personal que entre rutinariamente a las reas estriles - tanto a los operarios directos y personal de servicio tales como los aseadores y el personal de mantenimiento. Esta capacitacin debe cubrir no solo el trabajo en s, sino tambin la higiene y los aspectos microbiolgicos bsicos. Para evitar la contaminacin cruzada, personal que haya trabajado con material de tejido animal o microorganismos vivos no deben entrar al rea estril. Si sto no puede evitarse, se deben entonces seguir en todos los casos procedimientos estrictos de descontaminacin. Altos estndares de higiene personal son importantes para todos los aspectos de fabricacin farmacutica) como ya se discuti en el mdulo de sanitizacin e higiene). Ellos son an ms importantes en el caso de la fabricacin de productos estriles. Los exmenes peridicos de salud y el control mediante la tcnica de hisopado son importantes para identificar condiciones que puedan causar contaminacin. Adems, los operarios deben ser capacitados para que ellos mismos informen sobre tales condiciones. La ropa no debe ser causa de ninguna contaminacin posible del producto o de los recipientes. Deben haber procedimientos escritos sobre el cambio y lavado de la ropa. En particular, el orden en el cual las diferentes piezas de ropa son quitadas o puestas y el momento en que se lavan las manos varan entre las empresas. No hay una sola respuesta correcta a esta pregunta y el punto importante es la lgica y la consistencia con la que se aplique. No deben usarse relojes, ni joyas, ni cosmticos que desprendan partculas. El suministro de aire de la calidad adecuada a las reas de fabricacin estril, es muy importante. A las reas de fabricacin de productos estriles debe suministrrseles aire filtrado bajo presin positiva. Hay que verificar si el fabricante tiene datos de validacin de los aspectos relacionados con los patrones de flujo de aire, y los sistemas de alarma que indican fallas en el suministro de aire (por ejemplo, manmetros que miden los diferenciales de presin, o una alarma audible. Comprobar la configuracin y mantenimiento de los sistemas de ventilacin y aire acondicionado y de los filtros. Los diferenciales de presin entre las reas deben ser controlados y registrados de acuerdo con POES escritos. Ustedes deben comprobar si el fabricante usa correas transportadoras que pasan de un rea sucia a un rea limpia, para transportar componentes o productos. Esto slo se puede permitir si la correa transportadora es esterilizada antes de moverse hacia el rea limpia.

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El equipo para ser usado en el rea estril debe disearse de manera que pueda operar con la mnima interferencia del personal, reduciendo as la posibilidad de contaminar el producto. Debe ser tambin fcilmente esterilizado por calor seco o calor hmedo. Los esterilizadores deben ser diseados con una puerta a cada extremo (conocidos como autoclaves de doble puerta o de doble salida) para eliminar la posibilidad de confusiones de materiales estriles y no estriles. Esto es particularmente importante para esterilizar los componentes que van al rea de llenado. Estos son cargados en el rea de preparacin y descargadas en el rea estril, aunque es preferible que se haga en un rea de transicin en lugar de hacerlo directamente en el rea de llenado. Es importante que la zona en la cual el producto va a ser expuesto est lo ms protegida posible. Esto require la instalacin de gabinetes de flujo laminar sobre la pieza de equipo, para garantizar que aire filtrado y con presin positiva fluya hacia las reas circundantes. Tambin es necesario garantizar que las ubicaciones del equipo y del operario no le causen riesgo al producto por interrumpir el flujo de aire filtrado. Donde sea posible, el mantenimiento y las reparaciones del equipo deben realizarse fuera del rea. Sin embargo, si esto es imposible, debe hacerse cuando no se est trabajando y debe ser seguido por una completa limpieza y desinfeccin. Las herramientas que se usen para ese trabajo deben ser esterilizadas antes de llevarlas al rea. Es an mejor si un juego completo de herramientas esterilizadas puede ser almacenado en el rea, especficamente para ese fin. Despus que el mantenimiento se ha completado, debe haber un procedimiento documentado para obtener la aprobacin para reanudar las operaciones en el rea. Est permitido tener sistemas de transporte que lleven el producto del rea de llenado al rea de esterilizacin/rea de acabado, pero debe haber una barrera fsica a travs de la verdadera interfase entre las dos reas. Agua de calidad apropiada debe ser suministrada por una planta de tratamiento de agua que est adecuadamente diseada, construida y mantenida. Ustedes deben evaluar la planta de tratamiento de agua en trminos de mantenimiento y calificacin, as como tambin la vigilancia de la calidad del agua. La produccin, almacenamiento y distribucin del agua debe hacerse de tal manera que se prevenga el crecimiento microbiano. Evaluar el POE para el muestreo del agua y revisar los resultados de los ensayos del agua. Tambin deben verificar el diseo de la planta de tratamiento, la distribucin y el almacenamiento del agua. Si el agua se almacena en un tanque, entonces la temperatura debe ser mantenida alrededor de 70 C. El aspecto principal del control microbiolgico del ambiente se relaciona con el suministro de aire a los cuartos. Hay varios mtodos para tomar las muestras, pero la ms simple y la ms ampliamente usada es abrir placas de medios de cultivo sobre el piso por alrededor de 2 - 4 horas. (El tiempo exacto de exposicin debe ser desarrollado para cumplir con las condiciones locales). El tiempo de exposicin no debe ser demasiado corto que se obtengan Pgina 9 de 21

resultados no representativos. Si el tiempo de exposicin es demasiado largo, las placas se pueden secar. El nmero de placas requeridas depende de la clasificacin y uso del cuarto, y puede ser determinado por estndares internacionales. La ubicacin de las placas ser determinada durante la validacin y estar basada en el riesgo del producto y el nivel de actividad en el rea. No es necesario obtener un resultado de cero crecimiento de estas placas, pero se establecer un patrn validado de contaminacin probable y las desviaciones necesitan investigarse. Si se observa cero crecimiento, es necesario inocular las placas con un bajo nivel de bacterias para demostrar que stas permiten crecimiento. El control de las superficies se realiza usualmente usando hisopos. Se debe enfatizar en las reas que se ponen en contacto con el producto. En esta reas se esperan resultados de cero crecimiento. Este mtodo de control, llevado a cabo antes y despus de la limpieza y desinfeccin puede usarse para validar los mtodos a usarse. Finalmente, es necesario controlar los microorganismos que se pueden desprender del personal en las reas limpias. El personal puede ser la mayor fuente de contaminacin. Generalmente se toman las muestras de la ropa con hisopos y la impresin de los dedos sobre placas. El muestreo debe ser representativo de la situacin durante las operaciones. As, si el operador usa guantes normalmente y los desinfecta antes de usarlos, las muestras deben tomarse despus de eso. Durante la inspeccin revisen el POE y los resultados. Los sistemas de ventilacin usados para el suministro de aire a las reas limpias ya han sido discutidos. Ahora veremos el control fsico que se le realiza a estos sistemas. El recuento de material particulado se realiza con un contador de partculas que mide el nmero de partculas en una cantidad dada de aire. Estos deben realizarse durante la validacin y a intervalos regulares despus. Las presiones diferenciales entre los cuartos son medidas por medio de manmetros. Los manmetros deben ser calibrados y deben proporcionar una vigilancia continua. Los valores deben ser registrados regularmente. El nmero de cambios de aire se calcula a partir de los volmenes de aire suministrados al cuarto. El clculo debe ser hecho durante la validacin y regularmente despus. La integridad del filtro HEPA se prueba de varias maneras. Se puede usar un generador de aerosol para enviar un aerosol a travs del filtro y se usa un fotmetro para detectarlo. Esto demostrar si hay algn dao en el filtro. Adicionalmente, se puede usar un manmetro para medir la presin diferencial a travs del filtro. Estos ensayos deben realizarse cuando se instalan los filtros y deben ser repetidos a intervalos regulares (al menos anualmente). De nuevo, ustedes deben verificar el cumplimiento con esto revisando el POE y los registros para evaluar el cumplimiento con el POE. La temperatura y la humedad pueden medirse por una variedad de instrumentos desde los muy simples a los muy complejos. Pgina 10 de 21

Varios de los parmetros sealados arriba pueden ser controlados automticamente, y las nuevas plantas tienen sistemas sofisticados de manejo de instalaciones que no slo controlan, sino que hacen los ajustes si se requieren. Si ustedes estn inspeccionando una planta con un sistema como ese, vale la pena gastar algn tiempo verificando la comprensin del sistema por el personal. Puede ser muy fcil asumir que todo esta bajo control y no notar que algo est mal. Establecer si se ha hecho cualquier validacin para asegurar que todos los controles y vigilancia estn trabajando correctamente. En todo momento durante el procesamiento, se deben tomar medidas que aseguren que la contaminacin del producto, los materiales y los componentes est reducida al mnimo. En estas reas no se pueden usar materiales inadecuados. Todos los muebles y conexiones deben ser de metal o plstico en lugar de madera. Puede ser necesario utilizar papel dentro del rea, por ejemplo para la documentacin del lote, pero ste debe ser mantenido al mnimo. Debe usarse papel bond o que no libere partculas. En las reas Grado A no debe usarse papel. Alternativas incluyen hojas plsticas y marcadores permanentes. Deben excluirse del rea, extras tales como calendarios y notas. El procesamiento de preparaciones que contengan microorganismos vivos no se permite en las mismas instalaciones en las que se procesan otros productos farmacuticos. Productos con microorganismos muertos si pueden ser procesados en las mismas instalaciones siempre que se hayan validado los procedimientos de inactivacin y limpieza utilizados. Es importante que durante el procesamiento en reas estriles la cantidad de actividad se mantenga al mnimo. Esta es un rea donde ustedes tendrn que gastar tiempo para observar las actividades del personal. La mayor fuente de contaminacin en un rea estril es el personal. Procesos automatizados validados con un nmero menor de personas en el rea, podran reducir al mnimo los riesgos de contaminacin. Las reas de procesamiento deben ser construidas con gran cantidad de ventanas de inspeccin que limitan el nmero de personas que necesitan entrar al rea durante el procesamiento. La temperatura y la humedad en las reas deben controlarse para asegurar que se mantiene la integridad de los materiales, y tambin para que los operarios estn confortables (considerando la naturaleza de la ropa que ellos deben usar en las reas). El agua tratada y los equipos que se usen para producirla deben ser controlados regularmente para detectar contaminacin qumica y biolgica y la presencia de endotoxinas. Evaluar el POE y los resultados registrados en el control del agua. Determinar si hay hay una provisin de las medidas correctivas si los resultados indican problemas con la calidad del agua. La carga de contaminacin microbiana o biocarga de la materia prima antes de la esterilizacin de los materiales debe ser mantenida al mnimo. Deben tomarse medidas extremas de cuidado cuando se tomen materiales que han sido esterilizados en el rea para usarlos en produccin asptica, tales como recipientes primarios Pgina 11 de 21

y partes de la mquina llenadora. Despus de sacar los materiales del esterilizador, ellos deben almacenarse de manera tal que mantengan su esterilidad, ejemplo el triple envoltorio, etc..) Todos los paquetes deben estar marcados con la fecha de esterilizacin y debe haber un procedimiento establecido que seale cuanto debe permanecer en el rea sin necesidad de ser esterilizado nuevamente. Debe haber tambin un perodo entre la preparacin de una solucin a granel y su esterilizacin o filtracin a travs de un filtro que retenga bacterias. La carga de contaminacin microbiana o biocarga de la materia prima previa a la esterilizacin debe ser determinada y mantenida al mnimo. Deben haber lmites establecidos en las especificaciones y evidencias de los ensayos. La contaminacin microbiolgica de los productos debe mantenerse al mnimo. Los parenterales de gran volumen deben ser pasados a travs de un filtro que retenga microorganismos inmediatamente antes de la esterilizacin. Cuando las soluciones se envasan en recipientes sellados, asegrense de que las salidas de liberacin de presin estn protegidas con filtros de aire hidrofbicos. Debe haber un mnimo o ningn recipiente o materiales en el rea que puedan desprender fibras debido al riesgo de contaminacin. Extremo cuidado debe tomarse con materiales que han sido esterilizados en el rea para usar en produccin asptica, tales como los envases primarios y partes de la mquina de llenado. Despus que se sacan del esterilizador, deben ser almacenados de manera que mantengan su esterilidad (ejemplos: en el flujo laminar, triple envoltorio). Todos los paquetes deben estar marcados con la fecha de esterilizacin y debe establecerse un procedimiento de cunto tiempo el artculo puede permanecer en el rea antes de necesitar ser esterilizado nuevamente. La etapa del proceso debe as ser identificada (por ejemplo con una etiqueta apropiada) Los componentes, equipos y recipientes de productos a granel para ser usados en las reas limpias, deben ser esterilizados antes de ser llevados al rea limpia. Cualquier gas usado para purgar una solucin o cubrir un producto, debe ser pasado a travs de un filtro esterilizante. Ustedes podran verificar esto revisando los registros del reemplazo de tales filtros. La validacin es una parte esencial de las BPM y es una parte muy importante de la fabricacin de productos estriles. La validacin es requerida para los nuevos procesos, equipos, instalaciones y personal. Tambin se requiere revalidacin, peridicamente y despus de un cambio de procesos, equipo o mantenimiento. Veamos ahora algunos aspectos de las BPM y los requisitos de validacin especficamente para el procesamiento asptico. El llenado de medio estril (llenado de caldo) con un medio nutritivo que permita crecimiento microbiano es una parte valiosa del proceso de validacin. Pgina 12 de 21

Esto simula la operacin real. Durante la inspeccin del laboratorio de microbiologa, ustedes deben establecer si se estn usando los medios apropiados. Cuando revisen los registros y resultados del llenado de caldo, establezcan si un nmero suficiente de unidades fue llenado, por ejemplo al menos 3000, si se han fijado los lmites de aceptacin (no ms de 0,1 % de unidades contaminadas) y si se realizaron las investigaciones cuando hubo contaminacin. Deben realizarse revalidaciones peridicas a ciertos intervalos, y despus de cualquier cambio significativo en el equipo, procesos o materiales. El cierre y sellado de los envases de productos estriles, deben hacerse en concordancia con mtodos validados. Revisen los protocolos e informes de validacin para el sellado de los envases tales como ampollas y viales. Ustedes deben adems evaluar cmo el fabricante toma las muestras para comprobar la integridad de los sellos. Evalen el POE y el cumplimiento del POE para este proceso. Cuando los envases son sellados al vaco -se deben tomar muestras y realizar las pruebas a intervalos regulares, como se especifica en el POE o en el documento del lote. Los productos parenterales deben ser inspeccionados individualmente para detectar partculas extraas, pedazos de vidrio, grietas y otros contaminantes. Deben inspeccionar el rea donde se realiza la inspeccin para evaluar si la inspeccin se hace visualmente o usando equipo automatizado. Cuando se hace la inspeccin visual, evalen si sta se hace bajo iluminacin y con fondo, si los operarios tiene exmenes regulares de la visin, si le dan interrupciones regulares para descansar los ojos, y si su desempeo ha sido validado. (El instructor puede elaborar) Si se usa equipo automtico, entonces el equipo debe haber sido sometido a validacin/calificacin.

Hay un nmero de reas dnde podran esperar encontrar problemas: Diseo del equipo - por ejemplo, esterilizadores sin la instrumentacin adecuada. Servicios inadecuadamente controlados - por ejemplo, vapor sobrecalentado o aire comprimido sin filtrar. Sistemas de ventilacin inadecuados - por ejemplo, diferenciales de presin insuficientes entre los cuartos. Programas de vigilancia mal planificados - por ejemplo, placas de sedimentacin expuestas por tiempos muy largos o llenados de medio mal diseados. Malas prcticas - por ejemplo, la cerraduras interconectadas de la esclusa de aire no funcionan. Pgina 13 de 21

Instalaciones mal mantenidas - por ejemplo, no se vigila el desempeo de los filtros. Como ya hemos visto, los sistemas de clasificacin relacionan niveles especficos de partculas y microorganismos viables. Sin embargo, hay tambin un nmero de otros factores que deben ser definidos para describir completamente el rea. Se deben fijar patrones de diferenciales de presin entre los diferentes Grados. Hay tambin diferenciales de presin entre reas del mismo Grado. Los diferenciales de presin se fijan ajustando los niveles de flujo de aire que entra y que se extrae para dar una presin absoluta al rea. Donde dos reas tienen diferentes presiones absolutas, el diferencial de presin que se fije es el que dictaminar la direccin del flujo de aire entre los dos. (Use un rotafolio para demostrar el principio en ms detalle, si es apropiado) Entre dos reas de diferentes Grados, el rea de Grado ms limpio tendr siempre una presin mayor que la de Grado ms bajo, de manera que el flujo de aire sea hacia fuera y no haya chance de que aire sucio pase a las reas limpias. Es preferible una presin diferencial de >10-15 Pa. Dentro de las reas para cambio de ropa, los diferenciales se fijan de manera que el flujo de aire barra hacia fuera desde el lado limpio hacia el lado sucio. Entre reas del mismo Grado, el diferencial de presin depender de las actividades que se estn realizando. Debe haber tambin una especificacin para el nmero de cambios de aire que tienen lugar dentro de un rea, es decir, el nmero de veces que el volumen de aire en el rea es reemplazado por hora. Este debe ser mayor de 20 veces de acuerdo con el texto de las BPM de la OMS. La temperatura y la humedad son generalmente controlados en las reas limpias y estriles, tanto para la proteccin del producto como de los operarios. Los niveles fijados pueden variar dependiendo de la naturaleza del producto, pero debe recordarse que la ropa usada por el personal en estas reas puede ser incmoda, y se puede requerir una temperatura ms baja de lo normal para facilidad de trabajo. Ahora vamos a hablar en ms detalle de la esterilizacin, con referencia particular a los diferentes mtodos de esterilizacin. Hay un nmero de mtodos disponibles, cada uno de los cuales tiene ventajas y desventajas. La esterilizacin por calor debe ser siempre el mtodo preferido si ste puede ser usado. La validacin de todos los procesos y el mtodo de esterilizacin es esencial, particularmente porque el ensayo de esterilidad es siempre un ensayo destructivo y solo puede realizrsele a una muestra del lote. Ustedes deben ver con mucho cuidado los resultados de validacin de Pgina 14 de 21

cualquier mtodo que no est en concordancia con los estndares nacionales o con la farmacopea, o para materiales y productos que no sean soluciones. Si hay cambios en el mtodo de esterilizacin, ellos deben ser validados. El fabricante debe tener datos que soporten su decisin para el proceso de esterilizacin. La conveniencia y eficacia de lograr las condiciones esterilizantes en cada parte de la carga y en cada tipo de carga debe haber sido validada. Esta validacin es hecha inicialmente y repetida al menos anualmente y despus de algn cambio. Los indicadores biolgicos pueden ser considerados como parte del control del proceso de esterilizacin. Su uso debe ser siempre controlado para prevenir la contaminacin de la instalacin y del producto con microorganismos vivos. Es muy importante que una empresa tenga mtodos efectivos para la separacin de los materiales esterilizados de los no esterilizados. Idealmente, los esterilizadores deben ser de doble salida, de modo que no haya flujo cruzado de productos o materiales. Los materiales deben ser etiquetados claramente y pueden usarse indicadores como la cinta para autoclave o los discos de irradiacin. Sin embargo, es importante recordar que estos indicadores slo muestran que la carga ha pasado a travs del esterilizador. Ellos en s mismos no son garanta de esterilidad. Sin duda, que algunos de ustedes tienen ejemplos donde se almacenaron productos esterilizados y no esterilizados unos cerca de otros, donde hubo posibilidad de confusin, o donde la documentacin del lote se complet antes de que los productos hubiesen sido esterilizados (pero en realidad, todava no haban sido sometidos al proceso de esterilizacin). Siempre verifiquen la etapa del proceso de produccin contra la documentacin del lote. Indicadores biolgicos Diferenciacin entre productos esterilizados y productos no esterilizados. Etiquetado Cinta para autoclave No es posible cubrir todos los aspectos y requisitos de la esterilizacin en el mdulo bsico. La informacin proporcionada aqu es solo una breve introduccin. Se recomienda que el inspector novato est acompaado de un inspector con experiencia o un experto, cuando realice la inspeccin de una planta de fabricacin de parenterales. Un asesor experto debera considerarse para una evaluacin ms profunda. Veamos ahora los diferentes mtodos de esterilizacin. Primero revisaremos los principios bsicos de la esterilizacin por calor, y luego revisaremos los mtodos diferentes. Verifiquen que todos los ciclos de esterilizacin son controlados usando equipos de registro apropiados. La exactitud y precisin de los equipos se deben haber validado. Esto es aplicable al menos a los que controlan la temperatura y el tiempo. Se debe proporcionar un registro de Pgina 15 de 21

todos los parmetros del ciclo. Los sensores para determinar la temperatura deben estar situados en la parte ms fra de la cmara cargada de manera que se registre la situacin del peor de los casos. Un sensor independiente debe colocarse tambin en la misma posicin. Los grficos de esos registradores deben formar parte de los registros de procesamiento del lote. Para cada ciclo y carga dados, hay un perodo cuando el esterilizador est calentndose, antes de que se alcance la temperatura de esterilizacin. El registro del tiempo del ciclo no debe comenzar hasta que se haya completado el perodo de calentamiento. Similarmente, hay un perodo de enfriamiento al final del ciclo. Si se usa un lquido a gas para enfriar la carga, ste debe ser estril de modo que no cause recontaminacin. Donde sea posible, el fabricante tambin debe demostrar que ningn envase con fuga sera aprobado para liberacin o uso. La esterilizacin por calor hmedo es apropiada slo para materiales permeables al agua, y tiene lugar en un autoclave. Los parmetros crticos son la temperatura, el tiempo y la presin. Todos stos deben ser registrados y demostrar que se alcanzaron las condiciones mnimas. Este mtodo es usado generalmente para esterilizar componentes tales como partes de la mquina de llenado y ropa, o para productos terminados acuosos en envases cerrados tales como ampollas. Los aspectos que ustedes deben verificar durante la inspeccin, es si el registrador y el controlador son independientes uno del otro. El indicador de temperatura debe ser independiente. Si el esterilizador est conectado con un drenaje en el fondo de la cmara, entonces se recomienda que se controle la temperatura en esa posicin tambin - a todo lo largo del perodo de esterilizacin. Si una fase de vaco es parte del ciclo, entonces deben realizar regularmente ensayos de fugas. La remocin del aire es bastante importante ya que el aire residual puede afectar el proceso de esterilizacin. El aire caliente (an a 121C no esterilizar productos, envases o materiales, pero puede actuar como un aislante trmico). (Los instructores pudieran explicarle a los participantes que el efecto del aire residual puede se referido como el as llamado Desastre de Davenport de los 1970s. (Ver documentos anexos relacionados con esto). En el caso de los componentes, stos deben ser envueltos en material que permita la remocin del aire y la entrada de vapor, pero que no permita la recontaminacin posterior. Es crtico que todas las partes de la carga estn en contacto con agua o vapor de agua durante todo el ciclo. La calidad del vapor tambin es importante; se recomienda usar un generador de vapor limpio. Los datos de la validacin deben probar que todas las partes de la carga estn en contacto directo con agua o vapor saturado, por el lapso de tiempo requerido, a la temperatura requerida. Recuerden revisar los grficos del esterilizador para los lotes especficos de producto. (El instructor debe explicar que significa sto) (El instructor debe tambin referir a los participantes a otros documentos relacionados con la esterilizacin de productos, materiales y componentes).

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El calor seco puede usarse para remover pirgenos y tambin como mtodo de esterilizacin. Tiene lugar en un horno o en un tunel de esterilizacin y la efectividad depende de una combinacin de temperatura y tiempo. La temperatura usada es mucho ms alta que en la esterilizacin por calor hmedo. Este mtodo puede usarse para componentes secos tales como ampollas y viales vacos. Debe haber circulacin de aire dentro de la cmara y el mantenimiento de presin positiva debe prevenir el ingreso de aire no estril. El aire debe ser suministrado a travs de filtros que retengan microorganismos (por ejemplo, filtros HEPA (High-efficiency particulate air)). Los registros deben indicar que la temperatura y el tiempo fueron controlados y vigilados en el ciclo de esterilizacin. Cuando se usa la esterilizacin por calor seco para remover pirgenos, entonces se requiere que el fabricante tenga datos de validacin que prueben la eficacia del proceso de despirogenizacin (por ejemplo pruebas de enfrentamiento con endotoxinas). Hay un nmero de diferentes tipos de esterilizacin por radiaciones ionizantes. Este mtodo de esterilizacin se hace normalmente en una instalacin aislada dedicada a ese fin. Si ustedes tienen que inspeccionar un establecimiento de ese tipo, sera muy til contar con la asistencia de un tcnico experto. La esterilizacin por radiaciones se usa principalmente para materiales termosensibles, tales como ungentos y para componentes plsticos antes de ser llenados. Sin embargo, debe tenerse cuidado para asegurar que los materiales sean compatibles y no son sensibles a la radiacin. Esto debera formar parte del trabajo original de validacin. La radiacin ultravioleta no es un mtodo aceptable de esterilizacin, aunque puede ser til en mantener un bajo nivel de microorganismos una vez obtenido, por ejemplo en los sistemas de agua purificada. Su uso requiere cuidadosa validacin. Sigue siendo responsabilidad del fabricante -an si el fabricante usa un contratista para proveer el servicio de esterilizacin - el asegurar que el proceso de esterilizacin est validado. Como en la esterilizacin por calor, es importante vigilar la efectividad del ciclo de esterilizacin. Deben usarse dosmetros (que sean independientes de la velocidad de la dosis) los cuales permiten medir cuantitativamente la dosis recibida. Estos deben insertarse en la carga en un nmero suficiente para asegurar que siempre hay uno en la cmara. Algunas empresas usan tambin indicadores biolgicos. Los discos de colores sensibles a la radiacin que se colocan en el exterior de los paquetes pueden usarse para probar que la carga ha pasado a travs de la cmara. Al igual que la cinta de autoclave, ellos no prueban la esterilidad. Pruebas documentadas de que se han mantenido los parmetros durante el ciclo de esterilizacin, deben formar parte del registro del lote. Cuando evalen los protocolos e Pgina 17 de 21

informes de validacin, asegrense que la empresa ha considerado la densidad de los paquetes cuando los ciclos fueron validados. La dosis total de radiacin debe ser administrada dentro de un espacio de tiempo predeterminado (validado). Como con otros mtodos de esterilizacin, deben haber procedimientos y controles en el sitio para prevenir cualquier posible confusin entre materiales, componentes o productos irradiados o no irradiados. Fumigantes y gases tales como el gas de xido de etileno (OET) pueden usarse para esterilizacin. El OET solo debe ser usado como agente esterilizante y mtodo de esterilizacin, si no hay otro mtodo disponible. Los datos de validacin deben estar disponibles como prueba de que el gas no tiene efecto daino sobre el producto. Los datos deben especificar tambin los lmites especficos de gas residual despus de la desgasificacin. Este mtodo se usa para artculos plsticos tales como dispositivos mdicos que sean tanto termosensibles como sensibles a la radiacin. El contacto directo con las clulas microbianas es esencial para lograr la esterilizacin. La naturaleza y cantidad de materiales de empaque deben ser considerados durante la validacin del proceso. De ah que el empaque debe ser permeable al gas y a la humedad. Antes de la exposicin al gas, los materiales deben ser equilibrados con la humedad y la temperatura del proceso. Se debe verificar que esto est en la documentacin. El ciclo es una combinacin de tiempo, temperatura, humedad y concentracin de gas. Los tres primeros parmetros son generalmente registrados directamente, mientras que el ltimo es registrado indirectamente. El volumen de gas usado tambin es calculado pesando los cilindros antes y despus del ciclo y se compara con la cantidad que se esperaba usar. A menudo indicadores biolgicos son usados para medir la efectividad del ciclo. Su uso debe ser controlado y se deben emplear controles positivos para garantizar que ellos son todava viables. Si ustedes van a inspeccionar una instalacin que usa gas OET, entonces se debe considerar el apoyo de un especialista. Como mencionamos antes, uno de los problemas con el OET son los residuos que deja al final del ciclo. El ciclo de procesamiento debe incluir un perodo de desgasificacin validado, donde la carga debe ser almacenada en cuarentena en un rea adecuadamente ventilada. El gas es explosivo en aire a concentraciones relativamente bajas y deja residuos significativos en el producto que necesitan ser removidas antes de que el lote sea aprobado.

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La carga debe ser almacenada en un rea ventilada despus de la esterilizacin. El producto no debe ser liberado hasta que el gas residual no haya bajado hasta el nivel definido. Deben haber datos de validacin para este proceso. El gas de xido de etileno (OET) debe ser usado como esterilizante slo si no hay otro mtodo disponible. Este mdulo da solamente una visin general superficial de la filtracin. Ya hemos discutido el hecho de que la esterilizacin terminal del producto es preferible ya que reduce el riesgo de recontaminacin. Sin embargo, para algunos tipos de productos, tales como vacunas e insulina, esto no es posible. En este caso, se puede usar la esterilizacin por filtracin a un envase previamente esterilizado. El filtro debe tener un tamao nominal de poro no mayor de 0.22m. Sin embargo, debe recordarse que aunque estos filtros pueden remover bacteria y mohos, los virus y micoplasmas no pueden removerse por este mtodo. Para reducir los riesgos asociados con el mtodo de filtracin, puede ser aconsejable una doble filtracin. Usualmente hay un pre-filtro antes del filtro principal, pero adems, donde sea posible, se debe usar un filtro final, inmediatamente antes del llenado. No pueden usarse filtros que liberan fibras ni filtros de asbesto . Debe haber evidencia documentada de que se han realizado las pruebas de integridad de los filtros despus de usarlos y en algunos casos tambin antes de usarlos. Esto requiere el uso de equipos tales como un medidor de punto de burbuja. Adems, la validacin del mtodo tendr que producir tiempos y diferenciales de presin estndares para un volumen dado de lquido. Cualquier variacin de sto debe ser anotada e investigada. Los filtros no deben usarse por ms de un da de trabajo, a menos de se haya validado un uso ms largo. Los filtros no deben interactuar con los productos, incluyendo la remocin de ingredientes o la liberacin de sustancias al producto. Ahora nos dirigiremos a nuestra tercera sesin de grupo. Usando la planta hipottica descrita en la sesin de grupo anterior, ustedes van a pensar sobre la esterilizacin. Comencemos haciendo una lista de todos los artculos que necesitan ser esterilizados - y piensen en el sentido ms amplio, no slo en el producto terminado. Luego para cada artculo, revisen las opciones que estn disponibles para la esterilizacin y decidan sobre la ms apropiada. Hagan una lista de los asuntos claves a ser considerados en cada caso.

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(Referir a la notas suplementarias dadas en el material de los tipos de respuesta que se pueden esperar). Hay un nmero de reas dnde podran esperar encontrar problemas: Diseo del equipo - por ejemplo, esterilizadores sin la instrumentacin adecuada. Servicios inadecuadamente controlados - por ejemplo, vapor sobrecalentado o aire comprimido sin filtrar. Sistemas de ventilacin inadecuados - por ejemplo, diferenciales de presin insuficientes entre las reas. Programas de vigilancia mal planificados - por ejemplo, placas de sedimentacin expuestas por tiempos muy largos o llenados de medio mal diseados. Malas prcticas - por ejemplo, la cerraduras interconectadas de la esclusa de aire no funcionan. Instalaciones mal mantenidas - por ejemplo, no se vigila el desempeo de los filtros En esta parte final del mdulo, vamos a ver los aspectos de control de calidad y garanta de calidad en ms detalle. En una planta que est fabricando productos estriles, el nivel de cumplimiento con los requisitos de control de calidad y garanta de calidad deben ser altos. (Incidentalmente, esto es algo a tener en mente cuando se revisa el nivel del personal de apoyo disponible en los departamentos de GC y CC). Hay tres aspectos de CC/GC sobre los que vamos a hablar. En primer lugar, revisaremos todos los requisitos de la vigilancia y control del ambiente (incluyendo el material microbiolgico y particulado) En segundo lugar, hablaremos acerca de los ensayos de esterilidad, una parte importante del proceso mismo de vigilancia. Finalmente, veremos los ensayos de endotoxina. Para la liberacin de todos los lotes de productos estriles se requiere el ensayo de esterilidad. Es importante que se tomen muestras representativas del lote. Para los que se producen por llenado asptico, esto significa que se tomen muestras al comienzo y al final del lote y despus de cualquier interrupcin en el trabajo. Para productos esterilizados terminalmente, las muestras deben tomarse de la parte ms fra de la carga. Verifiquen el cumplimiento de este requisito, y busquen cmo el fabricante asegura que esto se hizo. Si el lote es esterilizado en ms de una carga, entonces deben ensayarse muestras de cada carga.

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Como discutimos previamente, los ensayos de esterilidad sern solo una parte de la garanta de calidad del lote, y los resultados deben considerarse en el contexto de todos los otros ensayos y controles realizados durante la produccin. Si un ensayo de esterilidad falla, podra ser por diferentes problemas incluyendo errores de produccin o errores de laboratorio. El ensayo se puede repetir slo si se hizo una investigacin adecuada, y si lo permite la autoridad reguladora nacional. La investigacin debe incluir la identificacin del tipo de microorganismo y una evaluacin de los registros del lote y del control de ambiente. El re-ensayo debe realizarse en estricto cumplimiento con el mtodo de la farmacopea vigente. Los lotes que no pasan el ensayo inicial de esterilidad, pero que pasan la segunda, slo deben ser liberados para la venta si una evaluacin completa demuestra que el ensayo original fue invlido. El fabricante debe hacer un control de endotoxinas de los productos inyectables. Esto incluye el agua, productos intermedios y productos terminados. Verifiquen el cumplimiento con este requisito y establezcan si el fabricante usa un mtodo de farmacopea validado para cada tipo de producto. Tales controles deben ser hechos siempre al agua y a los productos intermedios. Para infusiones de gran volumen. Revisen los registros de los ensayos de endotoxinas. Las causas de los fracasos de las pruebas deben haber sido investigadas y las medidas remediales tomadas y registradas. LAL: Lisado de Amebosito de Limulus Ahora vamos a la sesin de grupo final. Usando la misma planta hipottica de antes, revisaremos todos los controles que sern requeridos. Hagan una lista de los parmetros que necesitan ser ensayados, los ensayos que usaran y los criterios de aceptacin. Finalmente, propongan un programa para el control que cubra la frecuencia de cada ensayo diferente. (Refieranse a las notas complementarias dadas en el material del tipo de respuestas que se pueden esperar)

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