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Aumenta el riesgo de hipoglucemia eventos cardiovasculares?

Un informe del ensayo ORIGIN


1. Los investigadores del ensayo ORIGEN * , 1. * Autor para la correspondencia: Linda G. Mellbin, Departamento de Cardiologa, Hospital de la Universidad Karolinska, Estocolmo 171 76, Suecia. Tel: +46 709147966, Fax: 46 8344964.Email: linda.mellbin @ karolinska.se 1. comit de redaccin de este documento se enumeran en el Apndice. Recibido el 24 de junio 2013. Revisin recibida 28 de julio 2013. Aceptado 30 de julio 2013. Siguiente seccin

Abstracto Objetivos hipoglucemia provocada por la terapia hipoglucemiante se ha relacionado con eventos cardiovasculares (CV). El juicio ORIGEN ofrece una oportunidad para evaluar ms a fondo esta relacin. Mtodos y resultados de un total de 12 537 participantes con dysglycaemia y CV alto riesgo fueron asignados al azar a la insulina glargina basal titulada a una glucemia en ayunas 5,3 mmol / L (95 mg / dL) o atencin estndar glucmico. Hipoglucemia no grave se defini como sntomas confirmados por la glucosa 54 mg / dl y la hipoglucemia grave como requisito para la asistencia o glucosa 36 mg / dl. Los resultados fueron los siguientes: (i) la combinacin de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus no mortal, (ii) la mortalidad, (iii) la mortalidad CV, y (iv) la muerte arrtmica. Peligros se estimaron antes y despus del ajuste para una puntuacin de propensin hipoglucemia.Durante una mediana de 6,2 aos (IQR: 5.8 a 6.7), los episodios hipoglucmicos no graves se produjeron en el 41,7 y 14,4% glargina y participantes de los grupos estndar, respectivamente, mientras que los episodios severos ocurrieron en 5,7 y 1,8%, respectivamente.Hipoglucemia no grave no se asoci con ningn ajuste siguiente resultado. Por el contrario, la hipoglucemia grave se asoci con un mayor riesgo para el resultado primario (HR: 1,58, IC 95%: 01.24 a 02.02, P<0,001), la mortalidad (HR: 1,74, IC del 95%: 1,39 a 2,19, P <0,001) , muerte cardiovascular (HR: 1,71, IC 95%: 1.27 a

2.30, P <0,001) y de muerte arrtmica (HR: 1,77, IC del 95%: 1,17 a 2,67, P = 0,007). Se observaron resultados similares para la hipoglucemia nocturna grave para el resultado primario y la mortalidad. El riesgo de hipoglucemia grave en los cuatro resultados fue mayor con el tratamiento convencional que con la insulina glargina. Conclusin Una hipoglucemia grave se asocia con un mayor riesgo de resultados cardiovasculares en personas con alto riesgo CV y dysglycaemia. Aunque la asignacin a la insulina glargina versus atencin estndar se asoci con un mayor riesgo de hipoglucemia grave y no grave, el riesgo relativo de los resultados CV con hipoglucemia fue menor con glargina basada en la terapia hipoglucemiante de la insulina con el control glucmico estndar. Registro de ensayos (ORIGEN ClinicalTrials.gov nmero NCT00069784 ).
Palabras clave

Hipoglucemia

Pronstico

Tratamiento hipoglucemiante

Insulina Glargine Seccin anteriorSeccin siguiente

Introduccin La hipoglucemia es un efecto adverso comn de la terapia de disminucin de glucosa con insulina, sulfonilureas, y meglitinidas. Adems de sus efectos clnicos agudos, los estudios experimentales sugieren que la hipoglucemia puede inducir directa o indirectamente la repolarizacin del miocardio anormal, prolongacin del

QT, arritmias ventriculares, y la isquemia miocrdica probablemente mediada por adrenrgico sobretensiones o aumento del tono adrenrgico. 1 - 3 Las preocupaciones de que stas y otras efectos pueden causar eventos cardiovasculares son apoyados por estudios epidemiolgicos y anlisis exploratorios de ensayos enlazan los eventos hipoglucmicos con los resultados cardiovasculares y otros problemas de salud a largo plazo. 4 , 5 Sin embargo, si esta relacin est relacionada a s mismo hipoglucemia o est influenciada por factores relacionados con la propensin de hipoglucemia sigue sin resolverse. La reduccin de los Resultados reciente con una intervencin inicial glargina (ORIGEN) ensayo de normoglucemia mediada por la insulina versus atencin estndar con hipoglucemiantes orales agentes en las personas con diabetes tipo 2 temprana y dysglycaemia con alto riesgo de eventos cardiovasculares mide prospectiva tanto no grave y los episodios graves de hipoglucemia. 6 Los datos de este estudio por lo tanto ofrecen una oportunidad nica para evaluar la relacin entre la hipoglucemia y los eventos cardiovasculares en esta poblacin bien definida. Tambin permiten el anlisis de si tal relacin es diferente en las personas asignadas a la glucosa que baja con insulina glargina basal versus atencin estndar glucmico con antidiabticos orales.
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Mtodos El diseo y los principales resultados del estudio ORIGEN ya han sido publicados. 6 - 8 En resumen, 12 537 personas de 50 aos de edad o mayores con alteracin de la glucosa en ayunas, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 temprana, que todos tenan riesgo cardiovascular factores, fueron reclutados entre 2003 y 2005 en 40 pases participantes.Los pacientes elegibles tenan ya sea: (i) IFG, IGT o diabetes recin detectada [es decir, una glucemia en ayunas 6,1 mmol / L (110 mg / dL) o 2 h de glucosa plasmtica 7,8 mmol / L (140 mg / dL) despus de un 75 g de carga oral de glucosa], o diabetes (ii) constituy tipo 2 en tratamiento estable con 0 o 1 agente oral durante 3 meses. Estos criterios se utilizaron para que el nivel de hemoglobina glucosilada medido local de los participantes con diabetes establecida sera lo suficientemente bajo como para permitir a los investigadores a aadir o ajustar agentes orales para controlar la diabetes durante el juicio

sin la necesidad de insulina en los participantes asignados al grupo de control. Los participantes fueron asignados al azar a la adicin de insulina glargina basal titulada a una glucosa plasmtica en ayunas 5,3 mmol / L (95 mg / dL) o para el tratamiento glucmico estndar de acuerdo con las normas locales. Al mismo tiempo, se les asign aleatoriamente a 1 g de un n suplemento de cidos grasos -3 o placebo de acuerdo con un 2 diseo factorial 2. Durante una mediana de tiempo de seguimiento de 6,2 aos (IQR: 5.8 a 6.7), ambas intervenciones tienen un efecto neutro sobre los resultados cardiovasculares y microvasculares clnicos primarios y secundarios. El criterio de valoracin principal del ensayo de insulina glargina fue un compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares.
Participantes

El presente informe consta de todos los participantes de origen (edad media, 63,5 aos, 35% mujeres). Incluyendo 6264 asignado a la insulina glargina basal y 6273 con la atencin estndar 6 segn lo publicado anteriormente, las caractersticas basales fueron similares en los dos grupos asignados. Aproximadamente el 60% tenan un evento cardiovascular previo, el 80% tena un diagnstico previo de diabetes (de los cuales 72% estaban tomando agentes hipoglucemiantes orales), el 6% haba recin detectada la diabetes tipo 2 y el 12% tienen intolerancia a la glucosa o alteracin de la glucosa en ayunas . La HbA1c basal media fue de 6,4% (IQR: 5.8 a 7.2) y la glucemia en ayunas fue de 6.9 mmol / L (125 mg / dL) (IQR: 109-148). 6
Comprobacin y definicin de hipoglucemia

Todos los participantes recibieron los medidores de glucosa y de los diarios y fueron instruidos para registrar los episodios de hipoglucemia, junto con los niveles de glucosa capilar concomitantes. El personal del estudio revisaron estos diarios, pidi explcitamente de episodios hipoglucmicos, y grabaron su aparicin en los formularios especficos de recogida de datos en cada visita. Hipoglucemia no grave se define como un evento con sntomas compatibles con hipoglucemia confirmada por una lectura de glucosa concomitante 3,0 mmol / L ( 54 mg / dl). hipoglucemia grave se define como un evento hipoglucmico sintomtico en el que el

participante asistencia requerida de otro persona y no fue: (i) la recuperacin del sistema despus oral de carbohidratos, glucosa intravenosa o la administracin de glucagn, y / o (ii) un nivel de glucosa en plasma de auto-medicin o de laboratorio documentados 2,0 mmol / L ( 36 mg / dL). Hipoglucemia grave nocturna se define como un episodio de hipoglucemia grave que se produce entre la medianoche y las 6 a.m.
Resultados

Cuatro resultados fueron analizados para este informe: (i) el resultado primario compuesto de muerte cardiovascular (definida como cualquier muerte para los que se pudo identificar ninguna causa no cardiovascular), o no fatal infarto de miocardio (diagnosticada sobre la base de la presentacin clnica, elevacin de marcadores cardiacos y / o nuevos cambios electrocardiogrficos), o un accidente cerebrovascular (diagnosticada sobre la base de la presentacin clnica y de imagen), (ii) la mortalidad, (iii) la mortalidad cardiovascular, y (iv) la muerte arrtmica (que comprende la muerte sbita inesperada, la muerte por arritmia documentada, sin testigos la muerte, y paro cardaco recuperado). Un comit independiente desconocen el grupo asignado del participante afectado adjudicado todos los eventos.
El anlisis estadstico

Las variables continuas se resumieron como medias con desviaciones estndar o como mediana con rangos entre cuartil y se compararon mediante t -test o pruebas de Kruskall-Wallis, respectivamente. Las variables categricas se resumen como el nmero de los porcentajes se compararon mediante 2 pruebas. Las puntuaciones de propensin se utilizan para tener en cuenta las variables de confusin cuando se estima el riesgo de un episodio de hipoglucemia no grave o grave en la ocurrencia de los resultados clnicos.Dos propensin resultados se calcularon para cada participante: una para la hipoglucemia no grave, y uno de hipoglucemia severa. Cada puntuacin se calcul utilizando un modelo de regresin logstica donde la variable dependiente fue al menos un episodio de hipoglucemia no grave o por lo menos un episodio de hipoglucemia grave, respectivamente. Las variables independientes aaden a cada modelo fueron la edad, el sexo femenino, raza (blanco, negro, en el sur de Asia,

otros pases de Asia, Amrica, otros), la educacin ( 8, 9-12, o> 12 aos), un evento cardiovascular previo, hipertensin , depresin, tabaquismo, consumo de alcohol de las bebidas /> 2 semanas, una relacin de albmina creatinina 30 mg / g, el tratamiento con metformina, sulfonilurea, estatinas, ECA / ARA II, beta-bloqueantes, tiazidas y plaquetas medicamentos estabilizadores, ndice de masa corporal, cintura relacin de la cadera, la HbA1c, la glucemia en ayunas, colesterol total, HDL y LDL-colesterol, triglicridos, creatinina srica, examen del estado mini-mental, y la diabetes mellitus anteriores. Las proporciones de riesgo relativas episodios hipoglucmicos con los resultados clnicos que se producen en cualquier momento despus de estos episodios se estimaron a partir del coeficiente de cualquiera de hipoglucemia no grave, la hipoglucemia severa o hipoglucemia grave nocturna que se incluyeron como variables en el tiempo covariables en los modelos de regresin de Cox. Estos modelos tambin incluyen la asignacin a la atencin glargina / norma, la asignacin de omega-3FA/placebo, estado de la diabetes, y una historia de un evento cardiovascular antes de la aleatorizacin como variables independientes.Modelos adicionales incluyeron la puntuacin de la propensin apropiada (es decir, no grave o grave) como variables independientes. Estos modelos adicionales tambin se utilizaron para analizar la relacin entre un episodio de hipoglucemia y un resultado clnico que ocurre dentro de 1 o 7 das de aquel episodio. La relacin entre el nmero de episodios de hipoglucemia y los resultados se evalu mediante el clculo de estimaciones separadas de las razones de riesgo de 1 o ms 2 o ms 3 o ms 4 o ms, y 5 o ms episodios de hipoglucemia no grave o grave. Para determinar si el riesgo aumenta con el nmero de episodios, se aadi una variable que representa el nmero de episodios para los modelos de Cox y el significado del coeficiente se puso a prueba.
Asignacin a los grupos tratamiento

El efecto del grupo de tratamiento asignado al azar sobre la relacin entre los episodios hipoglucmicos y el resultado se evalu mediante la inclusin de un trmino de interaccin (la asignacin del tratamiento episodio hipoglucmico) en los modelos de regresin de Cox. Se utiliz un enfoque similar para evaluar el efecto de la diabetes antes. Cualquier efecto del uso de sulfonilurea antes del desenlace cardiovascular se

ajust mediante su inclusin en la regresin. Los datos se analizaron con el uso del software SAS (versin 9.1 para Solaris). El nivel nominal de significacin para todos los anlisis fue de P <0,05.
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Resultados Las caractersticas basales de los participantes con y sin hipoglucemia se presentan en la Tabla 1 . Durante el seguimiento medio de 6,2 aos (rango intercuartil, 05.08 a 06.07), 3.518 participantes tuvieron al menos un episodio de hipoglucemia. De stos 2.614 (74,3%) se produjeron en el grupo glargina y 904 (25,7%) en el grupo estndar. De los 472 participantes con al menos un episodio de hipoglucemia grave, 76,1% (359) se produjo en el grupo glargina y 23,9% (113) en el grupo estndar con una incidencia anual estimada de 0,9 y 0,3%, respectivamente. En comparacin con los participantes que no presentaron ningn episodio de hipoglucemia, los que experimentaron un episodio de hipoglucemia no grave eran ms jvenes y los que experimentaron un episodio grave eran mayores. Para ambos tipos de episodios, los participantes afectados tenan ms probabilidades de ser hombres que en mujeres, tuvieron una mayor base de referencia glucosa plasmtica en ayunas y HbA1c, y fueron ms a menudo tratados con una sulfonilurea ( Tabla 1 ).
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Tabla 1

Caractersticas clnicas de los participantes por la presencia o no de episodios hipoglucmicos no graves y graves
Hipoglucemia y los resultados no grave

La incidencia bruta de los resultados en las personas que tenan 1, 2, 3, 4, o 5 o ms episodios hipoglucmicos no graves fue menor que la incidencia en personas sin una hipoglucemia grave ( Material complementario online, la Tabla S1 A ). Esto se refleja en el material complementario en lnea, S1C Tabla que muestra que las personas que tenan 1, 2, 3, 4, o 5 o ms episodios de hipoglucemia no grave tuvieron un riesgo significativamente menor de los resultados de las personas que no tienen este nmero de episodios despus de ajustar por la propensin Resultado correspondiente. Por otra parte, cuando el nmero de

episodios hipoglucmicos fue modelada como una variable continua, no haba evidencia de un riesgo ligeramente menor con un mayor nmero de episodios ( P <0,001). Cuando todos los episodios hipoglucmicos graves no se incluyeron en el modelo como covariable variable en el tiempo (que representa tanto el nmero de episodios y la fecha durante el estudio en el que ocurrieron con relacin a la fecha de los resultados), que se asociaron con un mayor riesgo de muerte (HR: 1,21, IC del 95%: 1,08 a 1,35) y muerte cardiovascular (HR: 1,16, IC del 95%: 1,00 a 1,34), pero no el resultado primario o muerte por arritmia en modelos mnimamente ajustadas. Estas estimaciones se convirtieron en no significativo cuando se aadi la puntuacin de la propensin de la hipoglucemia no grave de estos modelos ( Tabla 2 ). El patrn fue similar para los resultados que ocurren dentro de 1 a 7 das despus de un episodio. El efecto de la hipoglucemia no grave en los resultados no difirieron en los participantes con o sin diabetes previa (interaccin P > 0,05).
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Tabla 2

El riesgo de los diferentes resultados atribuibles a todos los episodios hipoglucmicos no graves y para todos los graves episodios de hipoglucemia antes y despus de aplicar las puntuaciones de la propensin de ajustar por factores de confusin (ver seccin "Anlisis estadstico")
Hipoglucemia grave y los resultados

La incidencia bruta de los resultados en las personas que tenan 1, 2, 3, 4, 5 ms episodios hipoglucmicos graves fue mayor que la incidencia en personas sin una hipoglucemia grave ( Material complementario online, la Tabla S1 B ). Despus de ajustar por la propensin relevante el riesgo de 1, 2, 3, 4, o 5 o ms episodios de hipoglucemia grave en general no fue diferente de 1 ( Material complementario online, la Tabla S1C ) y no hubo pruebas de una tendencia o una dosis -respuesta ( P > 0,1). Cuando todos los episodios hipoglucmicos graves se incluyeron en el modelo como covariable dependiente del tiempo, los episodios de

hipoglucemia grave aumentaban el riesgo de los cuatro resultados de> 50%, incluso despus de ajustar por la propensin hipoglucemia grave (Tabla 2 ). Un patrn similar se observ para los resultados que se produjeron dentro de 1 a 7 das despus de un episodio y no difieren de acuerdo a la condicin de diabetes basal. Patrones similares se observaron tambin la hipoglucemia severa nocturna.
Asignacin a los grupos de tratamiento y los resultados
La insulina glargina versus atencin estndar

Los nmeros y la incidencia cruda de los resultados en las personas que tenan episodios hipoglucmicos (de cualquier tipo) en el grupo de insulina glargina fueron ms bajos que en las personas que no tenan episodios hipoglucmicos. A la inversa para el grupo de atencin estndar de la incidencia bruta fue menor para la hipoglucemia no grave pero ms alto para hipoglucemia nocturna severa y grave ( Tabla 3 ). Por lo tanto, a pesar de ms personas en el glargina vs grupo de atencin estndar tenan hipoglucemia severa, las personas que tenan estos episodios en el grupo de insulina glargina tenido una menor incidencia de los resultados de las personas que tenan estos episodios en el grupo de atencin estndar.
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Tabla 3

Nmero y porcentaje de participantes con y sin hipoglucemia que tuvieron un resultado por grupo de tratamiento Para determinar si la asignacin al tratamiento influy en la relacin entre la hipoglucemia y los resultados clnicos y para tener en cuenta los factores de confusin, los episodios hipoglucmicos fueron incluidas en los modelos de Cox ajustados como covariable variable en el tiempo y un trmino de interaccin que representa la asignacin episodio de hipoglucemia tambin se incluy. Como se indica en la Tabla 4 , no hubo evidencia de que la asignacin del tratamiento afect a la relacin entre la hipoglucemia no grave ( P para la interaccin de todos los P > 0,4) o hipoglucemia grave nocturna ( P para la interaccin de todos los P > 0,2), y los cuatro resultados que eran analizada. Por el contrario,

el peligro de los cuatro resultados siguientes episodios hipoglucmicos graves fue diferente basado en la asignacin al tratamiento. Por lo tanto, para el resultado primario compuesto, los riesgos asociados con la hipoglucemia grave en las personas asignadas a glargina y la atencin estndar fueron 1,38 (IC del 95%: 1,03 a 1,86) y 2,39 (IC del 95%: 1,55, 3,70), respectivamente ( P para la interaccin P = 0,047). Los participantes del grupo de estndares que experimentaron episodios hipoglucmicos graves eran 1,70 veces (IC del 95%: 1,01, 2,87) ms probabilidades de tener un posterior resultado primario compuesto de participantes glargina. Se observaron mayores efectos de la interaccin de los otros tres resultados, que eran dos a tres veces ms probabilidades de ser experimentados por los participantes asignados al grupo de tratamiento estndar versus el grupo de insulina glargina ( Tabla 4 ). Ajuste para el uso antes de la sulfonilurea el resultado cardiovascular no afect sustancialmente las estimaciones ( Tabla 4 ).
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Tabla 4

El riesgo de los diferentes resultados de la estrategia de disminucin de la glucosa, la insulina glargina o la atencin estndar, despus de ajustar por factores de confusin, de acuerdo con las puntuaciones de propensin (vase la seccin "Anlisis estadstico")
Omega-3 cidos grasos frente al grupo placebo

No hubo interaccin significativa entre la asignacin a omega n cido graso -3 y el resultado con respecto a cualquiera de las medidas de hipoglucemia (no se muestra).
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Discusin Este anlisis de los datos recogidos durante el juicio ORIGEN muestra que tanto la hipoglucemia severa e hipoglicemia severa nocturna predecan de forma independiente los eventos cardiovasculares y la mortalidad en las personas que tienen factores de riesgo cardiovascular y la diabetes tipo 2 temprana o con dysglycaemia. Como se inform anteriormente, los participantes asignados a la insulina glargina versus atencin estndar experiment una mayor incidencia de hipoglucemia

grave y no grave. A pesar de esta diferencia, el presente anlisis tambin muestra que la relacin entre la hipoglucemia grave y, estos resultados fue sustancialmente mayor en los individuos asignados al control glucmico estndar frente a los que dirige niveles normales de glucosa con insulina glargina. La hipoglucemia induce estrs cardiaco transitorio debido a un tono adrenrgico mejorado que aumenta la frecuencia cardaca, la presin arterial, la contractilidad miocrdica, y el gasto cardaco. 3 Estos efectos adems de los aumentos en la coagulabilidad de la sangre y de la viscosidad sugieren que la hipoglucemia puede promover la isquemia de miocardio y otros resultados cardiovasculares graves, especialmente en las personas mayores u otras personas vulnerables. 9 - 11 La corriente descubriendo que la hipoglucemia grave e hipoglucemia severa nocturna son factores de riesgo para eventos cardiovasculares despus del ajuste para los factores de confusin potenciales que se incluyeron en la puntuacin de la propensin es consistente con los hallazgos de otros estudios similares de una intervencin de disminucin de glucosa. 9 11El hecho de que el ajustado del riesgo de hipoglucemia nocturna no alcanz significacin estadstica para dos de estos resultados es ms probable debido a los menor nmero de estos resultados. Esto es interesante a la luz de los informes que atribuyen la muerte sbita durante el sueo (sndrome de muerte en la cama de llamada) a la hipoglucemia en personas con diabetes tipo 1. 3 Las explicaciones de la relacin observada entre la hipoglucemia grave y los resultados cardiovasculares incluyen los mecanismos fisiopatolgicos se seal anteriormente. Sin embargo, tambin es posible que las personas que son propensas a episodios hipoglucmicos tienen algn otro atributo que los pone en riesgo de eventos cardiovasculares. 4 , 5 , 12En efecto, el hallazgo de una relacin mucho ms fuerte entre la hipoglucemia y los resultados graves en el grupo de atencin estndar , dentro de la cual directriz, pero se sugiri que se busca los niveles de glucosa en ayunas no normales, que en el grupo normoglucmico mediada por la insulina glargina apoya la posibilidad de que la hipoglucemia grave puede ser un marcador en lugar de un acelerador de futuros eventos cardiovasculares. Si esta hiptesis fuera cierta, de hecho sera de esperar una relacin ms fuerte con los resultados cardiovasculares cuando la hipoglucemia grave se produce en respuesta a

los enfoques estndar para reduccin de la glucosa que cuando aparece en respuesta a la orientacin ms baja de hecho, incluso, como en el brazo de la insulina glargina de ORIGEN, normales los niveles de glucosa.Esto se debe a que las personas con un umbral ms bajo de hipoglucemia grave (es decir, aquellos que la desarrollan cuando la orientacin de los niveles de glucosa ms altos) pueden compartir tambin otros factores de riesgo para eventos cardiovasculares. En apoyo de esta posibilidad, los siguientes argumentos se pueden hacer: en primer lugar, aunque los ensayos anteriores han relacionado la hipoglucemia grave con pronstico cardiovascular no han demostrado que esto est relacionado con la intensidad de la reduccin de la glucosa; 4 metanlisis segundo de los ensayos que compararon ms vs . control glucmico menor intensidad sugiere una disminucin de eventos cardiovasculares mayores en los grupos intensivos a pesar de un aumento del nmero de episodios hipoglucmicos graves, 13 , 14 y la tercera, se inform de un hallazgo similar en la Accin para el Control de Enfermedades Cardiovasculares en el juicio de la Diabetes (ACCORD), en el que las personas asignadas a la reduccin intensiva de glucosa que tuvieron un evento hipoglucmico grave tuvieron un riesgo menor de muerte que las personas en el grupo estndar con un evento hipoglucmico grave. 15 El hecho de que se observ este efecto en el ensayo ORIGIN en el que reduccin de la glucosa fue mediada por la insulina glargina (en oposicin a en el men de frmacos utilizados en ACCORD) proporciona apoyo adicional para esta posibilidad. Otras alternativas o explicaciones adicionales son posibles. Uno de ellos es el uso mucho mayor de las sulfonilureas en el brazo estndar ( Tabla 1). Esto puede ser especialmente importante a la luz de la pequea diferencia entre los grupos en la HbA1c se seal en el juicio. Adems de promover la hipoglucemia, sulfonilureas estimulan la secrecin de insulina de las clulas beta pancreticas mediante la unin a los canales de potasio dependientes de ATP. 16 Tales canales se encuentran en muchos tejidos, entre ellos el corazn 17 y que estn involucrados en la adaptacin a la isquemia miocrdica. El uso de sulfonilurea puede empeorar por lo tanto, las consecuencias de cualquier episodio isqumico. Otra es la posibilidad de que la mayor frecuencia de hipoglucemia no grave en el grupo de insulina glargina puede haber inducido una mayor tolerancia de las manifestaciones graves posteriores

en el grupo de insulina glargina, y esto pudo haber representado una menor incidencia de los eventos (y el riesgo) en las personas que tenido episodios hipoglucmicos graves en la glargina vs grupo estndar. Fortalezas del estudio incluyen el alto contraste en el uso de la insulina entre los dos grupos que se logra y se mantiene durante todo el juicio, la adjudicacin independiente de los resultados, el hecho de que los episodios hipoglucmicos graves tanto y no graves se recogieron de forma prospectiva desde el inicio del juicio y el hecho de que se eligieron criterios para la hipoglucemia no grave y grave para maximizar la especificidad del diagnstico de la hipoglucemia. Por otra parte, el diseo del estudio aleatorizado facilita la comparacin de los eventos hipoglucmicos entre las dos estrategias de tratamiento. Las limitaciones incluyen el hecho de que la hipoglucemia se basa en el interrogatorio de los participantes y sus cuadernos de bitcora y no en medidas independientes de la glucosa. Los participantes fueron instruidos cuidadosamente para registrar la ocurrencia de sntomas hipoglucmicos y para medir los niveles de glucosa al mismo tiempo. Sin embargo, el diseo abierto del estudio y la naturaleza de auto-reporte de los episodios no se puede excluir la posibilidad de la determinacin diferencial de los episodios por el grupo de tratamiento. El hecho de que el estudio promovido auto-monitoreo de glucosa ms en la insulina glargina que en el grupo de atencin estndar como un medio para alcanzar los objetivos glucmicos puede haber reducido la determinacin de hipoglucemia en el grupo de atencin estndar. Alternativamente, esto puede haber dado lugar a una sobreestimacin de la prevalencia de hipoglucemia en el grupo de insulina glargina. Otra limitacin se refiere al nmero de episodios hipoglucmicos graves en general y dentro de cada grupo de tratamiento que limita la potencia para explorar las relaciones "dosisrespuesta". Por ltimo, los participantes tenan niveles de HbA1c ORIGEN bastante bajas en la inscripcin. Por lo tanto, estos resultados pueden no ser aplicables a pacientes con niveles de HbA1c sustancialmente ms altos. En resumen , estos anlisis confirman la relacin entre la hipoglucemia grave y los resultados cardiovasculares en personas con dysglycaemia con alto riesgo cardiovascular. Cuando se ve a la luz de la evidencia de otros estudios los resultados, que son consistentes con la posibilidad de que la asociacin observada puede deberse a la confusin de los factores

de riesgo medidos por los resultados cardiovasculares. Tambin proporcionan apoyo adicional a la conclusin de que la orientacin de la normoglucemia a travs de la insulina glargina tuvo un efecto neutro sobre los resultados cardiovasculares a pesar de un mayor nmero de episodios hipoglucmicos.
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Material complementario Material complementario est disponible en European Heart Diario en lnea.
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Financiamiento El ensayo ORIGIN fue financiado por Sanofi mientras Pronova BioPharma , Noruega, siempre n suplementos de cidos grasos -3 y el placebo.Adems de esta parte particular de origen ha recibido fondos de laFundacin Sueca del Corazn-Pulmn . El comit directivo internacional dise y llev a cabo el juicio, y fueron recogidos y analizados todos los datos de la Oficina de Proyectos ORIGEN situado en el Instituto de Investigacin de Salud de la Poblacin en Hamilton, Ontario, Canad. Se desarrollaron los anlisis actuales, analizados e interpretados por el comit de redaccin que hizo todas las decisiones finales en cuanto al contenido y que tom la decisin de presentar el documento para su publicacin