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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 10-353-A-10 18-006-A-10

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Peptide auriculaire natriurtique et peptides apparents


JC Dussaule

Rsum. Le peptide auriculaire natriurtique appartient la famille des peptides natriurtiques, caractriss par leur structure biochimique et leurs effets vasodilatateurs et natriurtiques. Le peptide auriculaire natriurtique et le brain natriuretic peptide sont des hormones cardiaques, scrtes respectivement par les oreillettes et les ventricules en rponse ltirement des parois et laugmentation des pressions endocavitaires. Le peptide natriurtique de type C et lurodilatine sont des agents paracrines synthtiss, par le systme nerveux central et lendothlium pour le premier, par le rein pour le second. Trois types de rcepteurs des peptides natriurtiques ont t dcrits. Les rcepteurs A et B, biologiquement actifs, possdent un domaine enzymatique lorigine dune synthse de guanosine monophosphate (GMP) cyclique, le deuxime messager intracellulaire des peptides natriurtiques. Le rcepteur C est un rcepteur de clairance qui participe au catabolisme des peptides natriurtiques en permettant leur endocytose, lautre voie de dgradation impliquant une ectoenzyme, lendopeptidase neutre. Le peptide auriculaire natriurtique et le brain natriuretic peptide interviennent dans la rgulation de la volmie et de la pression artrielle en sopposant laction du systme rnine-angiotensine-aldostrone. Lintrt des inhibiteurs mixtes de lendopeptidase neutre et de lenzyme de conversion de langiotensine dans le traitement de lhypertension artrielle et de linsuffisance cardiaque est en cours dvaluation.
2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : peptide auriculaire natriurtique, brain natriuretic peptide, peptide natriurtique de type C, GMP cyclique, endopeptidase neutre, vasodilatation, natriurse.

Introduction
En 1956, Henry et Pearce mirent en vidence leffet diurtique de la distension auriculaire chez le chien. Marie et al, en 1976, conrmrent des observations histologiques anciennes sur la prsence de granules cellulaires dans les oreillettes et constatrent que leur quantit variait en fonction des modications de la volmie. Enn, en 1981, de Bold [12] mit en vidence la prsence, dans des extraits auriculaires de rat, dun facteur natriurtique dont la nature peptidique fut dmontre peu aprs. Depuis la caractrisation de ce peptide auriculaire natriurtique (ANF ou ANP), la famille des peptides natriurtiques sest enrichie de nouveaux membres et leurs rcepteurs ont t identis. Le brain natriuretic peptide (BNP), initialement isol dans le cerveau, est une vritable hormone, principalement scrte par les ventricules cardiaques, qui active, comme lANP, le rcepteur de type A activit guanylate cyclasique (GC-A). LANP et le BNP sont des agents vasodilatateurs artriels et des facteurs natriurtiques en agissant davantage sur le tubule que sur le glomrule. Ils sopposent ainsi laction de langiotensine II et de laldostrone dont ils inhibent en outre la production. Leur scrtion est favorise par llvation des pressions de remplissage cardiaque que leurs effets vasculaires et rnaux tendent normaliser. Le rle de ces hormones dans la rgulation du bilan du sodium et de la pression artrielle a t dmontr chez lanimal, en particulier dans plusieurs souches de souris gntiquement modies. En

pathologie, le rle de lANP dans le maintien dune excrtion urinaire du sodium approprie aux apports chez linsuffisant rnal chronique est bien document. Au cours de linsuffisance cardiaque, la production dANP et de BNP saccrot progressivement de sorte que le dosage de leur concentration plasmatique prsente un intrt pronostique dans la surveillance des cardiopathies, mais leur activit biologique est rduite. Le peptide natriurtique de type C (CNP), galement isol dans le cerveau, est un facteur paracrine, impliqu dans la rgulation locale de la vasomotricit et de la prolifration cellulaire vasculaire, possdant un rcepteur distinct de type B ou GC-B. Les peptides natriurtiques, quils agissent par voie endocrine ou paracrine, sont dgrads soit par endocytose par liaison un rcepteur de clairance, soit par clivage enzymatique sous laction de lendopeptidase neutre. La parent biochimique entre lendopeptidase neutre et lenzyme de conversion de langiotensine a permis la synthse dinhibiteurs mixtes des deux enzymes ou inhibiteurs des vasopeptidases, en cours dvaluation actuellement dans le traitement de lhypertension artrielle et de linsuffisance cardiaque.

Biochimie des peptides natriurtiques


la suite de la description princeps de De Bold et al [12], des expriences de purication permirent dabord disoler la prohormone possdant 126 acides amins chez le rat. Paralllement lacide dsoxyribonuclique (ADN) complmentaire puis le gne codant pour lANP chez le rat ont t caractriss. Chez lhomme, le gne est situ sur le chromosome 1 et comprend trois exons spars

Jean-Claude Dussaule : Professeur des Universits, praticien hospitalier, UFR Saint-Antoine et unit INSERM 489, service de physiologie de lhpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Dussaule JC. Peptide auriculaire natriurtique et peptides apparents. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Endocrinologie-Nutrition, 10-353-A-10, Nphrologie-Urologie, 18-006-A-10, 2002, 6 p.

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EMC [284]

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NH2-

Ser Leu Arg Arg Ser Gly Phe Ser Cys Cys Asn Ser Phe Arg Gly Leu Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ala Gly Ser GIn

ANP

COOH- Tyr NH2- Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Phe Gly Cys Cys Lys Val Leu Arg Arg COOH- His NH2- Gly Gly Leu Gly Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Gly Ser Ser

BNP

Leu Ser Lys Gly Phe Gly Cys

Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Gly Ser Met

CNP

COOH- Cys Gly Leu

1 Formes circulantes chez lhomme des trois principaux peptides natriurtiques, le peptide auriculaire natriurtique (ANP), le brain natriuretic peptide (BNP), et le peptide natriurtique de type C (CNP). Les acides amins communs aux trois peptides apparaissent en gris. Lurodilatine est identique lANP, except ladjonction de quatre acides amins supplmentaires la partie aminoterminale de ce dernier.
par deux introns. Parmi les squences rgulatrices de lexpression du gne identies sur le gne humain et de rat, gure un site de liaison AP-1 qui se lie aux produits des proto-oncognes c-fos et c-jun. La scrtion dANP mature partir de son prcurseur intracellulaire sexplique par le clivage de la liaison Arg-Ser du proANP lors de ltape dexocytose aboutissant la libration dun fragment aminoterminal de 98 acides amins et dun fragment carboxyterminal de 28 acides amins, lANP mature, possdant une structure cyclique centrale, consquence dun pont disulfure entre deux cystines [37] (g 1). La structure de lANP est trs conserve dune espce lautre. Le fragment carboxyterminal de 28 acides amins chez lhomme, ne diffre que par un seul rsidu amin de celui du rat, lisoleucine en position 12 du rat tant remplace chez lhomme par une mthionine. Les deux fragments de 28 et 98 acides amins circulent dans le plasma. Classiquement, le profragment des hormones polypeptidiques est inactif. Il est de ce fait curieux de constater que plusieurs squences issues du profragment de lANP possdent une activit natriurtique, kaliurtique ou vasorelaxante. Cod par le mme gne que lANP, mais prsentant quatre acides amins supplmentaires sa partie aminoterminale en raison dune
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maturation diffrente du pro-ANP, lurodilatine est synthtise dans la partie mdullaire terminale du nphron o elle se comporte comme un agent paracrine aux effets tubulaires identiques ceux de lANP [16]. Comme lANP, le BNP [53] est libr par le cur sous forme mature [36], mais les enzymes responsables du clivage des deux prohormones seraient diffrentes. Le clivage du pro-BNP dpend dune endoprotase de la famille des furines et conduit la libration dun fragment aminoterminal et dun fragment carboxyterminal actif (BNP) constitu de 32 acides amins chez lhomme, de 45 chez le rat. Contrairement lANP, le BNP prsente une grande variabilit despce. Ce polypeptide, sous sa forme mature, possde galement une structure cyclique centrale de 17 acides amins dont 11 sont communs avec lANP. Le gne codant pour le BNP est distinct de celui de lANP, mais, comme ce dernier, il se compose de trois exons et de deux introns et, chez lhomme, est situ sur le chromosome 1 [36]. Les concentrations plasmatiques dANP et de BNP sont mesurables par radio-immunologie, uoro-immunologie ou enzymoimmunologie, par mthode sandwich double anticorps ou mthode par comptition prcde dune extraction sur colonne de silice [10]. Les conditions de prlvement doivent tre standardises du fait de la variabilit des concentrations en fonction de la posture (augmentes par le dcubitus pour lANP), de lge et des apports sods (tableau I) . Chez le sujet normal, les concentrations plasmatiques en sang veineux priphrique dANP, comprises entre 3 et 7 pM avec les techniques les plus spciques, sont plus leves que celles de BNP. Les dosages plasmatique et urinaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) sont frquemment associs ceux des peptides natriurtiques circulants car les concentrations du nuclotide cyclique sont un reet de leur activit biologique. Le CNP possde une structure cyclique de 17 acides amins comme lANP et le BNP [54]. Il sen distingue par labsence dextrmit carboxyterminale. Son rle physiologique est trs diffrent puisquil nest pas ou peu synthtis dans le cur et quil agit comme facteur paracrine dans le systme nerveux central et la paroi vasculaire o il est synthtis par lendothlium [6]. La forme mature principale du CNP est un peptide de 22 acides amins dont la squence en acides amins est remarquablement conserve chez les mammifres. Dautres peptides appartenant la famille des peptides natriurtiques ont t caractriss dont le dendroaspis natriuretic peptide (DNP) [49] ou la guanyline et luroguanyline, polypeptides respectivement de 12 et 15 acides amins, qui sont produits par la muqueuse gastro-intestinale o ils induisent la formation de GMPc [3].

Distribution tissulaire du peptide auriculaire natriurtique et du brain natriuretic peptide et rgulation de leur scrtion
Les oreillettes droite et gauche sont la source principale de lANP circulant. Un pour cent des ARNm auriculaires codent pour lANP. Les oreillettes synthtisent et scrtent lhormone sous linuence de nombreux facteurs dont le principal est la tension sexerant sur leurs parois. En pratique, llvation de la pression auriculaire droite par augmentation de la volmie a t le stimulus le plus tudi, mais llvation isole de la pression auriculaire gauche conduit galement une scrtion hormonale accrue [58] . Le systme sympathique, lendothline, langiotensine II et lhormone antidiurtique [46] stimulent la libration dANP en activant la voie de la protine kinase C par mobilisation du calcium cytosolique des cardiomyocytes [33]. linverse, le systme parasympathique linhibe. Dautres lieux de synthse de lANP ont t dcrits, en particulier les ventricules cardiaques. Chez ladulte, lexpression relative des transcrits ventriculaires est cent fois moindre que dans les oreillettes, mais elle est accrue chez le ftus, le nouveau-n et dans les

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Tableau I. Situations physiologiques, physiopathologiques et thrapeutiques modiant la concentration plasmatique du peptide auriculaire natriurtique.
Concentration plasmatique dANP
Augmente Situations physiologiques Posture Apports sods Vieillissement Grossesse Exercice physique Hypertension artrielle Tachyarythmie supraventriculaire Insuffisance cardiaque Rtrcissement mitral Cirrhose Insuffisance rnale chronique Diabte sucr Dysthyrodie Scrtion inapproprie dADH Situations thrapeutiques Dcubitus Augments + + + Hyperaldostronisme I Toxmie gravidique + +++ ++ + +++ + Hyperthyrodie + Inhibiteurs de la NEP Inhibiteurs des vasopeptidases Orthostatisme Diminus Diminue

Situations physiopathologiques

Hypothyrodie Autres classes de diurtiques

NEP : endopeptidase neutre ; ADH : hormone antidiurtique.

situations dhypertrophie ventriculaire [47]. Les poumons, la paroi des vaisseaux de gros calibre, le cerveau (hypothalamus et tronc crbral), lhypophyse, le thymus, lil, le tractus gastro-intestinal sont aussi des sites de synthse de lANP. LANP joue au sein de ces organes un rle paracrine, mais limportance quantitative de lhormone scrte par ces diffrentes structures, except par les vaisseaux thoraciques, est faible chez le sujet adulte normal [5]. Le BNP est essentiellement synthtis dans le cur mais partir dun nombre de transcrits moindre que lANP. Par ailleurs, le rapport de lARNm ventriculaire sur lARNm auriculaire est plus lev pour le BNP que pour lANP de sorte que, en tenant compte de la masse respective des tissus cardiaques, le BNP est majoritairement synthtis par les ventricules et plus particulirement par le ventricule gauche [ 5 6 ] . Des sources extracardiaques de BNP existent galement, telles que la surrnale, le cerveau et le tissu amniotique chez lhomme. Comme lANP, le BNP est scrt par le cur en rponse une augmentation des pressions de remplissage. Parce que le ventricule gauche est la source principale du peptide, les modications aigus de la volmie sont sans inuence sur sa libration, contrairement lANP [57].

GMPc ANP BNP Urodilatine A

GTP C GMPc B CNP GTP


Liaison des peptides natriurtiques leurs diffrents rcepteurs membranaires. Les rcepteurs de type A et B possdent trois domaines : le premier, extracellulaire, permet la liaison spcique du peptide ; le deuxime, intracellulaire, prsentant des analogies de structure avec les rcepteurs tyrosine kinase, est un domaine de rgulation ; le troisime porte la fonction guanylate cyclasique. ANP : peptide auriculaire natriurtique ; BNP : brain natriuretic peptide ; CNP : peptide natriurtique de type C ; GTP : guanosine triphosphate ; GMPc : guanosine monophosphate cyclique.

Rcepteurs des peptides natriurtiques


Trois types de rcepteurs des peptides natriurtiques sont aujourdhui caractriss (g 2). Ils diffrent par leur structure, leurs voies de signalisation intracellulaire, leur affinit pour les diffrents peptides natriurtiques et leur distribution tissulaire. Plusieurs nomenclatures de ces rcepteurs ont t utilises selon les auteurs et les annes de publication. Les rcepteurs de type 1 ont une activit guanylate cyclasique (GC) [38]. On en distingue deux, le type GC-A (ou 1a) ayant une affinit prfrentielle pour lANP (KD [constante de dissociation] de lordre de 10 nM) et le BNP (ANP > urodilatine > BNP >> CNP), et le type GC-B (ou 1b) ayant une affinit prfrentielle pour le CNP (CNP >> ANP > BNP). Les rcepteurs C ou rcepteurs de clairance, de type 2, ne sont pas coupls la GC et ont une affinit voisine pour les trois peptides (ANP > CNP > BNP), du mme ordre de grandeur que celle des rcepteurs GC. Ces trois rcepteurs sont des protines intgrales, contenant un seul domaine transmembranaire, une extrmit aminoterminale extracellulaire, site de liaison du peptide circulant, et une extrmit carboxyterminale intracellulaire. Si leurs domaines extracellulaires sont de structure voisine, en revanche, leurs domaines intracellulaires diffrent totalement. Le rcepteur de type C est trs largement distribu et, de loin le plus abondant. Il reprsente plus de 90 % des rcepteurs dans le

cortex rnal, les vaisseaux (cellules endothliales et musculaires lisses), le poumon et le cur. Il a galement t retrouv dans les glandes surrnales, lhypophyse, le systme nerveux central et les testicules, et constitue le seul type exprim dans les plaquettes. La liaison des peptides natriurtiques avec ce rcepteur entrane linternalisation du complexe hormone-rcepteur. Le rcepteur de clairance est recycl la surface de la cellule tandis que lhormone est hydrolyse dans les lysosomes [38]. La liaison des peptides natriurtiques avec le rcepteur de clairance est lune des deux voies de leur catabolisme. Le rcepteur de type GC-A est exprim dans les vaisseaux (cellules musculaires lisses et endothlium), le cur, le rein (les podocytes glomrulaires, les parties nes de lanse de Henle, les segments cortical et surtout mdullaire du tube collecteur), le systme nerveux central (en particulier le cervelet) et les glandes surrnales (cortex et mdullaire). Il a aussi t retrouv dans les vasa vasorum, les testicules, le placenta, le foie et la rtine. Le type GC-B est surtout exprim dans le cerveau, lhypophyse, les cellules chromaffines et la mdullosurrnale, les broblastes, mais aussi dans les parois vasculaires, le poumon et le cur [50]. La plupart des effets des peptides natriurtiques impliquent la production intracellulaire de GMPc, partir du guanosine triphosphate (GTP), aprs activation de la guanylate cyclase [22]. Plusieurs observations suggrent cependant une activit biologique des rcepteurs C, qui outre leur fonction de clairance, pourraient
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Tableau II. Effets biologiques compars du peptide auriculaire natriurtique (ANP) et de langiotensine II.
Effets biologiques
Soif Scrtion de rnine ADH Effets des catcholamines Scrtion daldostrone Vasoconstriction Croissance des CML Calcium cytosolique Flux sanguin rnal Filtration glomrulaire Excrtion urinaire de Na Permabilit capillaire

ANP
< < < < < < < > > > >

Angiotensine II
> < > > > > > > < < < -

LANP diminue laction priphrique de lhormone antidiurtique. Ses effets sur la synthse de lhormone chez lhomme sont discuts. Dans certaines situations pathologiques (stnose de lartre rnale), langiotensine II ne diminue pas le dbit de ltration glomrulaire mais, au contraire, contribue le maintenir en exerant une vasoconstriction prfrentielle sur lartriole effrente. ADH : hormone antidiurtique ; CML : cellules musculaires lisses. < : effet biologique diminu. > : effet biologique augment. - : pas deffet hormonal.

tre coupls ngativement ladnylate cyclase [25]. Llvation du GMPc intracellulaire peut activer plusieurs voies de signalisation. Trois cibles intracellulaires du GMPc sont bien caractrises [28]. Lactivation de la protine kinase G (PKG), dont il existe deux isoformes, est implique dans les effets vasculaires et certains effets endocrines des peptides natriurtiques, la fermeture de canaux ioniques rguls par le GMPc participe leur action natriurtique, enn, lactivation dune phosphodiestrase, dpendant du GMPc, expliquerait leur effet inhibiteur sur la synthse surrnalienne daldostrone.

Effets physiologiques des peptides natriurtiques


Les conditions de libration de ces peptides, ainsi que leurs effets systmiques, suggrent quils puissent intervenir dans les situations caractrises par un bilan hydrosod positif ou par une lvation de la pression artrielle. Lensemble des effets physiologiques de lANP, compars ceux de langiotensine II dans le tableau II, contribuent diminuer la volmie et la pression artrielle [26]. Dans le rein, le principal effet de lANP est de diminuer la rabsorption de sodium par le tubule collecteur mdullaire terminal en inhibant louverture du canal sodique sensible lamiloride [27]. des concentrations suprieures aux concentrations physiologiques, lANP augmente le dbit de ltration glomrulaire [18]. Enn, in vitro, il exerce un effet ngatif sur la libration de rnine par les cellules juxtaglomrulaires [62], mais cette action in vivo est inconstamment observe. Leffet natriurtique de lANP est favoris par son action inhibitrice sur la synthse daldostrone [2] et son effet diurtique par son action antagoniste de celle de lhormone antidiurtique [13]. Au cours de linsuffisance rnale chronique, les concentrations plasmatiques et lactivit biologique de lANP sont accrues par diminution de son catabolisme rnal. Laction natriurtique de lANP sexerce sur un nombre restreint de nphrons fonctionnels et devient alors primordiale dans ladaptation de lexcrtion urinaire aux apports de sodium, ce qui permet de limiter llvation de la volmie jusquau stade terminal de cette pathologie [1]. Laction rnale de lANP est renforce par ses effets sur le systme nerveux central. Au moins chez lanimal, lANP synthtis localement diminue lapptence pour leau et le sel et inhibe la synthse hypothalamique dhormone antidiurtique [25]. Dans les vaisseaux artriels, aux concentrations physiologiques, lANP inhibe laction vasoconstrictrice de langiotensine II et diminue lactivit sympathique en agissant sur les terminaisons catcholaminergiques et indirectement en inhibant linux vagal n des barorcepteurs [51] . LANP, en augmentant la permabilit endothliale, favorise la fuite plasmatique vers le compartiment
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interstitiel et diminue ainsi le retour veineux [63]. In vitro, lANP inhibe la prolifration des cellules musculaires lisses vasculaires [20], diminue la synthse de matrice extracellulaire par ces cellules et la production endothliale dendothline [15] . In vivo, ces effets trophiques et endocrines pourraient participer leffet protecteur de lANP au cours des maladies cardiovasculaires. Les effets vasculaires et rnaux du BNP sont globalement identiques ceux de lANP [25] bien que si lon en juge par les rsultats de ltude portant sur des souris invalides pour le gne codant pour ce peptide, le rle principal du BNP serait une action protectrice contre le dveloppement de la brose cardiaque [55]. Le CNP partage les effets vasculaires des deux premiers, mais est quasiment dpourvu daction natriurtique [19]. Dans un autre domaine, il faut noter la rcente observation dune croissance exubrante du squelette des souris transgniques surexprimant le gne du BNP [52]. Ces donnes soulvent la question dun rle des peptides natriurtiques dans lostogense dautant que des conclusions similaires ont t dduites dexpriences effectues sur des souris invalides pour le gne du CNP [9]. Linhibition de laction du BNP et de lANP endognes a permis dtudier le rle physiologique de ce systme hormonal. Le HS142-1, un polysaccharide dorigine microbienne (Aureobasidium pullulans), se lie de faon spcique aux rcepteurs coupls la GC (GC-A et GC-B). Chez le rat normal, le HS-142-1 limite la diurse et la natriurse induites par une expansion volumique en aigu [48]. Des souches de souris dcitaires en ANP ou nexprimant pas le rcepteur GC-A ont t rcemment obtenues. Ces invalidations ne sont pas ltales. Les souris homozygotes (-/-) dcientes en ANP ont une pression artrielle suprieure denviron 10 % celle des homozygotes non dcientes (+/+), les htrozygotes (+/-) ayant un pression artrielle intermdiaire [21]. Leffet natriurtique de lANP est dmontr lors dune expansion volumique aigu au dcours dun rgime dsod, les souris (+/+) excrtant alors plus de sodium que les souris (-/-) [35]. Deux souches de souris dcientes en rcepteur GC-A [23, 39] dveloppent galement une hypertension artrielle [29, 35]. Ces tudes montrent, quau moins chez la souris, lANP et le BNP jouent un rle dans la rgulation de la pression artrielle. LANP est galement impliqu dans la rgulation de la volmie, mais son inuence sur le bilan sod du sujet normal ne serait pas primordiale du fait de lexistence dautres systmes de rgulation [34].

Peptides natriurtiques en pathologie


Le tableau I rsume les principales affections au cours desquelles les concentrations plasmatiques dANP et de BNP sont leves. Quelques rares observations suggrent que des scrtions inadaptes et ectopiques de peptides natriurtiques, en particulier au cours de traumatismes crniens, auraient des consquences dltres sur le mtabolisme hydrosod [14]. Habituellement, laugmentation de synthse cardiaque dANP et de BNP est une consquence dune lvation des pressions de remplissage auriculaire et/ou ventriculaire et tend rtablir lhomostasie du bilan de sodium. Au cours de linsuffisance rnale chronique, le dfaut de catabolisme des peptides natriurtiques favorise galement laugmentation de leurs concentrations plasmatiques. LANP et le BNP plasmatiques sont particulirement levs dans les cardiopathies saccompagnant dune lvation des pressions auriculaires et/ou des pressions diastoliques ventriculaires gauches ou droites, hormis la tamponnade qui modie la relation entre la pression intra-auriculaire et la tension paritale de la bre myocardique [26] (tableau I). Dans linsuffisance cardiaque congestive, les concentrations plasmatiques dANP peuvent dpasser 300 pM, soit environ 40 fois la valeur normale ce qui sexplique par une production ventriculaire accrue de lhormone. Le rle de ltirement des parois cardiaques dans cette synthse exagre pourrait tre seulement partiel et tre associ aux effets de lischmie et de linammation locale car aussi bien langor que linfarctus du myocarde saccompagnent dune lvation des concentrations

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plasmatiques des peptides natriurtiques [31, 40]. La dmonstration dune augmentation permanente de la scrtion des peptides natriurtiques dans linsuffisance cardiaque, quelle soit dorigine ventriculaire (cardiomyopathie et infarctus du myocarde), prventriculaire (rtrcissement mitral) ou la consquence dune affection pulmonaire chronique (cur pulmonaire chronique), a fait proposer lutilisation de leurs dosages plasmatiques ou de celui de leurs prcurseurs comme lment diagnostique ou pronostique [17]. la lumire des tudes rcentes, le dosage plasmatique du BNP ou du fragment aminoterminal du BNP [30, 59] est vraisemblablement plus utile que celui de lANP, de son profragment, du GMPc, de ladrnomdulline ou des catcholamines [24, 43]. Ainsi, Maisel et al [30] ont mis en vidence la valeur diagnostique du dosage en urgence du BNP plasmatique chez des patients suspects dinsuffisance cardiaque. Au cours de la surveillance de linsuffisance cardiaque dcompense ou de linfarctus du myocarde, lvolution des concentrations plasmatiques de BNP est corrle au pronostic de la maladie [8, 40]. Mme si lutilisation dantagonistes des peptides natriurtiques a mis en vidence leur rle dans la tolrance de lorganisme la dfaillance cardiaque [61], llvation concomitante des concentrations dangiotensine II et daldostrone limite leurs effets rnaux. Linuence prpondrante du systme rnine-angiotensinealdostrone sur le bilan du sodium au cours de linsuffisance cardiaque svre explique lination hydrosode avec ses consquences dltres, pulmonaires et hpatiques. Diverses hypothses ont t avances pour expliquer la perte deffet natriurtique de lANP et du BNP au cours de lvolution de linsuffisance cardiaque. Il pourrait exister une dsensibilisation progressive de leur rcepteur GC-A. Une autre explication fait appel au mode daction rnale des peptides natriurtiques. La vasoconstriction mdullaire et la rabsorption tubulaire accrue de sodium dans la partie proximale du nphron, sous linuence du systme rnine-angiotensine, rendraient inoprante lactivation du rcepteur GC-A par les peptides natriurtiques dans le tubule collecteur mdullaire lextrmit du nphron, o sa densit est la plus leve. La fraction de sodium ltr en regard des cellules sensibles lANP ou au BNP pourrait alors tre trop basse pour que laction natriurtique des deux hormones soit encore signicative [5].

Dans un second temps, du fait de la similitude biochimique de lendopeptidase neutre et de lenzyme de conversion de langiotensine, des inhibiteurs mixtes des deux enzymes ont t dvelopps, comme le fasidotrilate, le sampatrilate ou lomapatrilate, et dnomms inhibiteurs des vasopeptidases [11, 45]. Ce terme gnral traduit le fait que linhibition conjointe de lendopeptidase neutre et de lenzyme de conversion modie le mtabolisme de nombreux peptides vasoactifs, substrats de lun et/ou lautre de deux enzymes. Ainsi, au moins in vitro, en prsence de ces inhibiteurs mixtes, la rduction du catabolisme des peptides natriurtiques et de la production dangiotensine II saccompagne dune moindre dgradation de peptides vasodilatateurs comme la bradykinine et ladrnomdulline, mais aussi de lendothline, un peptide vasoconstricteur et du blocage de la synthse dangiotensine 1-7, drive de langiotensine I et vasodilatatrice [11]. On ne peut donc pas attribuer uniquement aux modications du catabolisme des peptides natriurtiques les effets pharmacologiques diffrents des inhibiteurs mixtes et des inhibiteurs de lenzyme de conversion. Les tudes exprimentales dans des modles dhypertension artrielle rnine basse ont conclu une meilleure efficacit antihypertensive des inhibiteurs des vasopeptidases par rapport aux inhibiteurs de lenzyme de conversion et un effet hmodynamique comparable dans les autres modles [ 4 1 ] . Dans linsuffisance cardiaque exprimentale, plusieurs travaux exprimentaux ont galement conclu, en prsence dinhibiteurs des vasopeptidases, une protection cardiaque suprieure celle induite par les inhibiteurs de lenzyme de conversion [60]. Les travaux dinvestigation clinique sont galement encourageants, en particulier lutilisation de lomapatrilate dans lhypertension artrielle essentielle [42]. Ltude IMPRESS, au cours de laquelle lomapatrilate a t compar au lisinopril, est en faveur dune plus grande efficacit de linhibiteur des vasopeptidases dans linsuffisance cardiaque congestive mais sans certitude, puisque le principal critre clinique tudi (la capacit effectuer des efforts musculaires) a volu de manire identique dans les deux groupes [44].

Conclusion Aspects thrapeutiques : inhibiteurs des vasopeptidases


Ds la dcouverte des peptides natriurtiques, la description de leurs effets vasculaires et rnaux suggra que laugmentation de leurs concentrations plasmatiques pouvait avoir un effet favorable dans diverses affections caractrises par un dfaut dexcrtion du sodium et/ou par une lvation des rsistances systmiques. Lintrt de cette dmarche fut conrm par les rsultats des tudes exprimentales prcdemment cites. Aprs des essais infructueux dans linsuffisance rnale aigu, les principales indications retenues ont t linsuffisance cardiaque et lhypertension artrielle. Dans linsuffisance cardiaque, les concentrations plasmatiques sont spontanment leves, mais la rsistance laction des peptides natriurtiques est accrue tandis que, au cours de lhypertension artrielle, la scrtion dANP et de BNP nest pas ou peu augmente. En se fondant sur lefficacit des inhibiteurs de lenzyme de conversion pour inhiber lactivit du systme rnine-angiotensine, des inhibiteurs de lendopeptidase neutre ont t mis au point et tests chez lanimal puis chez lhomme. En aigu, ces inhibiteurs ont, comme escompt, rduit le catabolisme des peptides natriurtiques, augment lexcrtion urinaire de sodium et diminu les pressions de remplissage cardiaque chez le volontaire sain et les patients en rtention hydrosode [7]. Cependant, devant linefficacit de ces inhibiteurs enzymatiques pour amliorer le pronostic au long cours de linsuffisance cardiaque, ou pour diminuer de faon permanente la pression artrielle des hypertendus, leur utilisation en pathologie cardiovasculaire a t abandonne [4].

Ltude des peptides natriurtiques a bnci durant ces 20 dernires annes des connaissances acquises sur les autres systmes endocrines rgulant le bilan du sodium et des progrs technologiques, en particulier dans le domaine de la biologie molculaire. Plusieurs avances ont eu lieu dans la comprhension de la physiologie de ce systme peptidique au cours des 5 dernires annes. Ainsi, les rsultats rcents dinvalidation gnique ont apport des lments convaincants sur limplication de lANP dans la rgulation de la volmie et de la pression artrielle. De faon surprenante, ltude du phnotype des souris gntiquement modies pour ce systme hormonal suggre quil est galement impliqu dans lostogense au cours du dveloppement. En pratique clinique, la mesure en urgence du BNP plasmatique, rendue possible par la simplication des techniques, sera vraisemblablement un dosage de routine pour le diagnostic et la surveillance des cardiopathies, du fait de la synthse ventriculaire de cette hormone. En thrapeutique, les rsultats obtenus dans le traitement de lhypertension artrielle et de linsuffisance cardiaque avec les inhibiteurs des vasopeptidases sont encourageants, mais la survenue deffets secondaires inattendus lis labsence de spcicit de substrats de lendopeptidase neutre ne peut encore tre exclue. Le rle des autres membres de cette famille de peptides, au premier rang desquels le CNP, reste prciser et fera trs vraisemblablement lobjet de futurs dveloppements dans ltude de cette famille de peptides.

Lauteur remercie le professeur Raymond Ardaillou des conseils judicieux quil lui a prodigus aprs la relecture de ce texte.

10-353-A-10 18-006-A-10

Peptide auriculaire natriurtique et peptides apparents

Endocrinologie-Nutrition Nphrologie-Urologie

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